Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿, Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak,

Ewelina Grywalska 1 的, Anna BlaZewicz 2 的 и Wojciech Zaluska 4 ©

1 Катедра по експериментална имунология, Медицински университет в Люблин, улица Chodzki 4a,

20-093 Люблин, Полша; paulinamertowska@gmail.com (PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (напр.)

2 Отдел по патобиохимия и интердисциплинарни приложения на йонна хроматография,

Медицински университет в Люблин, ул. Ходзки 1, 20-093 Люблин, Полша; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3 Катедра по фармацевтична микробиология, Медицински университет в Люблин, улица Chodzki 1,

20-093 Люблин, Полша

4 Катедра по нефрология, Медицински университет в Люблин, улица Jaczewskiego 8, 20-954 Люблин, Полша;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Кореспонденция: iza.glowniak@umlub.pl

Резюме:Хронично бъбречно заболяване (CKD)е обикновено прогресиращо и необратимо, структурно или функционално бъбречно увреждане за 3 или повече месеца, засягащо множество метаболитни пътища. Наскоро беше отбелязано, че съставът, динамиката и стабилността на микробиотата на пациента играят значителна роля по време на началото или прогресията на заболяването. Повишаването на концентрацията на урея по време на ХБН може да доведе до ускоряване на процеса на увреждане на бъбреците, водещо до промени в чревната микробиота, които могат да увеличат производството на токсини, получени от червата, и да променят чревната епителна бариера. Подробен анализ на връзката между ролята на чревната микробиота и развитието на възпаление в симбиотичната и дисбиотичната чревна микробиота показа значителни промени в бъбречната дисфункция. Няколко скорошни проучвания установиха, че диетичните фактори могат значително да повлияят на активирането на имунните клетки и техните медиатори. Освен това диетичните промени могат да повлияят дълбоко на баланса на чревната микробиота. Целта на този преглед е да представи значението и факторите, влияещи върху диференциацията на човешката микробиота при прогресирането на бъбречни заболявания, като ХБН, IgA нефропатия, идиопатична нефропатия и диабетно бъбречно заболяване, с особен акцент върху ролята на имунната система. система. Освен това бяха прегледани ефектите на хранителни вещества, биоактивни съединения върху имунната система при развитието на хронично бъбречно заболяване.

Ключови думи: чревна микробиота; хронично бъбречно заболяване; диета; хранене

цистанче бодибилдингмогаоблекчаване на бъбреците

1. Въведение

Социалното развитие, икономическите и социално-географските фактори допринасят за наблюдаването на повишен брой бъбречни заболявания. Понастоящем, в допълнение към независимите образувания на бъбречно заболяване, като хронично бъбречно заболяване (CKD) и остро бъбречно увреждане (AKI), се отбелязва участието на тези органи в усложнения на други заболявания. Значението на бъбреците за правилното функциониране на човешкото тяло не е необходимо да се споменава l. Бъбреците играят ключова роля в такива процеси като отстраняване на отпадъчни продукти от кръвта и поддържане на правилната концентрация на електролити и вода в тялото. В зависимост от телесното тегло в човешкото тяло може да циркулира от 4 до 6 L кръв, което означава, че всеки ден през бъбреците може да изтече около 1500 L кръв, която се пречиства с помощта на близо милион малки филтъра под формата на нефрони [2]. Въпреки че изпълняват толкова важни функции, бъбреците са един от най-пренебрегваните органи. Това е свързано не само с липсата на адекватни познания и действия в областта на профилактиката, но и с факта, че повечето бъбречни заболявания в началните стадии протичат безсимптомно.

В резултат на това пациентите се обръщат към лекарите твърде късно, а бъбречната дисфункция е толкова голяма, че значително засяга функционирането на други органи в тялото [3]. Литературните данни показват, че ХБН се среща при 1 от 10 жители на света, докато в Полша този проблем може да засегне около 4 милиона души [4]. Диагнозата на бъбречните заболявания също е изключително ограничена, тъй като в повечето случаи няма чувствителни и специфични молекулни маркери, показващи развитието на определена болестна единица. Ето защо все по-често се търсят нови методи и диагностични инструменти, които са насочени към откриване на нови маркери на заболяването, които не само ще позволят по-точна и ранна диагностика, но и ще предскажат риска, ще повишат прогнозата и ще изберат подходящо персонализирано лечение [5]. Един от факторите с нарастващ диагностичен потенциал е анализът на състава на човешката микробиота. Разбирането на състава, динамиката и стабилността на микробиотата на пациента в различни области на тялото и идентифицирането на промените, които настъпват по време на началото или прогресията на заболяването, може да помогне при разработването на персонализирани терапии, базирани на микробиота. Въпреки че литературата изобилства от доклади за ролята на човешката микробиота в прогресирането на заболявания като затлъстяване, диабет и рак, тяхното значение за развитието на бъбречни заболявания е тема, която не е изследвана досега [4,6] .

Целта на това проучване е да представи значението и факторите, влияещи върху диференциацията на човешката микробиота при прогресирането на бъбречни заболявания, като ХБН, IgA нефропатия, идиопатична нефропатия и диабетно бъбречно заболяване, с особен акцент върху ролята на имунна система. Освен това беше прегледана оценка на ефектите на хранителните вещества, биоактивните съединения и както конвенционалните, така и функционалните храни върху имунната система при развитието на хронично бъбречно заболяване.

2. Значението на човешката микробиота

Определението за човешка микробиота обхваща всички микроорганизми, обитаващи човешкото тяло, което се състои от три основни области на живот: бактерии, археи и еукариоти. Развитието на техники за молекулярен анализ, включително геномика и протеомика, показа, че всеки човек има свой собствен уникален модел на микробиота по отношение на количествен и качествен състав, който играе важна роля за поддържането на здравето и появата на заболявания [7-9 ]. С възрастта съставът на основната човешка микробиота, включително firmicutes (60 процента от общата чревна микробиота), Bacteroides (15 процента от общата чревна микробиота), актинобактерии и протеобактерии, се променя. Етапите от човешкия живот и физиологичните промени, настъпващи по време на тях, както и факторите на околната среда като етническа принадлежност и географско местоположение, са силно свързани с разнообразието на чревната микробиота на човека (Фигура 1) [10-14].

