Цялостен преглед на цикъла на имунитет срещу рак (CIC) при HPV-медииран рак на маточната шийка и перспективи за нововъзникващи терапевтични възможности Част 1

Просто резюме:

Всяка година ракът на шийката на матката засяга повече от 500000 жени по света. Упоритата инфекция, причинена от човешкия папиломен вирус (HPV), е основният рисков фактор за развитието на този вид рак. Конвенционалните лечения за рак на маточната шийка често са свързани с резистентност и странични ефекти. Следователно е необходимо да се намерят нови цели за разработване на по-ефективни терапевтични подходи. През последните години нарастващ брой проучвания се занимават с разработването на имунотерапевтични стратегии за лечение на рак.

Ракът на маточната шийка е често срещан злокачествен тумор при жените, като етиологията му е сложна и свързана с много фактори. През последните години проучванията установиха, че имунитетът играе важна роля при появата и лечението на рак на шийката на матката.

Имунитетът е незаменима част от жизнената система на човека. Това е основната гаранция за човешкото тяло да устои на чужди патогени и да поддържа живота и здравето. Когато имунитетът е компрометиран, тялото е предразположено към инфекции, тумори и други заболявания.

Проучванията показват, че имунната система на пациенти с рак на маточната шийка намалява, което води до отслабена устойчивост на организма към вируси и туморни клетки и лесно се развива рак на маточната шийка. Следователно подобряването на имунитета е много важно за профилактиката и лечението на рака на маточната шийка.

Как да подобрим имунитета? Следните точки заслужават внимание:

1. Здравословният начин на живот, като подходящи физически упражнения, добър сън, балансирана диета и т.н., помага за поддържане на добро здраве.

2. Ваксинация срещу рак на маточната шийка, която може ефективно да се бори с вирусната инфекция и да намали риска от рак на маточната шийка. Възрастта за ваксиниране може да започне от 9 години и е най-добре да се ваксинирате преди започване на полов живот.

3. Редовни гинекологични прегледи, включително цитонамазки, цервикални цитонамазки и др., за навременно откриване на лезии и подобряване на успеваемостта на лечението.

С една дума, имунитетът е един от важните фактори за поддържане на здравето. Подобряването на имунитета помага за предотвратяване и лечение на рак на шийката на матката, а също така е полезно за здравето на тялото. Нека поддържаме положително отношение, обръщаме внимание на здравето си и активно предотвратяваме рака на маточната шийка. Вижда се, че трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като полизахаридите в месото могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят способността за стрес на имунните клетки и да засилят ефекта на стерилизация на имунните клетки.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

Поради това е важно да се изследват нови цели, като различните молекули и клетки, които участват в цикъла на имунитета срещу рака (CIC). Този процес се състои в освобождаване на ракови антигени и тяхното унищожаване от цитотоксични Т-клетки. Следователно в този преглед обсъждаме молекулярните промени, които настъпват на всеки етап от CIC за рак на маточната шийка, включително влиянието на променливи като хистологичен подтип и HPV инфекция. Освен това, ние изследваме най-новите имунотерапевтични подходи, които са възприети, заедно с техните предимства и ограничения. В този сценарий настоящите проучвания отварят нови хоризонти в клиничната практика за персонализирано лечение на рак на маточната шийка.

Резюме:

Ракът на маточната шийка (РМШ) е четвъртият най-често срещан рак при жените в света, с повече от 500000 нови случая всяка година и смъртност от около 55 процента. Над 80 процента от тези смъртни случаи се случват в развиващите се страни. Най-важният рисков фактор за CC е персистиращата инфекция от вирус, предаван по полов път, човешкия папиломен вирус (HPV). Конвенционалните лечения за изкореняване на този вид рак са придружени от високи нива на резистентност и голям брой странични ефекти. Следователно е от решаващо значение да се разработят нови ефективни терапевтични стратегии. През последните години все повече изследвания са насочени към разработване на имунотерапевтични методи за лечение на рак.

