Систематичен преглед на смесени проучвания върху канабиноидите в управлението на поведенчески, психологически и двигателни симптоми на неврокогнитивни разстройства

Резюме

1. Целете се

Ние предприехме този систематичен преглед, за да определим ефикасността и безопасността на лекарствата на базата на канабис като лечение на поведенчески, психологически и двигателни симптоми, свързани с неврокогнитивни разстройства.

2. Методи

Ние проведохме систематичен преглед, ръководен от PRISMA, за да идентифицираме проучвания, използващи лекарства на базата на канабис за лечение на поведенчески, психологически и двигателни симптоми сред индивиди с деменция при болестта на Алцхаймер (AD), болестта на Паркинсон (PD) и болестта на Хънтингтън (HD). Разгледахме статии на английски език, предоставящи оригинални данни за трима или повече участници, независимо от дизайна.

3. Констатации

Ние идентифицирахме 25 проучвания, обхващащи 1991 г. до 2021 г., състоящи се от 14 контролирани проучвания, 5 пилотни проучвания, 5 наблюдателни проучвания и 1 серия от случаи. В повечето случаи тестваните канабиноиди са дронабинол, цял канабис и канабидиол, а диагнозите включват AD (n=11), PD (n=11) ​​и HD (n=3) . Първичните резултати са двигателни симптоми (напр. дискинезия), нарушения на съня, когнитивни способности, баланс, телесно тегло и появата на нежелани събития, възникващи по време на лечението.

4. Изводи

Наративно обобщение на констатациите от ограничения брой проучвания в областта подчертава очевидната връзка между продуктите на базата на канабидиол и облекчаването на двигателните симптоми при HD и PD и очевидната връзка между синтетичните канабиноиди и облекчаването на поведенчески и психологически симптоми на деменция в целия свят. AD, PD и HD. Тези предварителни заключения биха могли да насочат използването на растителни срещу синтетични канабиноиди като безопасно, алтернативно лечение за управление на невропсихиатричните симптоми при неврокогнитивно уязвими популации от пациенти.

Щракнете тук, за да получите предимствата на Cistanche

Въведение

В общата популация рискът от болестта на Алцхаймер (AD) е 1 процент на 60-годишна възраст и се удвоява на всеки 5 години след това (Alzheimer Society of Canada 2010). Националното изследване на здравето на населението на неврологичните състояния изчислява, че AD представлява годишните разходи за здравната система и болногледачите на обща стойност 10,4 милиарда долара, с очаквано увеличение от 60 процента до 2031 г. (Агенция за обществено здраве на Канада 2014 г.). Като цяло домашните грижи и дългосрочните грижи допринасят най-много за преките разходи; освен това лицата, които се грижат за семейството, допринасят за значителни разходи (19,2 милиона неплатени часа грижи през 2011 г., като броят им се очаква да се удвои до 2031 г.).

Поведенческите и психологическите симптоми на деменция (BPSD) се считат за най-честите усложнения на всеки тип деменция, например до 90 процента при повечето видове деменция и повече от 95 процента при AD (Ikeda et al. 2004; Cerejeira et al. 2012). BPSD може да влоши когнитивния спад и физическата дисфункция в тази група пациенти (Mintzer et al. 1998), а един от най-честите невропсихиатрични симптоми (NPS), свързан с BPSD при AD, е тревожността (Benoit et al. 1999). Други симптоми включват възбуда, агресия, депресия, апатия, заблуди и халюцинации, както и промени в съня и апетита (Cerejeira et al. 2012).