В условията на хомеостаза чревният микробиом изпълнява редица важни функции, насочени към поддържане на човешкото тяло, особено по отношение на допълване на метаболитните дисфункции на храносмилателната система. Коменсалната чревна микробиота, действаща като симбионти, е отговорна за такива процеси като смилане на сложни въглехидрати, синтез на витамини, поддържане на чревния епител, защита срещу инфекции от патогенни микроорганизми и имунна регулация (Фигура 2) [15]. При правилно функциониране на организма (разбирано като липса на патогенни симптоми) чревните микроорганизми образуват съобщества, наречени ентеротипове, които имат съвсем различен ефект върху червата. Трябва да се отбележи, че ентеротипите, притежавани от даден човек, не са постоянни и са обект на динамични промени, обусловени от редица фактори като диета, начин на живот или стрес от околната среда (Таблица 1) [16-18].

Фигура 1. Фактори, влияещи върху промените в диференциацията на микробиома в зависимост от етапите на човешкия живот (базирано на [11]).

Таблица 1. Разнообразие от ентеротипове на чревни микроорганизми в зависимост от вида на микроорганизмите, енергийния източник, капацитета за производство на витамини и диетичните компоненти (на базата на [16–20]).

Всички количествени и качествени промени, настъпващи в чревната микробиота, се наричат ​​дисбиоза и водят до клетъчни и метаболитни нарушения, които засягат появата или прогресията на болестни състояния. Най-честата причина за дисбиоза е развитието на алергии, астма, диабет, затлъстяване ибъбрекзаболяване (Фигура 2). В случая на последната група причините за чревна дисбиоза могат да бъдат ятрогенни фактори или уремия, които причиняватбъбречнадисфункция. Намаляване или загуба на капацитета за филтриране набъбреципричинява секреция на урея в стомашно-чревния тракт, която поради ензима уреаза, произведен от някои микроорганизми, претърпява хидролиза и произвежда големи количества амоняк. Наличието на амоняк значително влияе върху развитието на коменсалните бактерии, живеещи в червата на човека, и по този начин върху количественото и качествено нарушаване на микробиотата. Литературните данни показват, че други фактори също участват в процеса на чревна дисбиоза, като консумация на лекарства (антибиотици, перорално приложено желязо), промени в диетата (намаляване на количеството консумирана диета, дефицит на витамин К), метаболитни промени (метаболитни ацидоза, забавяща преминаването на чревния епител) [21-23].

Фигура 2. Значението на симбиозата и дисбиозата в човешката чревна микробиота за поддържане на хомеостазата и патологичните промени (на базата на [16-18]).

2. Процесът на имунна модулация от чревната чревна микробиота

Все по-честите научни и експериментални изследвания показват важната роля на чревната микробиота не само за поддържане на правилната хомеостаза на човешкото тяло, но и за модулиране на имунната система. В литературата може да се намери, че чревната микробиота се сравнява с отделен орган в човешкото тяло, чийто метаболитен капацитет надхвърля обхвата на биохимичните реакции, протичащи в черния дроб [24]. Значението на чревната микробиота се доказва и от нейното количество. Изследванията показват, че хората, които се хранят с типична западна диета, имат 1010-1011 cfu/g, което по отношение на теглото означава, че човешкото цекум и дебелото черво са обитавани от 250 до 750 g бактерии. Те вземат предвид, че бактериалната биомаса може да съставлява от 40 до 55 процента от твърдата маса на изпражненията, което означава, че средно човек отделя приблизително 15 g бактериална маса на ден. Подробен анализ показа, че почти 50 процента от екскретираните бактерии въпреки аеробните условия (червата са анаеробни и наличието на кислород влияе отрицателно върху оцеляването на някои видове бактерии) са все още живи [24-26].

2.1. Ролята и значението на бактериалните метаболити и компоненти в човешкото тяло

2.1.1. Ролята на късоверижните мастни киселини, които са продукти на чревния бактериален метаболизъм в човешкото тяло

Поради анаеробните условия в дисталния стомашно-чревен тракт, повечето биохимични реакции, протичащи там, се основават на процеса на ферментация, който е отговорен за хидролизата на хранителните вещества в храната. Този процес засяга главно полизахаридите, олигозахаридите и дизахаридите, които се разграждат до прости захари, които са лесно смилаеми енергийни съединения за микроорганизмите. Самият процес на ферментация на въглехидратните съединения води до производството на късоверижни мастни киселини (SCFA), H2 и CO2, докато при аминокиселините и протеините се образуват разклонени мастни киселини [27]. По отношение на химикалите, SCFA включва органични киселини, съставени от 1 до 6 въглеродни атома в алифатна верига, което означава, че тази група включва съединения като оцетна, пропионова, маслена, валерианова или капронова киселина [28,29]. Допълнителни проучвания показват, че моларните съотношения на ацетат, пропионат и бутират също са променливи. В дебелото черво това

съотношението е съответно 60:25:15 и варира в отделните части на червата в зависимост от фактори като диета, възраст и заболяване. Значението на SCFA в човешкото тяло може да се докаже от факта, че 95 процента от тези съединения се абсорбират от чревните епителни клетки и само 5 процента се отделят от тялото с изпражненията [30].

Чревната микробиота, използвайки редица метаболитни процеси, е отговорна за производството на SCFA в човешкото тяло, което се случва на три места:

• В епителните клетки на дебелото черво, където бутиратът е основният субстрат (който е източникът на енергия за колоноцитите);

• В чернодробните клетки, където ацетатът, произведен в процеса на глюконеогенеза, се метаболизира, както и бутиратът и пропионатът; и

• В мускулите, където протича процесът на генериране на енергия поради окислението на ацетата [31-33].

SCFA също играят много важна роля в защитата на човешкото тяло. Това се отнася за два аспекта: първият е инхибирането на активността на хистон деацетилаза (HDAC), а вторият е участието в сигнализирането от комплекса от рецептори за свободни мастни киселини, свързани с G протеини (GPR) [34,35].