Въпреки това, тези стратегии не са се доказали като достатъчно ефективни за борба с CC. Това означава, че е необходимо да се изследват имунните молекулярни цели. Адаптивен имунен отговор срещу рак е описан в седем ключови етапа или стъпки, определени като цикъл на имунитет срещу рак (CIC). CIC започва с освобождаване на антигени от туморни клетки и завършва с тяхното разрушаване от цитотоксични Т-клетки. В тази статия обсъждаме няколко молекулярни промени, открити във всеки етап от CIC на CC. В допълнение, ние анализираме откритите доказателства, молекулярните механизми и тяхната връзка с променливи като хистологичен подтип и HPV инфекция, както и тяхното потенциално въздействие за възприемане на нови имунотерапевтични подходи.

Ключови думи:

Рак на маточната шийка; HPV; имунотерапия; CIC; молекулярни цели; ADC; SCC.

1. Въведение

Въпреки прилагането на програми за ваксиниране срещу човешки папиломен вирус (HPV), ракът на маточната шийка остава една от основните причини за заболеваемостта и смъртността на жените в световен мащаб [1,2]. Понастоящем конвенционалните протоколи за изкореняване на този вид рак включват хистеректомия, базирана на цисплатин химиотерапия и облъчване на таза. Съществува обаче висок процент на рецидив сред лекуваните жени, който варира между 17 процента (в случаите на начален стадий на заболяването) и до 74 процента (в напреднал стадий) [3]. Следователно идентифицирането на нови терапевтични цели за разработване на нови ефективни терапевтични стратегии е жизненоважно.

Смята се, че имунотерапията срещу рак е започнала още през 1700 г., когато са наблюдавани благоприятните ефекти на някои бактериални инфекции върху рака [4]. Въпреки това, едва през 1891 г. хирургът Уилям Б. Коли започва да лекува пациенти, страдащи от неоперабилни ракови заболявания, със стрептококови инжекции и получава излекуване и продължителна ремисия в до 10 процента от случаите [4,5].

Въпреки това, появата на химиотерапията и лъчетерапията създаде известен скептицизъм относно този вид лечение и практиката беше изоставена за дълго време. Едва през 90-те години имунолозите Джеймс Патрик Алисън и Тасуку Хонджо възобновиха тази идея и получиха Нобелова награда за медицина през 2018 г. за идентифицирането на цитотоксичния Т-лимфоцит-асоцииран протеин (CTLA) 4 и протеина на програмираната клетъчна смърт (PD) 1 , както и за ролята им в негативната регулация на имунния отговор при рак [6,7]. Оттогава няколко различни изследователи са решили да проучат механизмите, включени в антитуморния имунен отговор.

Цитотоксичните CD8 плюс Т-клетки са идентифицирани като предпочитана цел на изследване за имунотерапия на рак, тъй като когато има намаляване на тяхната активност, това е значително свързано с неуспех на системата за противотуморен имунен отговор [8,9]. Въпреки това, други Т-клетъчни подтипове също са важни; например, CD4 плюс Т-клетките са от решаващо значение, защото спомагат за потенциране на цитотоксичната активност на CD8 плюс Т-клетките [10].

Освен това броят на регулаторните Т-клетки (Tregs), които обикновено представляват само малък процент от Т-клетките, се увеличава при рак и е доказано, че техните имунотолерогенни функции имат тясна връзка с рецидиви, туморна прогресия и резистентност към лечение [11]. Освен това, настоящите открития показват, че както вроден имунитет, така и адаптивен клетъчен и хуморален имунитет са необходими за ефективен имунен отговор срещу рак [12–16].

Въпреки че е широко признато, че интегрирана система за имунен отговор е необходима за разработването на терапии, които водят до откриване и унищожаване на туморни клетки, повечето изследвания са фокусирани върху изучаването на адаптивния клетъчен имунитет (ACI) поради неговата специфичност и индуциране на имунологична памет [17–21].