Въпреки честотата и тежестта на BPSD, няма ясни фармакотерапевтични възможности. Няколко лекарства, използвани не по предназначение, имат умерена ефикасност и значителни свързани рискове, подчертавайки неудовлетворената клинична нужда от BPSD (Ballard and Waite 2006). Някои автори предполагат, че най-честата BPSD при AD е тревожността, присъстваща в повече от 65 процента от случаите на BPSD (Benoit et al. 1999), което води до предположението, че тревожността (а не депресията, друг рисков фактор за AD) може да бъде по-добър предиктор на когнитивен спад (Bierman et al. 2009). Фармакологичното лечение на BPSD, включително тревожност, често се извежда от проучвания при по-млади кохорти от индивиди с тревожност, но без диагноза деменция (Baldwin et al. 2005). Възможностите за лечение на разстройства на настроението и тревожност при възрастни хора често включват антидепресанти (напр. селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs), инхибитори на обратното захващане на серотонин-норадреналин) и бензодиазепини (Linden et al. 2004). Текущите лечения за BPSD включват SSRIs, атипични антипсихотици, антипсихотици от второ поколение, нетрициклични антидепресанти и краткодействащи бензодиазепини (Tampi et al. 2016), но отговорите на лечението с тези лекарства са разнообразни и фармацевтичният избор зависи повече от наличието и тежестта на нежеланите събития (AE), а не върху ефективността на избраното лекарство. Нежеланите реакции могат да включват повишен риск от фрактури/падания на бедрената кост, ускорен когнитивен спад и смърт от мозъчно-съдови събития (Reus et al. 2016; Vigen et al. 2011; Tampi et al. 2016). Институтът за безопасни медицински практики (ISMP) поддържа списък на Beers, очертаващ онези лекарства, които трябва да се избягват при по-възрастни хора поради повишен риск от увреждане (Американско гериатрично общество 2015 г.). Списъкът включва бензодиазепини, трициклични антидепресанти и антипсихотици. Освен това, халоперидол и рисперидон – два от най-широко предписваните антипсихотици за BPSD (De Deyn et al. 1999; Suh et al. 2006) – са показали, че активират апоптотични събития в клетъчни култури на бозайници и изострят клетъчната смърт, предизвикана от AD- свързан -амилоиден пептид (Wei et al. 2006).

Деменцията е предизвикателство за лечение поради обхвата на свързаните симптоми и често изисква сложна полифармация със сложни AE профили. Търсенето на терапевтична алтернатива за контрол на BPSD при пациенти с AD наскоро се насочи към изолати от растението Cannabis sativa, напр. канабиноиди (Liu et al. 2015), някои от които са обещаващи като анксиолитици (Fusar-Poli et al. 2009) и при лечението на депресия и биполярно разстройство (Ashton et al. 2005). Свързаната литература е двусмислена, но също така има предположение, че канабиноидите могат да облекчат депресията вследствие на животоограничаващо заболяване, като ХИВ, рак, множествена склероза или хепатит C (Brunt et al. 2014). Въпреки това, липсата на основана на доказателства информация за безопасността, поносимостта и общата ефективност на канабиноидите насърчава нежеланието сред лекарите да разрешат канабис или свързани екстракти за управление на BPSD.

Сухо цистанчеиCistanche хапчета

Канабиноидите упражняват своите ефекти чрез взаимодействие с ендоканабиноидната система (ECS), по-специално с канабиноидните 1 (CB1R) и канабиноидните 2 (CB2R) рецептори. CB1Rs са изобилно разположени в цялото тяло със забележима експресия в централната нервна система, докато CB2Rs са разположени по-периферно в имунните клетки и тъкани (Lu and Mackie 2020). ECS е жизненоважна невромодулираща система, свързана с няколко психиатрични, невродегенеративни и двигателни разстройства като шизофрения, анорексия, AD, болест на Паркинсон (PD) и болест на Хънтингтън (HD) (Fernandez-Ruiz et al. 2015; Basavarajappa et al. 2017).

Резултати от предклинични и клинични проучвания показват, че прилагането на канабис е свързано с подобрения в BPSD (включително възбуда и нарушения на съня) и управление на теглото и болката при пациенти с AD (Sherman et al. 2018). Въпреки че канабисът е свързан с повишен риск от еуфория, сънливост и психоза, предишни проучвания с пациенти с AD са показали, че нежеланите реакции обикновено се понасят добре при прилаганите дози (Sherman et al. 2018). Поради това вниманието се насочва към канабиноиди като канабидиол (CBD), който упражнява благоприятни ефекти върху мозъка, без да предизвиква „високо“, свързано с неговия по-известен и по-широко проучен аналог Δ9 -тетрахидроканабинол (THC). Със застаряването на населението подобряването на качеството на живот и независимостта стават все по-важни. По този начин по-доброто разбиране на това как канабиноидите могат да бъдат от полза за пациентите с деменция е от решаващо значение не само за тези, които са пряко замесени, но в крайна сметка и за нашата все по-натоварена здравна система. За тази цел избрахме да предприемем систематичен преглед, основан на доказателства, за да проучим ефикасността и безопасността на CBM като потенциална възможност за лечение на BPSD. Прегледът се съсредоточава върху AD и включва PD и HD, тъй като тези две неврокогнитивни разстройства също имат значителен BPSD компонент в клиничното си представяне (Cloak и Al Khalili 2021; Gelderblom et al. 2017).