Хистон деацетилазата е ензимът, отговорен за отстраняването на ацетилната група от eN-ацетил лизин, открит в хистона. Такъв процес позволява по-добро обвиване на хистони от ДНК, което влияе на генната експресия (само хиперацетилираният хроматин е активен транскрипционен съюзник). Литературните данни показват, че инхибирането на HDAC от SCFA зависи от много фактори, включително вида на киселината и вида на клетките и тъканите, в които протича този процес [36]. Един от най-мощните HDAC инхибитори е маслената киселина, която, въпреки че се произвежда в по-малки количества, играе най-важната роля в регулирането на този процес. Следващите две места са пропионова киселина и оцетна киселина. Има два механизма на инхибиране на активността на HDAC: директен (чрез свързване на две бутиратни молекули към ензимния джоб) и индиректен (чрез GPR41, GPR43 и GPR109 рецептори) [37,38]. Проучванията показват, че инхибирането на активността на HDAC от SCFA се извършва във всички клетки на имунната система, както вродени, така и придобити.

Вторият защитен аспект се отнася до предаването на сигнала чрез G протеин-свързаните рецепторни комплекси за свободна мастна киселина. Различаваме два вида комплекси: рецептор на свободна мастна киселина 2, свързан с G протеини 一FFAR2/GPR43, който е отговорен за свързването на ацетати, бутират, валерат и капроат; и свободни от рецептор мастни киселини 3, свързани с G протеини 一FFAR3/GPR41, който има афинитет към ацетат и пропионат и малък към бутират, валерат и капроат. Първият тип рецептори могат да бъдат открити в почти целия храносмилателен тракт (секреторни клетки в илеума, дебелото черво, колоноцити и ентероцити в тънките и дебелите черва) и клетки на имунната система (на еозинофили, базофили, неутрофили, моноцити, дендритни клетки и мастоцитите) и нервната система. Проучванията показват, че чрез индуциране на секрецията на YY пептида (PYY) и глюкагоноподобния пептид -1 (GLP-1), SCFA могат да повлияят на промяната на теглото и да намалят количеството храна, консумирана от хората [ 39-41]. Вторият тип рецептор се експресира, inter alia, в мастната тъкан и в периферната нервна система. Активирането на GPR41 от SCFA подобрява глюкозния толеранс чрез индуциране на чревна глюконеогенеза. Освен това тяхното присъствие е доказано в панкреаса върху Лангерхансови клетки, в далака и мононуклеарни клетки на периферната кръв (PBMC), но ролята им в тези органи не е описана досега [42-44].

Чрез анализиране на ефекта на SCFAs върху човешката имунна система беше показано, че те участват в процеса на поддържане на баланса на противовъзпалителни и провъзпалителни реакции. Благодарение на това, SCFA се превръщат в един вид комуникационен канал между естествено срещащата се коменсална чревна микробиота и самата имунна система. Многобройни проучвания показват, че SCFA са пряко включени в диференциацията на IL-17, IFN-y и IL-10-секретиращи Т клетки чрез HDAC инхибиране и са косвено зависими от GPR41 и GPR43 рецепторите. В резултат на това тези съединения могат да стимулират процеса на Т-клетъчна диференциация в ефекторни и регулаторни клетки и могат да участват в регулирането на провъзпалителни и противовъзпалителни отговори [45,46].

цистанче амазонкамогаподобряване на бъбречната функция

3.1.2. Ролята и значението на индола

Яденето на храни, богати на триптофан, има значителен ефект върху чревните микроорганизми. Тази ароматна аминокиселина се разгражда от бактериална триптофаназа (систематизирана от много чревни бактерии, включително Е. coli) до индол. Концентрацията на това съединение в дебелото черво на човека не е напълно известна. Проучванията показват, че щамовете на Е. coli (както коменсални, така и патогенни) произвеждат около 500 uM индол [47] в лабораторни условия. В допълнение, проучвания, проведени от Karlin et al. и Zuccato et al. са посочили, че концентрацията на индол в човешките изпражнения може да варира от 250 до 1000 uM [48,49]. Що се отнася до функциите на индола в човешкото тяло, това е съединение, отговорно за междуклетъчното сигнализиране, участващо в процеси като увеличаване на експресията на гени на връзките на чревните епителни клетки или про- и противовъзпалителни фактори в чревните епителни клетки. Това прави това съединение отговорно за поддържането на хомеостазата гостоприемник-микробиота върху повърхността на лигавицата [50,51]. Трябва да се спомене, че произведеният индол се абсорбира в кръвта от червата и се метаболизира до индоксил сулфат в черния дроб; неговите остатъци се екскретират в урината в случай на правилно функциониранебъбреци. Това означава, че производството на индол от чревната микробиота и поглъщането му от клетките гостоприемници предполага, че може да има градиент на концентрация на индол в червата. Прекомерното производство на това съединение от бактериите и превръщането му в уремичен токсин (което може да възникне поради индивидуалната специфика на състава на чревната микрофлора или в резултат на дисбиоза) може да доведе до нарушено правилно функциониране набъбреци[52]. Над 600 различни съединения, принадлежащи към индоловата група, са открити в човешкото тяло, от които индол оцетната киселина (IAA) изглежда изключително важна. Проучванията показват, че това съединение се отстранява само частично чрез хемодиализа при пациенти с ХБН и че натрупването му в тялото на пациента води до гломерулна склероза и интерстициална фиброза, което може да доведе до прогресия на ХБН [53].

3.1.3. Ролята и значението на ариловия въглеводороден рецептор

Открито е, че арилният въглеводороден рецептор (AhR) медиира токсични реакции, предизвикани от халогенирани ароматни въглеводороди и полициклични ароматни въглеводороди (напр. като 2,3,7,8-тетрахлородибензо-р-диоксин (TCDD)) [54] ]. Неактивната форма на тези рецептори се намира в цитоплазмата като комплекс с шаперони като HSP90, P23 и XAP2. Лигандите за този тип рецептор са многобройни съединения както от ендо- (липоксин А4, билирубин и липополизахариди), така и от екзогенен произход, включително диетични компоненти, метаболизма на гостоприемника, чревния микробиом (основно получен от метаболизма на триптофан) или съединения с произход от околната среда които съответстват на индуциране на конформационни промени на AhR. Тези рецептори играят изключително важни функции в човешкото тяло, включително индуциране на експресията на гени на провъзпалителни фактори, метаболизма на ксенобиотици (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 и COX-2) или индуциране на селективно разграждане на протеини. Литературните данни също показват, че AhR рецепторите също са свързани с ХБН. Оказва се, че много уремични токсини, които са продукти на метаболизма на чревната микрофлора, са класифицирани като антагонисти на AhR. Едно скорошно проучване установи, че активирането на AhR при пациенти с ХБН от етапи 3 до 5 корелира силно с нивата на eGFR и IS и беше установено, че експресията на целевите гени на AHR в кръвта (CYP1A1 и AhRR) е повишена при пациенти с ХБН в сравнение със здрави контроли [55,56].