Проучванията на ACI срещу рак са довели до описанието на "Цикъла на имунитета срещу рака" (CIC), който се състои от седем ключови етапа, започващи от освобождаването на антигени от туморни клетки до тяхното унищожаване от цитотоксични Т-клетки. Въпреки че този процес може да бъде разделен на етапи, трябва да се отбележи, че той е цикличен, силно интегриран и взаимозависим. По същия начин, както ще бъде разгледано по-късно, във всяка стъпка са открити няколко молекулярни механизма, които компрометират ефективния имунен отговор срещу рака на маточната шийка и поради тази причина са приети няколко стратегии за разработването на ваксини или използването на целеви терапии [ 17–21].

2. Молекулярни събития в цикъла рак-имунитет и развитие на цервикални тумори

CIC се състои от седем основни фази или етапи: по време на първия етап има освобождаване на антигени, причинено от смъртта на туморни клетки; във втория се извършва разпознаване и обработка на антигена; в третото, антиген-представящите клетки инициират и активират наивни Т-клетки; в четвъртия, праймираните Т-клетки мигрират към тумора; в петата Т-клетките инфилтрират туморната тъкан; в шестия, Т-клетките се набират и разпознават туморните клетки; и накрая, в седмата стъпка, цитотоксичните клетки унищожават раковите клетки (Фигура 1) [17–21].

Установено е, че някои събития, които са индуцирани от HPV онкогени, са необходими за развитието на рак на маточната шийка [22]. Едно такова събитие е модулирането на имунния отговор на гостоприемника за предотвратяване и контрол на инфекцията. В същото време, тъй като HPV позволява на групата от имунологични молекули да се задържат в епитела, вирусът може да доведе до туморна микросреда [23]. Туморната микросреда (TME) е сложна смес от злокачествени и незлокачествени клетки и заобикалящи ги елементи, които взаимодействат помежду си, за да индуцират прогресия на рак и развитие на злокачествен фенотип. Основните неракови характеристики на TME включват извънклетъчната матрица (ECM), кръвоносните съдове, имунните клетки, стромалните клетки, наличието на кислород и нивата на хранителни вещества. Всички тези фактори са благоприятни за туморите и техния прогресивен растеж и влияят особено върху следните ситуации: (а) когато туморът избягва имунното наблюдение, (б) активирането на ангиогенезата и (в) клетъчната пролиферация, инвазия и метастази [ 24]. Например растежът на нови кръвоносни съдове (ангиогенеза), който се счита за отличителен белег на рака, осигурява кислорода и хранителните вещества, които са необходими за развитието на тумор [25,26]. В допълнение, имунни клетки като В-клетки, Т-клетки, макрофаги и дендритни клетки могат да променят поведенческите модели на раковите клетки и да повлияят на туморната имунна среда [27]. Имунната система играе решаваща роля в контрола на персистиращата инфекция на HPV и TME може да съдържа имунни клетки, които активно потискат системата за имунен отговор, като позволяват на рака да избегне имунната система [28,29].

ТМЕ при рак на шийката на матката може да се характеризира като HPV инфекция, свързана с хронично възпаление, което води до натрупване на имунни клетки, като Т-клетки и макрофаги; това може да причини възпаление и оксидативен стрес в TME [30–34]. В допълнение, наличието на регулаторни Т-клетки (Tregs), тумор-асоциирани макрофаги (TAM) от M2 фенотип и рак-асоциирани фибробласти (CAFs) генерират имуносупресивен TME, който се приписва на лошата прогноза на различни видове рак [35,36], като рак на маточната шийка [37,38].

Въпреки това, няколко проучвания показват, че факторите, секретирани от ракови клетки на шийката на матката, индуцират стабилен M2 фенотип в макрофагите. Макрофагите от M2 фенотип водят до Th2 имунен отговор и развитие на тумори чрез експресията на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) (който потиска провъзпалителните Th1 и цитотоксични лимфоцитни отговори), както и трансформиращия растежен фактор ( TGF)-b, индоламин 2, 3-диоксигеназа и експресия на лиганд 1 на програмирана смърт [39,40].