Резултати

1. Избор на изследване

От първоначално идентифицираните 1950 статии, 222 остават потенциално допустими след премахване на дубликати и преглед на останалите резюмета. В крайна сметка, 25 проучвания (Ahmed et al. 2015; Balash et al. 2017; Bruce et al. 2018; Carroll et al. 2004; Chagas et al. 2014a; Chagas et al. 2014b; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann и др. 2019; Lopez-Sendon Moreno и др. 2016; Lotan и др. 2014; Mahlberg и Walther 2007; Mesnage и др. 2004; Shelef и др. 2016; Shohet и др. 2017; Sieradzan и др. 2001; van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b; van den Elsen et al. 2017; Venderova et al. 2004; Volicer et al. 1997; Walther et al. 2006; Walther et al. 2011 ; Woodward et al. 2014; Zuardi et al. 2009) отговарят на критериите за включване за прегледа (фиг. 1).

2. Характеристики на изследването

Окончателният преглед включваше статии, публикувани от 1991 до 2021 г. Повечето (n=15) бяха рандомизирани, контролирани проучвания и имаше едно ретроспективно кохортно проучване. Останалите девет проучвания включват отворени пилотни проучвания (n=5), проучвания (n=3) и серия от случаи (n=1). Включихме последните девет проучвания в нашето описателно резюме, въпреки че тези видове проучвания често не дават информация за въпроси относно терапевтичната ефикасност или ефективност. Най-често оценяваните канабиноиди са дронабинол (n=10), цял канабис (n=5), канабидиол (n=4), набилон (n=3), набиксимоли (n=2) и антагонисти на канабиноидните рецептори (SR 141716, SR 48692, SR 142801) (n=1). Проучванията включват пациенти с AD/деменция (n=11), PD (n=11) и HD (n=3).

3. Риск от пристрастия в проучванията

Въз основа на модифицирания инструмент за оценка Downs and Black (MacLehose et al. 2000), максималният резултат на контролния списък е 28, като 20–28 е „добър“, 15–19 е „удовлетворителен“, а 14 и по-ниски се разглеждат като „слаб“. '. Резултатите за качество показват, че статиите са с „добро“ качество (n=12), „задоволително“ качество (n=6) ​​и „лошо“ качество (n =7). В рамките на категориите за качество от „добро“ до „задоволително“, по-голямата част са кръстосани RCTs (Ahmed et al. 2015; Carroll et al. 2004; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann et al. 2019; Lopez- Sendon Moreno et al. 2016; Sieradzan et al. 2001; van den Elsen et al. 2015b; Volicer et al. 1997; Walther et al. 2011; van der Hiel et al. 2017), едно паралелно RCT (van der Leeuw et al. др., 2015 г.), ретроспективно кохортно проучване (Woodward et al., 2014 г.). Въпреки че такива проучвания обикновено не дават информация относно въпросите за терапевтичната ефикасност или ефективност, ние идентифицирахме няколко отворени пилотни проучвания с „добро“ до „задоволително“ качество (Lotan et al. 2014; Shelef et al. 2016) и серия от случаи с „добро“ качество (Chagas et al. 2014b). В категорията на „лошото“ качество две бяха паралелни RCT (Chagas et al. 2014a; Mahlberg and Walther 2007), едно беше кръстосано RCT (Mesnage et al. 2004), а останалите четири включваха проучвания (Balash et al. 2017 ; Bruce et al. 2018; Venderova et al. 2004) и отворено пилотно проучване (Shohet et al. 2017). Статиите не идентифицираха последователно първичен резултат във въведението или методите, повечето бяха недостатъчни и имаше общи методологични проблеми в повече от половината проучвания, включително няколко, които отчитаха вероятностни стойности, липса на представителност на извадката за цялата популация и липса на докладване за съответствие на интервенцията или пристрастност на измерването (ако проучванията не са слепи, това може да бъде важен фактор при всяко тълкуване).