3.1.4. Ролята и значението на полиамините

Друга група съединения са полиамини, които включват спермин (участващ в клетъчния метаболизъм и растежен фактор за някои чревни бактерии), путресцин (резултат от разграждането на протеини от анаеробни бактерии), както и полиаминооксидаза и акролеин. Проучвания върху животински модели показват, че тези съединения участват в развитието на ХБН. Промените в метаболизма на полиамините са резултат от промени в метаболизма на чревните микроорганизми, което води до развитие на чревна дисбиоза и по този начин засилва прогресията на ХБН. Проучване при пациенти, диагностицирани с ХБН, показва намаляване на спермина и повишаване на плазмения путресцин, полиаминооксидаза и акролеин, което може да предполага, че тези съединения могат да действат подобно на уремичните токсини. Към днешна дата научни и клинични проучвания показват, че нивата на креатинин в кръвта се използват ефективно като маркер за ХБН. Креатининът обаче не е токсично съединение и редица изследвания върху концентрацията на акролеин (който е токсин) корелират сбъбрекувреждане и по-точно с ускоряване на процеса набъбрекфиброза. Следователно изследователите постулират използването на акролеин заедно с определянето на нивата на креатинин като нов диагностичен маркер за прогресия на ХБН [57].

3.2. Регулиране на имунния отговор от чревната микробиота

В чревната среда чревният епител изпълнява основните хранителни и защитни функции. Той е отговорен за усвояването на хранителните вещества и като защитна бариера, която често предотвратява навлизането на патогени и антигени. Чревният епител, съставен от единични слоеве цилиндрични клетки, плътно свързани помежду си, отделя чревния лумен от lamina propria, представлявайки своеобразно уплътнение. Консорциуми от коменсални микроорганизми, открити в стомашно-чревния тракт, са отговорни за установяването и/или поддържането на хомеостазата в чревната среда чрез процеса на имуномодулация и развитието на редица механизми, отговорни за поддържането на функционалната цялост на червата [58]. Такива механизми включват участие в поддържането на структурата на плътно свързващи протеини (клаудини, оклудини, свързващи адхезионни молекули (JAMs, принадлежащи към подсемейството на имуноглобулините) и трицелулини), индукция на епителни протеини на топлинен шок, повишаване на експресията на муцинови гени , секреция на антимикробни пептиди и конкуренция с патогенни бактерии. Това означава, че чревната микробиота участва в много функции в областта на метаболитните (способността на флората да разгражда несмлени хранителни остатъци чрез ферментация, SCFA), трофичните (конкурентно инхибиране за биотоп и хранителни вещества и предотвратяване на вредна колонизация и размножаване на патогенни бактерии) и имунологична активност [58,59]. Осъществяването на последната група функции е свързано с процеса на елиминиране на вредни антигени чрез молекулярни средства чрез комбиниране на TLR рецептори и NOD домени (нуклеотиден олигомеризиращ домен) със структурите на бактериални клетки като липополизахарид или тейхоева киселина, което ще доведе до индуцирането на сигналната каскада, отговорна за секрецията на възпалителни медиатори. В допълнение, микроорганизмите насърчават оцеляването на клетките чрез фосфатидилинозитол 3-киназата или киназа В чрез фактора MyD88, което позволява изграждането на защитна бариера срещу увреждане, причинено от стресови фактори. Доказано е също, че процесът на сигнализиране на чревни микроорганизми от TLRs, открити в чревната лигавица, е необходим за поддържане не само на хомеостазата на целия епител, но и на неговото възстановяване [60,61].

Детайлният анализ на връзката между ролята на чревните микроорганизми и развитието на възпаление в симбиотичната и дисбиотичната чревна микробиота показа редица значителни промени. При условия на симбиотична чревна микробиота можем да видим увеличаване на коменсалните бактерии и поддържане на целостта на чревния епител. Първата линия на защита е слузният слой, който се състои от две интегрални части: външна (богата на антибактериални пептиди, произведени от клетките на Панет и имуноглобулин А, синтезиран от плазмени клетки) и вътрешна (отговорна за хидратацията, процесите на регенерация и защитата срещу действието на храносмилателните ензими на епителните клетки). Това държи микроорганизмите далеч от чревните епителни клетки, което води до повишена толерантност на имунната система към комменсалните микроорганизми, живеещи там [62,63]. Когато защитният слой на лигавицата е компрометиран, чревните епителни клетки използват сигнални каскади, използвайки TLR, за да открият микроби. В случай на грам-отрицателни бактерии, сигнализиращата молекула ще бъде LPS, която ще бъде поета от TLR4, докато при грам-положителните бактерии тейхоевите киселини ще бъдат поети от TLR2. При лигиране на сигналната молекула към подходящия TLR се набира MyD88, който активира NFk.pathway и води до производството на антимикробни протеини и провъзпалителни цитокини. При нормални условия на микробиота, чревните епителни клетки са десенсибилизирани чрез непрекъснато излагане на същия LPS, получен от коменсални бактерии, или могат да бъдат отслабени [64,65]. В този процес участват три механизма. Първият се отнася до понижаването на IL-1 рецептор-свързаната киназа 1 (IRAKI), която действа като активатор на NF-Kp каскадата. Вторият включва индуцирането на G рецептора, активиран от пролифераторите на PPAR пероксизомите (които са транскрипционни фактори, които регулират експресията на гени, свързани с метаболизма на въглехидратите, мазнините и протеините, както и клетъчната пролиферация и възпалението), които могат да отклонят NF-Kp от ядрото. Третият механизъм се основава на инхибирането на полиубиквитилирането и разграждането на I Kp (инхибитор на ядрен фактор kappa p), който инактивира NF-k|3. Излагането на LPS или тейхоева киселина индуцира епителните клетки да секретират TGF-p (трансформиращ растежен фактор-бета), BAFF (фактор за активиране на В-клетките от семейството на TNF) и APRIL (индуциращ пролиферацията лиганд), които са отговорни за развитието на имунната система. клетки, толериращи обитаващата ги микробиота. Този процес включва също дендритни клетки, които поддържат развитието на IL-10 и TGF-|3 секретиращи Tregs и стимулират

Фигура 3. Промени в симбиотичната (A) и дисбиотичната (B) чревна микробиота в контекста навъзпаление(въз основа на [64–69]).