Няколко доклада описват секрецията на различни фактори, включително IL-6, IL-13, TGF-b, VEGF и простагландин Е2 от CxCa клетки [11,17–19]. Въпреки това, все още не е установено дали факторите, секретирани от CxCa клетки, играят ключова роля в индуцирането или поддържането на M2 макрофаговия фенотип. Освен това фибробластите и гладкомускулните клетки, които образуват част от структурата на стромалните клетки, взаимодействат с раковите клетки и подпомагат оформянето на физическата и биологична микросреда на тумора [41].

Проучванията in vitro показват, че фибробластите, свързани с рак на маточната шийка, могат да играят роля в пролиферацията и оцеляването на туморни клетки [42,43], както и в ремоделирането на ECM [44].

Освен това е установено, че промените в бактериалното разнообразие на женския генитален тракт възникват при CC. Тези промени могат да включват увеличаване на изобилието на определени бактерии, като Gardnerella vaginalis и Lactobacillus acidophilus, и намаляване на изобилието на полезни бактерии, като L. iners, L. crispatus и L. taiwanensis [45]. Точните механизми, чрез които тези промени в бактериалното разнообразие могат да доведат до развитие на рак на шийката на матката, все още не са напълно разбрани, но се смята, че промените в микробиома могат да повлияят на системата за локален имунен отговор и да доведат до развитие на предракови лезии. Необходими са допълнителни изследвания, за да се разберат напълно специфичните промени в бактериалното разнообразие и тяхната роля при рака на маточната шийка. Различните характеристики на микросредата могат да си взаимодействат и да имат реципрочен ефект една върху друга, като по този начин създават несигурна и развиваща се екосистема, която допринася за прогресирането на свързаната с HPV СС. По този начин разбирането на TME и неговите взаимодействия е от съществено значение за разработването на нови терапевтични стратегии и за подобряване на прогнозата на заболяването. В резултат на това HPV също пречи на CIC и води до по-сложен процес на прогресия на рака, който възниква от взаимодействието между вируса, имунната система и туморната микросреда.

Следващите раздели ще опишат CIC при рак на маточната шийка от интегрирана гледна точка чрез изследване на промените във всеки етап и тяхната връзка с хистологичния подтип на рака на маточната шийка и HPV инфекцията. Освен това трябва да се отбележи, че нашият основен фокус ще бъде върху цервикалния плоскоклетъчен карцином (CSCC) и цервикалния аденокарцином (ADC), които са двата основни вида рак на шийката на матката, които произхождат съответно от плоския епител и жлезистия епител на шийката на матката .

2.1. Клетъчна смърт и освобождаване на антиген (стъпка 1)

Няколко проучвания са открили ключови промени в генната експресия, участваща в механизмите на програмирана клетъчна смърт или апоптоза при рак на маточната шийка [46]. От имунологична гледна точка това впоследствие води до намаляване на освобождаването на антигени, които по-късно се разпознават от имунната система. Някои от ключовите промени включват регулиране на колаген тип алфа 1 (COL1A1) и регулиране надолу на фосфотирозин фосфо-хистидин неорганична пирофосфат фосфатаза (LHPP). Това смущение е свързано с намаляването на Каспаза 3 и BCL.2-свързаните X (Bax) проапоптотични протеини и увеличаването на В клетъчния лимфом 2 (Bcl-2) антиапоптотичен протеин [{{ 11}}].

