Диета, имитираща гладуване, и витамин С: Насочване на стратегиите против стареене срещу рака

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

РЕЗЮМЕ

В търсене на интервенции против стареене с различни ефекти върху нормалните и раковите клетки, ние показваме, че циклите на диета, имитираща гладуване, плюс фармакологични дози витамин С могат да бъдат ефективни при насочване към KRAS-мутантни ракови заболявания. Този подход представлява обещаваща стратегия, способна да защити организма, докато убива раковите клетки.

ИСТОРИЯ НА СТАТИЯТАПолучено на 7 юни 2020 г. Преработено на 29 юни 2020 г. Прието на 30 юни 2020 г.

Ключови думи:Диета, имитираща гладуване; витамин C: KRAS-мутантни ракови заболявания; метаболизма на желязото

Доказано е, че циклите на периодично гладуване или имитиращи гладуване диети (FMD) намаляват метаболитните маркери/рискови фактори, свързани със стареенето и свързаните с възрастта заболявания като диабет, сърдечно-съдови заболявания и рак както при мишки, така и при хора. Клинично приложение на гладуване или шап в онкологията също се появява с няколко завършени или продължаващи клинични изпитвания.

Моля, щракнете тук, за да научите повече

Шапите са растителни диети с ограничено съдържание на калории, съдържащи ниско съдържание на протеини, ниско съдържание на захар и високо съдържание на мазнини, които представляват по-осъществим и по-безопасен вариант от гладуването само на вода. Важно е, че нашите скорошни проучвания показаха, че FMDs забавят прогресията на тумора и потенцират ефикасността на химиотерапията чрез имуно-независими и имуно-зависими механизми, като същевременно защитават здравите тъкани от свързаните с химиотерапия странични ефекти при различни модели на рак.Метод за екстракция на флавоноиди pdf„Тези явления са известни съответно като диференциална стрес сенсибилизация и диференциална устойчивост на стрес.

Cistanche може да спре стареенето

През последните години витамин С във фармакологични дози се появи отново като потенциална противоракова молекула." В присъствието на метали, и по-специално желязо, високата доза витамин С упражнява прооксидантно действие чрез генериране на водороден пероксид и хидроксилни радикали чрез Fenton chemistry.” Последните открития показват, че туморните клетки, носещи активираща мутация в онкогенен хомолог на вирусен онкогенен хомолог на Kirsten Rat Sarcoma, най-известен като KRAS, са по-податливи на фармакологични дози витамин С, отколкото тези от див тип KRAS.флавоноидистепен KRAS мутации са открити в най-смъртоносните типове тумори (в ~ 45 процента от колоректален рак, ~ 90 процента от панкреатични дуктални аденокарциноми и ~ 30 процента от белодробни аденокарциноми) и те често се свързват с резистентност към повечето стандартни 8 И така, опитите за селективно насочване към сигнализирането на RAS са показали ограничена ефикасност в клиниката, което показва необходимостта от нови лечения, ефективни срещу тези агресивни тумори.

За да отговорим на тази необходимост, в нашата скорошна работа," ние показваме, че циклите на шап потенцират противораковите ефекти на високи дози витамин С при редица видове рак. По-специално, ние предоставяме доказателства, че in vitro състояние, подобно на шап, култура, като Краткосрочно гладуване (STS), синергизира с витамин С при селективно убиване на KRAS-мутантни туморни клетки, получени от рак на дебелото черво, панкреаса и белия дроб.В съответствие с диференциалната чувствителност, която наблюдавахме в раковите клетъчни линии, генетично модифицираните колоректални ракови клетки за експресиране на мутантната форма на KRAS са по-уязвими към STS плюс токсични ефекти на витамин С, отколкото техния KRAS-див тип аналог.

При мишки, циклите на шап потенцират високите дози витамин С при забавяне на прогресията на тумора в ксенотрансплантат, сингенни и ортотопични модели на рак на дебелото черво. Важно е, че комбо терапията с шап и витамин С не предизвиква токсичност за нормалните клетки in vitro и е безопасна и се понася добре при различни видове мишки.