При дисбиоза на чревната микробиота се намалява броят на комменсалните микроорганизми в полза на патогенните микроорганизми, натрупването на токсини (предимно урея и амоняк) и се нарушава целостта на чревния епител, което от своя страна води до развитието на възпаление. Когато непрекъснатостта на чревния епител е прекъсната, бактериите и компонентите на бактериалните клетки се преместват. Това води до ситуация, при която имунната система на червата насочва провъзпалителен отговор за отстраняване на патогенни бактерии. Това е възможно чрез секрецията на IL-1 и IL-6 от чревни епителни клетки, чрез насърчаване на Th1 и Th2 отговорите от дендритни клетки и макрофаги и чрез производството на по-високи нива на специфичен IgG от В клетки. Когато бактериален фактор като LPS се свърже с рецепторния комплекс (CD14-MD2-TLR4) в рамките на макрофагите, това води до активиране на сигналната каскада с активиране на р38 марка (митоген-активиран протеин кинази), което води до производството на значителни количества възпалителни цитокини, като INF-p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a и IL-12. Наличието на токсични съединения, наречени уремични токсини, е една от причините за възпаление, засягащо развитието набъбрекзаболяване [68,69] (Фигура 3B).

4. Влияние на чревната микробиота върху развитието наБъбрекЗаболявания, с особен акцент върху ролята на имунната система

Всички аномалии на чревната микробиота, водещи до нейната дисрегулация, могат да доведат до възпаление и по този начин да причинят редица заболявания, включителнобъбрекдисфункция. В момента наблюдаваните промени в чревната микробиота засягатбъбречнадисфункция включва:

• Намалено разнообразие и брой микроорганизми, с преобладаване на протеолитични бактерии;

• Феномен на транслокация на микроорганизми, свързан с колонизирането на участъци от стомашно-чревния тракт, които досега са били много по-малко населени, и промени в съотношението на аеробни и анаеробни бактерии;

• Нарушена е чревната епителна бариера; и

• Производството на уремични токсини [70,71].

В много случаи на хора сбъбрекзаболявания, включително екстремни случаи на бъбречна недостатъчност, синтезът на много токсични съединения в човешкото тяло се ускорява, което води до повишаване на концентрацията на уремични токсини в плазмата и прогресия на бъбречните заболявания. Нормалната чревна микробиота произвежда съединения, които обикновено се екскретират от бъбреците, но които също могат да се считат за потенциално токсични. Такъв е случаят с бактериалната ферментация на аминокиселините тирозин, които се получават от диетата чрез консумацията на месо и млечни продукти, до съединение под формата на р-крезол. Такъв е и случаят с ферментацията на триптофан до индол. След абсорбция в дебелото черво, тези съединения се метаболизират в черния дроб и се превръщат в токсичните форми на р-крезил сулфат и р-индоксил сулфат [70-73]. И двете съединения имат афинитет към албумина, което означава, че могат да съществуват в човешкото тяло в две форми: свободна фракция и серум-свързана фракция. Третият вид образувани вредни съединения са амините. По-точно, те са съединения на ферментация на холин и фосфатидилхолин от чревни бактерии до триметиламин, които се превръщат в черния дроб в триметиламин N-оксид (TMAO) (Таблица 2). Всички тези токсини се елиминират основно от тялото чрез бъбреците и по-специално от бъбречните тубули, а прекомерното количество от тези токсини води до увреждане на бъбречната функция. В резултат на нарушаване на непрекъснатостта на чревната бариера, тези съединения могат също да навлязат в системното кръвообращение и да повлияят на развитието на сърдечно-съдови заболявания, както и симптоми на централната нервна система [74-77].

4.1. Хронично бъбречно заболяване

Значението на чревната микробиота за прогресирането на хронично бъбречно заболяване изисква разбиране на много взаимосвързани аспекти, включително състава, динамиката, стабилността и взаимодействията между бактериите и човешкото тяло. Развитието на ХБН е до голяма степен свързано с натрупването на уремични токсини като индоксил сулфат, р-крезол сулфат и триметиламин N-оксид.

Първият токсин е р-индоксил сулфат, който е производно на индол, произведено от метаболизма в черния дроб. Това съединение е лиганд за акрилния въглеводороден рецептор и действа като транскрипционен регулатор. При пациенти с ХБН това съединение не се екскретира в урината и се натрупва в тялото. Литературните данни показват, че елиминирането на този токсин от организма е изключително трудно, а коефициентът му на редукция при редовна хемодиализа е едва 31,8% [78]. Научните изследвания върху животински модели също показват, че p-индоксил сулфатът може да увредибъбречнатубулни клетки и медиират промени в експресията на TGF-p1 гена и тъканния металопротеиназен инхибитор, свързан с тубулоинтерстициална фиброза. В допълнение, проучвания, проведени от екипа на Ichii върху миши модели, показват ефекта на този уремичен токсин върху променения провъзпалителн фенотип на подоцитите, който е придружен от намалена експресия на гени, специфични за тези клетки, както и тяхната намалена жизнеспособност [79] . Освен това е доказано, че прекомерното количество индоксил сулфат също влияе върху активирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон в бъбреците на мишки [79,80].