Освен това е установено, че апоптоза-стимулиращият протеин 2 (ASPP2) се регулира надолу в CC клетки, намалявайки апоптозата чрез регулиране на механизмите на автофагия [49, 50]. Сред другите промени, инхибиращи апоптозата, се наблюдава, че фибронектин 1 (FN1) възпрепятства апоптозата на раковите клетки и увеличава техния миграционен капацитет и инвазия чрез сигналния път на фокалната протеинова адхезионна киназа (FAK) [51]. По същия начин, човешката хидроксистероид дехидрогеназа-подобна2 (HSDL.2) регулация, която участва в регулирането на метаболизма на мастни киселини, потиска апоптозата чрез неразкрит механизъм в Hela, C33A и SiHa клетки (52, 53).

По подобен начин има също доказателства за промени в експресията на дълги некодиращи РНК (lncRNA) и микроРНК (miRNA), свързани със стимулиране на туморния растеж и инхибиране на апоптозата. Например, регулирането на lncRNA F-box и богатия на левцин повтарящ се протеин 19 антисенс РНК 1 (FBXL19-AS1) увеличава улавянето на miR-193a-5p, стимулирайки експресията на COL1A1 [48 ].

Този ген е свързан с намаляване на проапоптотичния протеин Bcl-2. По подобен начин, индукцията на две lncRNAs MEG3 (майчино експресиран ген 3) и HAND2-AS1 (сърце и производни на нервния гребен, експресирани 2-антисенс РНК 1), и двете регулирани надолу в CC, намалява miR{{8} }p експресия (регулирана нагоре в CC), намалява клетъчната пролиферация и увеличава апоптозата на CC клетки [54–56]. МиРНК, която се регулира надолу в CC, е miR-433, която е свързана с ключовия регулатор на апоптозата p53. След това беше наблюдавано, че регулирането на miR-433 нагоре, използвайки in vitro модели, регулира нагоре гените p53 и Bax и регулира надолу миша двойна минута 2 (MDM2); той също повишава активността на каспази 3 и 9 и следователно апоптозата на туморните клетки [57].

Освен това miR-433 взаимодейства с информационна РНК (mRNA), кодираща FAK протеина по такъв начин, че намаляването на miR-433 регулира нагоре FAK, PI3K и p-Akt чрез инхибиране на клетъчната смърт [57]. Други некодиращи РНК, като lncRNA CCAT-1(транскрипт, свързан с рак на дебелото черво-1 ген), miR-182 и miR-26a-5 p са свързани с увеличена клетъчна пролиферация и намалена апоптоза на CC клетки чрез все още неразкрити механизми [52,53,58–60]. Вече е доказано, че HPV онкопротеините могат да модулират експресията на протеин-кодиращи гени и некодиращи РНК гени, за да насърчат цервикалната карциногенеза [22]. Понастоящем обаче не е известно дали има роля на HPV инфекцията в промените на споменатите по-горе молекули, като например некодиращите РНК. Необходими са повече изследвания, за да се изяснят молекулярните механизми, които са включени.

От друга страна, добре известно е, че Е6 и Е7 HPV онкопротеините увреждат процеса на апоптоза и следователно освобождаването на антигени чрез насочване към клетъчни фактори и определени молекули, участващи в активирането на апоптозата, като следните: p53 тумор супресорния протеин [ 61], факторът на туморната некроза (TNF) и свързаният с TNF апоптоза-индуциращ лиганд (TRAIL) [62]; miR-21 и miR-27b, насочени съответно към TNF-алфа и поло-подобна киназа 2 (PLK2), за потискане на апоптозата [63,64]; и lncRNA CRNDE, участващи в клетъчното оцеляване чрез пътя на p53 [65,66].

Въпреки че дефектната апоптоза е свързана с увреждане на имунния отговор поради по-малко налични количества антигени, които трябва да бъдат представени на имунните клетки, това твърдение трябва да бъде анализирано внимателно. Понастоящем доказателства сочат, че апоптозата може да действа като имуносупресивен или имуностимулиращ сигнал. Следователно трябва да се вземат предвид променливи като етапи и механизми, включени в активирането на апоптозата и стимулите на микросредата [67].

For more information:1950477648nn@gmail.com