изгубената империя cistanche

Нашите констатации разкриват, че селективната ефикасност на шап и високи дози витамин С в ракови клетки с KRAS-мутантна основа се причинява от диференциалната регулация на индуцирания от стрес протеин Heme Oxygenase-1 (HO-1 ).HO-1, чрез катаболизиране на хема във въглероден оксид (CO), биливердин и свободно желязо, което бързо се отделя от HO-1-зависима индукция на феритин, упражнява антиапоптотично, противовъзпалително и антиоксидантни свойства. Поради всички тези причини, HO-1 често е свръхекспресиран като защита срещу химиотерапия при различни типове тумори и се свързва с резистентност срещу стандартни лечения."Ние открихме, че KRAS-мутантните ракови клетки реагират на лечение с витамин С чрез регулиране нагоре на HO-1 и следователно ограничаване на прооксидантното действие на витамин C (Фигура 1).

Нашите данни показват, че шап е в състояние да възстанови повишената регулация на HO-1 и поради последващото намаляване на нивата на феритин, води до увеличаване на свободните реактивни видове желязо и кислород, причиняващи увреждане на ДНК и клетъчна смърт (Фигура 1). В съответствие с нашите открития, антиоксиданти като глутатион и N-ацетил цистеин, каталаза за пречистване на водороден пероксид и хелатор на желязото десфериоксамин връщат STS-зависимата сенсибилизация към витамин С чрез потискане на прооксидантните реакции и генерирането на водороден пероксид.

Интересното е, че в туморни клетки от див тип KRAS, експресията на HO-1 не се влияе от лечението с витамин С и в тези клетки от див тип FMD/STS упражнява противоположен ефект чрез регулиране нагоре, вместо да намалява HO{{3 }} нива.

В съгласие с нашите предишни проучвания, демонстриращи диференциална стресова сенсибилизация чрез гладуване/шап в туморни клетки и мишки, това проучване сочи мутациите на KRAS като един от медиаторите на тези диференциални ефекти върху експресията на HO-1/феритин и смъртта при нормални и ракови клетки.използва хесперидинВ съответствие с нашите констатации, активирането на HO-1 потиска способността на STS да потенцира токсичността на витамин С, докато неговото фармакологично инхибиране или генетична низходяща регулация имитира STS при сенсибилизиране на раковите клетки към лечението.

В подкрепа на нашето откритие, анализът от Cancer Genome Atlas Database (TCGA) показва, че пациентите, носещи KRAS-мутантен аденокарцином на дебелото черво, но не и KRAS-див тип тумори на дебелото черво, с ниско интратуморно ниво на експресия на феритин показват по-дълъг 3- и 5-y обща преживяемост в сравнение с пациенти, носещи високи интратуморни нива на mRNA на феритин, като по този начин се подкрепя ролята на регулирането на HO-1/феритин в прогресията на рак на дебелото черво, съдържащ KRAS мутация.

Нашите предишни проучвания показаха, че циклите на шап потенцират ефикасността на химиотерапията при различни типове тумори, поради което ние също проучихме дали това ново лечение, базирано на комбинацията от две интервенции, за които е известно, че забавят клетъчното стареене, също може да повиши ефективността на стандартното лечение. Интересното е, че открихме, че нетоксичната комбинирана терапия с шап плюс витамин С е толкова ефективна, колкото оксалиплатин плюс витамин С за забавяне на прогресията на тумора, докато тройната комбинирана терапия с шап, витамин С и химиотерапия е най-ефективна.

изгубената империя cistanche

Заедно с други текущи проучвания, тези открития разкриват нови възможности за използване на множество интервенции, които са нетоксични или дори могат да бъдат полезни за нормалните клетки и органи при лечението на рак. По-специално, шапа и фармакологичната терапия с витамин С могат да представляват нова обещаваща интервенция, която да бъде тествана в бъдещи клинични изпитвания за лечение на KRAS-мутантни ракови заболявания.

Разкриване на потенциални конфликти на интереси

В съответствие с политиката на Taylor & Francis и етичните задължения като изследовател, VDL съобщава, че има дялово участие в L-Nutra, компания, която може да бъде засегната от изследването, докладвано в приложения документ.

Финансиране

Тази работа беше подкрепена от Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) (IG#17605, IG#21820), Fondazione Umberto Veronesi, безвъзмездната помощ на BCl61452-CDMRP на Наградата за пробив в програмата за изследване на рака на гърдата и Националният институт по стареене на САЩ - Националните институти по здравеопазване (NIA-NIH) предоставят AG034906 и AG20642.

Тази статия е извлечена от MOLECULAR & CELLULAR ONCOLOGY 2020, VOL. 7, БР. 5, e1791671 (3 страници) https://doi.org/10.1080/23723556.2020.1791671