Друг уремичен токсин, който е продукт на разграждането на аминокиселините тирозин и фенилаланин, е р-крезол сулфат, произведен в черния дроб. В случай на напълно функциониращи бъбреци, това съединение се екскретира в урината, което зависи от тубулната секреция от специфични транспортери. При пациенти с ХБН тези транспортери са нарушени и токсинът се натрупва в тялото [81,82]. Литературните данни оценяват, че този токсин не може да бъде ефективно отстранен чрез диализа, а редукционният фактор е само 29,1 процента при редовна хемодиализа [78]. В животински модели е доказано, че това съединение води до повишена експресия на множество транскрипционни фактори, като фибронектин и L-актин в гладката мускулатура в проксималните тубулни клетки. В допълнение, експерименти при мишки с частична нефректомия показват, че р-крезоловият сулфат е отговорен за активирането на интрареналната ренин-ангиотензин-алдостеронова система и също води до интерстициална фиброза и гломерулосклероза [80]. Данните от изследване, събрани от екипа на Meijers, включващи близо 500 пациенти, показват, че има връзка между нивото на р-крезолов сулфат и развитието на ХБН. Това се отнася най-вече за скоростта на гломерулна филтрация, чиито стойности намаляват с нарастване на концентрацията на изследвания уремичен токсин. Подобна връзка е открита при пациенти в краен стадийбъбречнанеуспех, лекуван с хемодиализа, където е свързан с повишения риск от смърт при пациенти с повишени нива на р-крезолов сулфат [81]. Изследователският екип, ръководен от Лин, показа, че има отрицателна корелация между серумните нива на р-индоксил сулфат и р-крезол ибъбречнафункция при пациенти с ХБН. Въз основа на получените изследвания беше установено, че и двата уремични токсина оказват редица отрицателни ефекти върху множество клетъчни процеси, като стимулиране на оксидативен стрес, фиброза и възпалителни реакции. Освен това е установено, че високите плазмени нива и на двата токсина са свързани с прогресирането до краен стадийбъбречназаболяване и повишена смъртност при пациенти с ХБН [83].

TMAO, продукт на разграждане на холин, фосфатидилхолин и хранителен L-карнитин, също се счита за изключително важен уремичен токсин. Проучванията показват, че има положителна корелация между концентрацията на това съединение в кръвта и наличието на бактерии от семействата Clostridiaceae и Peptostreptococcacea [84]. Експериментите с животински модели показват, че повишената концентрация на това съединение значително корелира с увеличаването на тубулната интерстициална фиброза, отлагането на колаген и промените в степента на фосфорилиране на Smad3, което е важен регулатор на този процес. Проучванията, проведени от екипа на Tang, показват връзка между концентрацията на TMAO и развитието и прогресирането на ХБН и при хора [85]. Техните проучвания показват, че повишените нива на този уремичен токсин са свързани с почти 70 процента по-висок риск от смърт при пациенти с ХБН (дори след коригиране на традиционните рискови фактори и CRP протеина). Поради всички гореспоменати промени, причинени от TMAO и повишената смъртност на пациенти с ХБН, които имат прекомерни нива на този уремичен токсин, е изключително важно и оправдано да продължат по-нататъшните изследвания, които могат да позволят подробно определяне на ролята на този съединение в прогресирането на ХБН [86]. Освен това е доказано, че TMAO участва в промените в клетъчния метаболизъм, т.е. влияе върху метаболизма на холестерола и жлъчните киселини, отговорен е за стимулирането на експресията на очистващи рецептори върху макрофагите и модифицира транспортера на стерол в черния дроб и червата [84-88].

Последица от натрупването на уремични токсини при ХБН е и самата поява на заболяването и по-точно влиянието му върху чревната микробиота. Пациентите с диагноза ХБН имат по-лоши диети, особено когато става въпрос за консумация на диетични фибри, често използват антибиотици и перорални добавки с желязо и са изложени на риск от лактатна ацидоза. В допълнение, такива пациенти се характеризират с по-бавно преминаване на клетките на дебелото черво или промени в червата, свързани с обемно претоварване с конгестия на чревните стени, както и чревен оток. Тези промени се отразяват в състава на чревната микробиота. Сред пациентите с ХБН се наблюдава намаляване на броя на Lactobacillus spp. и Prevotella ssp. често се откриват бактерии, които принадлежат към нормалната микробиота на дебелото черво и близо 100 пъти повече бактерии от семействата Enterobacteriaceae и Enterococcaceae, чийто брой в нормалната микробиота е значително по-малък [5,89]. Наблюдаваната дисбиоза на стомашно-чревния тракт има последствия и за самия човешки организъм. Това е така, защото тесните връзки между чревната епителна бариера и транслокацията на бактерии и компоненти от бактериален произход се разхлабват, което предизвиква имунен отговор, предизвикващ възпаление. Процесът на чревна дисбиоза може да бъде повлиян и от други механизми, свързани с повишената секреция на урея от стомашно-чревния тракт. Това означава, че микроорганизмите, хидролизиращи се с урея, произвеждат големи количества амоняк, към който са чувствителни комменсалите на стомашно-чревните бактерии. Най-честите причини за развитие на хронично бъбречно заболяване включват наличието и прогресирането на първична и вторична гломерулопатия, диабетна нефропатия и хипертонична нефропатия [90,91].

4.2. Идиопатичен нефротичен синдром

Идиопатичният нефротичен синдром (INS) е едно от гломерулните нарушения, характеризиращи се с оток, протеинурия и хипоалбуминемия. Това заболяване причинява гломерулопатия при деца от един до 30 процента от случаите при възрастни, а самите патогени все още са обект на изследване от много учени. Изследванията показват, че имунната система е силно ангажирана в патомеханизма на образуването на INS. Основният механизъм е разрушаването на гломерулната пропусклива бариера, което се причинява от стимулирането на антиген-представящи клетки и В лимфоцити в отговор на появата на алергени или инфекции. В резултат на такава стимулация, Т-лимфоцитите също се активират чрез представяне на антиген и производство на цитокини. Литературните данни показват множество промени в Т-клетъчната популация при пациенти с INS. Най-често наблюдаваните промени включват намаляване на броя на CD4 плюс Т хелперни лимфоцити (Th), което е свързано с наличието на цитотоксични CD8 плюс Т лимфоцити, дисбаланс между Th2 и Th1 лимфоцити и намалена честота и функция на регулаторните Т лимфоцити (Tregs), за разлика от повишената Th17 клетъчна активност [92].