Cistanche добавки

4. Канабиноиди за болестта на Паркинсон и болестта на Хънтингтън

За тези с PD или HD, фокусът на проучванията обикновено е върху подобренията на дискинезията или хореята. От тях никое не съобщава за безопасност като първичен резултат и само едно от проучванията на PD съобщава за симптоми на деменция, измерени с помощта на Кратка скала за психиатрична оценка (BPRS), която първоначално е разработена за оценка на областите на симптомите при шизофрения, но е използвана при AD /клинични изпитвания за деменция (напр. (Sultzer et al. 2008)). Ние осъзнаваме, че няколко версии на BPRS измерват едни и същи рейтингови елементи, но могат да включват повече елементи от други. Версията често не беше уточнена в нашия преглед, но тъй като всички проучвания, базирани на оценки, използващи BPRS, са проучвания в рамките на човек, смятахме, че това няма да повлияе на нашите интерпретации. Други докладвани първични резултати включват симптоми на PD (n=2), дискинезия (n=2), симптоми на поведенческо разстройство на REM съня (RBD) (n=1), забавяне преди включване (n=1) и унифицирана PD Rating Scale (UPDRS) дискинезия (n=1), двигателен (n=2) или общ (n=1) ​​резултат. CBM подобрява немоторните симптоми (включително намаляване на паданията, депресията и болката, като същевременно насърчава съня) при пациенти с PD (Balash et al. 2017), докато CBM влошава UPDRS резултатите, въпреки че те не достигат значимост (Carroll et al. 2004) . Друго проучване не установи разлика в средните UPDRS резултати между групите на лечение (Chagas et al. 2014a). Въпреки това, две проучвания показват подобрение (намаляване) на UPDRS резултата, включително двигателни (ригидност, тремор) и немоторни (сън, болка) симптоми, при употреба на пушен (цял) канабис (Lotan et al. 2014; Shohet et al. 2017). Налице е намаление на честотата на свързаните с RBD събития (Chagas et al. 2014a) и по-нисък среден M и Q хореен резултат при използване на CBD (Consroe et al. 1991). За разлика от това, няма разлика в UHDRS общия двигателен резултат с набилон, което намалява общия резултат за дискинезия при субектите (Curtis et al. 2009). И накрая, отворено проучване със „сравнително добро“ качество показва, че четири седмици CBD подобряват BPRS резултата (подобрени психотични симптоми, без никакъв ефект върху двигателните симптоми) при шест пациенти с ПД (Zuardi et al. 2009).

5. Канабиноиди за деменция

Като цяло, проучванията на индивиди с деменция съобщават за BPSD, като възбуда, нарушения на съня, отказ от храна и нощна двигателна активност. Всички проучвания за деменция се фокусираха върху индивиди с AD, въпреки че повечето включваха индивиди със смесена деменция (напр. съдови или фронтотемпорални характеристики). Две от тези проучвания съобщават за нежелани реакции, а две съобщават за Невропсихиатричен опис (NPI) като основен резултат. Други докладвани първични резултати включват нощна активност (n=1), когнитивни способности (на базата на Mini-Mental State Examination; MMSE) (n=1), статичен баланс (n=1) и телесно тегло (n=1). Няколко (13 процента) проучвания включват пациенти с HD (n=3), като само едно отчита първичен резултат от липса на сериозни нежелани събития (SAE; n=1), а другите две отчитат първични резултати от скалата за тежест на хорея M и Q (n=1) ​​и общия двигателен резултат с помощта на Унифицираната скала за оценка на болестта на Хънтингтън (UHDRS), инструмент за оценка на клиничните характеристики и хода на HD (n=1) . Останалите две проучвания включват пациенти с деменция и пациенти с хронични заболявания, които използват медицински канабис. Четири седмици прием на THC намалява резултатите от NPI при пациенти с AD (напр. заблуди, агресия, апатия и сън) (Shelef et al. 2016), докато друго проучване установи, че THC намалява резултатите от NPI/NPS след 14 и 21 дни, но резултатите не се различаваха от плацебо след 21-дневната марка (van den Elsen et al. 2015a). Друго проучване не открива разлика между групата на дронабинол и плацебо по отношение на NPI/NPS резултата (van den Elsen et al. 2015b). Дронабинолът повишава телесното тегло (подобрение при анорексия и поведенчески разстройства) (Volicer et al. 1997) и намалява нощната двигателна активност от изходното ниво до 14 дни (Walther et al. 2006).