Освен това, това звено има различни хистопатологични типове, включително болест на минималните промени (MCN), мембранна нефропатия (MN), фокална сегментна гломерулосклероза (FSGS) и мембранен пролиферативен гломерулонефрит (MPGN) [93]. Поради такова голямо разнообразие на заболяването, изследователите са изследвали дали чревната дисбиоза може да доведе до развитие (INS) и какви потенциални фактори могат да предразположат към развитието или прогресирането на това заболяване. Детайлен анализ на чревната микробиота на ниво количествена и качествена диференциация на таксони, извършен от екипа на He през 2021 г. [94] показа, че има разлики между микробиотата на здрави и пациенти с INS. При пациенти с INS са открити по-малко бактерии, принадлежащи към следните типове: Acidobacteria, Firmicutes: особено клас Negativicutes, клас Selenomonadales, семейство Veillonellaceae, Clostridiaceae и родове: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella, Closstridium и Megamonas на здрави индивиди. Имаше също промени в видовете бактерии като Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., които бяха по-високи при пациенти с INS, отколкото при контролите. Тези наблюдения доведоха до установяването на ясен специфичен тип бактериален модел, който намалява количеството бактерии, способни да произвеждат SCFA при пациенти с INS. Освен това бяха демонстрирани значителни връзки между избрани клинични параметри и наличието на отделни бактерии. Имаше отрицателна корелация между концентрацията на серумния креатинин и появата на Burkholderiales, Barnesiella spp. или Alcaligenaceae, както и положителна корелация между протеинурията и появата на Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia и Blautia spp. Въпреки това, тясната взаимовръзка между клиничните параметри и количеството и разнообразието на чревната микробиота изисква много изследвания, за да се разбере напълно [95,96].

мака женшен цистанчемогаподобряване на бъбречната функция

Мембранна нефропатия и мезангиален пролиферативен гломерулонефрит

Мембранната нефропатия (MN) също е един вид първичен гломерулонефрит. Това е една от най-честите причини за развитие на нефротичен синдром при възрастни по целия свят. Заболяването се причинява от имунологични нарушения, свързани с производството на автоантитела срещу PLA2R (фосфолипаза А2 рецептор) и HSD7A (тромбоспондин тип 1 домейн, съдържащ 7А) антигени, които принадлежат към подкласа на имуноглобулините IgG4. Второто заболяване е мезангиален пролиферативен гломерулонефрит (MPGN), който може да се прояви и като нефротичен синдром. Най-честите симптоми са протеинурия, ниски нива на протеин в кръвта, висок холестерол, високи триглицериди и оток. Характерна особеност на MPGN е увеличеният брой мезангиални клетки в бъбречните гломерули, което води до тяхното увреждане. Поради разнообразието на тези заболявания и тяхната класификация като хистопатологични подтипове на INS, някои изследователи са изследвали дали развитието на тези болестни образувания може да бъде повлияно от чревни микроорганизми [97,98]. Проучванията показват, че има разлики между количествените и качествените скали на чревната микробиота и на двете изследвани болестни единици. По-високи количества бактерии, принадлежащи към Proteobacteria и Gammaproteobacteria, са показани при пациенти, диагностицирани с MN, отколкото с MPGN. Това също се отнася до промени в редовете на Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, клас Coriobacteriia или родовете Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter, които са доминиращи при пациенти с MN. В случая на MPGN доминират бактерии от разред Rhodobacterales, семейства Phyllobacteriaceae и родовете Terrimonas и Mesorhizobium. Представените разлики в таксоните могат да бъдат използвани в бъдеще като биологични диагностични маркери, които да помогнат за разграничаването на MPGN от MN [94,97].

4.3. IgA нефропатия

IgA нефропатията е едно от най-честите състояния, свързани с първичен гломерулонефрит. Отличителният белег на това заболяване е гломерулонефритът, придружен от отлагането на подклас IgA1 в тези структури. Основният IgA рецептор е CD89, който се експресира на повърхността на моноцитите и играе важна роля в патогенезата на заболяването. Както показват резултатите от наличните в литературата проучвания, той може да се счита за прогностичен маркер за развитие на заболяването. IgAs се произвеждат от пейеровите петна в лимфоидната тъкан на стомашно-чревната лигавица. Тази област се състои от лимфни възли, богати на голям брой В-лимфоцити, а между тях (в областите между бучките) можем да открием Т-лимфоцити. Цялата структура е покрита със слой от специализирани М клетки, които са отговорни за усвояването на антигени (напр. бактериални антигени) от чревния лумен, които след това се прехвърлят към макрофаги или дендритни клетки, участващи в представянето на антигени на Т лимфоцити . Поради този факт, под въздействието на бактериални антигени с патогенен произход или коменсални пейерови петна, способни да произвеждат IgA1, излишното количество е първата стъпка в развитието на нефропатия [13,96,99,100]. Няма съмнение, че чревната микробиота може да повлияе на прогресията на това заболяване. Затова много изследователи са документирали тези взаимоотношения. Екипът на De Angelis подходи най-подробно към темата, като микробиотата на IgAN пациенти беше сравнена не само с контролната група, но и с пациенти с IgAN прогресори и непрогресори. Това проучване включва много цялостен подход, с разработването на зависими от културата и независими методи, както и включването на метаболомичен анализ. Във всички изследвани групи пациенти са идентифицирани осем вида бактерии, доминиращите от които са представители на Firmicutes, Bacteroidetes и Proteobacteria, съставляващи над 98 процента от всички 16S rDNA и 16S rRNA. Имаше и разлики между анализа на 16S rDNA и 16S rRNA, който показва видовете метаболитно активни бактерии. В случай на бактерии Firmicutes, тяхната метаболитна активност се повишава при пациенти, диагностицирани с IgAN (и двата подтипа), в сравнение с контролите. От друга страна се наблюдава обратна връзка при бактериите Bacteroidetes, които са по-многобройни при пациентите от контролната група. Освен това се наблюдава, че броят както на напълно, така и на метаболитно активните протеобактерии е по-нисък при здрави субекти, отколкото при пациенти с IgAN, докато обратната връзка е установена за Actinobacteria, които са по-многобройни при здрави субекти, отколкото тези, диагностицирани с IgAN [96] .