6. Безопасност

Пет проучвания са използвали продукти на CBD, като в две не са наблюдавани АЕ (Chagas et al. 2014b; Zuardi et al. 2009), леки АЕ в едно (Carroll et al. 2004) и не са докладвани АЕ в едно (Chagas et al. 2014a). Петото проучване откри необичайни лабораторни резултати при повече от 50 процента от пациентите (Consroe et al. 1991). Тези резултати обаче са ограничени до 12 от 70 проведени теста и аномалиите не са забележително извън нормалните граници. Освен това, тези аномалии не съвпадат със субективните съобщения за странични ефекти на канабиса, тъй като няма разлики в инвентара при сравняване на CBD и плацебо (Consroe et al. 1991). Въз основа на тези резултати не можахме да идентифицираме никакви окончателни опасения относно безопасността на продуктите, базирани на CBD, за употреба при деменция. Въпреки че са докладвани голям брой леки АЕ (общо 98), само шест са вероятно свързани с дронабинол; две (умора, замаяност) при по-ниската доза от 1,5 mg и четири (умора, възбуда) при по-високата доза от 3,0 mg. Освен това, не са докладвани значителни разлики в нежеланите реакции с дронабинол в сравнение с плацебо в двата периода на кръстосано проучване (Ahmed et al. 2015). Участниците, получаващи дронабинол, съобщават за подобни нежелани реакции като тези, получаващи плацебо, а резултатите от епизодичната памет намаляват по подобен начин между групите (van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b). Въпреки че са докладвани малко оттегляния от нежелани реакции, един от двамата пациенти, които са се оттеглили в едно от изпитванията, е направил това поради обширна употреба на психотропни спасителни лекарства (van den Elsen et al. 2015b).

Cistanche tubulosa

7. Обобщение на констатациите

Този систематичен преглед обобщава двадесет и пет статии, изследващи CBM за лечение на неврокогнитивни разстройства. Установихме, че CBM формулировки, съдържащи по-високи концентрации на CBD, са свързани с подобрени двигателни симптоми, като дискинезия и хорея, свързани с HD и PD. CBM с по-висока концентрация на THC също изглежда показва връзка с намалена тежест на BPSD, като нарушения на съня и възбуда. Като цяло изглежда, че CBM се понася добре, тъй като честотата на нежелани реакции, възникващи по време на лечението, е ниска; въпреки това, CBM с по-високо съдържание на THC може да влоши изходното познаване. Тези предварителни заключения биха могли да насочат използването на растителни срещу синтетични канабиноиди като безопасно, алтернативно лечение за управление на невропсихиатричните симптоми при неврокогнитивно уязвими популации от пациенти.

Заключение

Нашият систематичен преглед разкри липса на проучвания в тази област. Идентифицираните тук доклади вече предполагат очевидна връзка между продуктите на основата на CBD и облекчаването на двигателните симптоми при HD и PD, както и очевидна връзка между синтетичните канабиноиди и облекчението за BPSD (и при трите диагнози). Като се имат предвид известните проблеми с безопасността при по-традиционните фармакотерапевтични възможности за управление, това обобщение на наличните доказателства може да се използва, за да насочи лекаря относно потенциалната диференцирана полза от растителните спрямо синтетичните канабиноиди за лечение на проблемите, които причиняват невропсихиатричните симптоми при пациенти с неврокогнитивна уязвимост . Преди да може да се направи каквато и да е клинична препоръка, ще бъде от съществено значение да се повторят някои рандомизирани клинични изпитвания.