Други проучвания показват, че при пациенти с диагноза IgAN има увеличение на броя на бактериите от семейства, като Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae и Lachnospiraceae. Намаление има и при такива родове бактерии като Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus и Bifidobacterium. Въпреки че последният тип бактерии обикновено се счита за микроорганизъм с проздравен потенциал, участващ в редица имуномодулаторни механизми, инхибиращи развитието на патогени или произвеждащи SCFA, трябва да се помни, че при чревна дисбиоза може да увеличи своя инвазивен потенциал . Потвърдено е, че тяхното количество е по-високо от това при здрави хора в случай на улцерозен колит, което може да означава, че някои видове бактерии са специфични за заболяването и са необходими допълнителни изследвания за тяхното влияние върху поддържането на нормална чревна хомеостаза [13,{ {3}}]. Някои учени, подобно на MN и MGPN, показват значими връзки между клиничните параметри и наличието на специфични микроорганизми в хода на IgAN. Това се отнася до връзката между високите нива на албумин и разпространението на Prevotella spp. бактерии, което също се свързва с подобрен глюкозен метаболизъм и инсулинова чувствителност. Изследователите наблюдават отрицателна корелация между албумина и бактериите от родовете Klebsiella, Citobacter и Fusobacterium. Освен това, корелацията между появата на Kleb siella spp. и повишено разпадане на чревни епителни клетки при IgAN също е демонстрирано [97].

4.4. Диабетна нефропатия

Диабетната нефропатия е едно от най-важните усложнения на диабета в световен мащаб и както показват многобройни научни изследвания, анормалната чревна микробиота може да участва в нейното развитие. Много клинични проучвания са установили повишено ниво на възпалителни маркери при пациенти с диабетна нефропатия. Самата причина за възпалението не е напълно изяснена, но се предполага, че може да е свързано с увреждане на тъканите, травма и податливостта на пациентите към инфекции. След това се активират имунните клетки на Т-лимфоцитите, макрофагите и дендритните клетки както на вродените, така и на адаптивните системи, както и други метаболитни сигнали, които допринасят за прогресията на заболяването. Нарушения в чревната микробиота са наблюдавани и документирани както при диабет тип 1, така и при диабет тип 2. Следователно само подробни проучвания, които могат да докажат по-добро разбиране на взаимодействието между чревната микробиота и диабета, могат да помогнат за разработването на ефективни лечения не само за самия диабет, но и за неговите усложнения, като диабетна нефропатия. И за двата подтипа диабет има няколко взаимовръзки между микроорганизмите и прогресията на заболяването. Това се отнася главно за нарушенията на бариерата на чревната лигавица, което е свързано с повишена транслокация на бактерии и бактериални компоненти, влияещи върху развитието на възпаление и резистентност към сулин. Освен това, проучвания на фекална трансплантация, извършени от учени, показват, че промените в чревната микробиота пряко влияят върху хода на диабет тип 1 и тип 2 [101]. Броят и съставът на чревните микроорганизми също се променя драстично по време на развитието на диабета. Има спад в броя на бактериите, включително Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Roseburia spp., които участват в процеса на имуномодулация, производството на SCFA и процеса на поддържане на целостта на чревния епител чрез създаване на плътна връзка протеини. Вместо коменсални микроорганизми, бактерии с висок патогенен потенциал, като Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. или Desulfovibrio spp., се размножават и повишават пропускливостта на бариерата на чревната лигавица чрез производство на токсини. В случай на диабет тип I, растежът на Leptotrichia googfellowii, чиято повърхност има антиген, който стимулира CD8 плюс Т клетките да атакуват панкреатичните острови, също се наблюдава поради феномена на молекулярната мимикрия, който позволява развитието на диабет . В допълнение, някои от чревната микробиота (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. или бактерии, произвеждащи бутират) могат да участват в процеса на диференциация на Treg клетки, чийто брой е намален при тип 1 и 2 диабет [98,105].

Освен това, развитието и прогресирането на диабета може да бъде повлияно от промени в ендокринната функция на червата и състава на метаболитите, произведени от чревната микробиота. Бактериите, произвеждащи бутират, като пример за SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.), предпазват от развитието на диабет чрез индуциране на апоптоза в макрофагите на панкреатичните острови. В допълнение SCFA има функцията да индуцира секрецията на GLP-1 (глюкагоноподобен пептид-1), който подобрява нивата на кръвната захар и намалява инсулиновата резистентност при диабет тип I, като същевременно стимулира секрецията на инсулин при тип 2 диабет. Съществува сложна връзка между чревната микробиота, чревния метаболизъм, патогенезата на диабета и диабетната нефропатия [98,105,106].

5. Значението на диетата за прогресията на ХБН

При пациентите с ХБН нарушенията в състава на тялото са много чести, в резултат на излишната телесна мазнина (водеща до затлъстяване), придружена от мускулна загуба. И двата фактора не само влияят на проблемите на пациентите в ежедневието, но и значително намаляват прогнозата им. Това до голяма степен се дължи на метаболитни промени, настъпващи в хода на заболяването, т.е., както е показано в литературата, на дисбаланс в метаболитния баланс на инсулинозависимите тъкани. Това означава, че в мускулите на пациентите с ХБН има засилване на катаболните процеси (регулирани от глюкагон, глюкокортикостероиди, катехоламини или провъзпалителни цитокини), придружено от засилване на анаболните процеси в мастната тъкан. Такива промени са причинени от намалена физическа активност на пациентите (с намалена мускулна сила), развитие на метаболитна ацидоза и инсулинова резистентност [107-109]. Процесът на прогресиране на заболяването се влияе от хранителния статус на тялото на пациента, т.е. балансът между консумацията, усвояването и използването на хранителни вещества от тялото. Литературните данни изчисляват, че недохранването е налице при приблизително 20 процента от всички пациенти, диагностицирани с ХБН, което силно корелира с тежестта на заболяването [110,111]. Поради това в много региони по света се сформират екипи или комисии от изследователи, лекари и специалисти по хранене, за да изготвят подробни препоръки относно диетата, използвана по време на лечението на ХБН, напр. Националната бъбречна фондация (NKF) [112], Американската диетична асоциация , Академия по хранене и диететика (ADA) [113], Международното дружество по бъбречно хранене и метаболизъм (ISRNM) [114] и Европейската асоциация на медицинските сестри по диализа и трансплантация/Европейската асоциация за бъбречни грижи (EDTNA/ERCA) [115]. Препоръките на тези екипи се отнасят до редица фактори, от препоръки относно енергийните стойности на диетата, през препоръки относно количеството консумирани макронутриенти (протеини, фосфор, калий или натрий), витамини (витамини C, B12, D, фолиева киселина). киселина), до консумацията на минерали. Много често изборът на подходящите пропорции на диетата зависи от стойността на скоростта на гломерулна филтрация (eGFR), както и от тежестта на съпътстващите заболявания. Въпреки това, не всички държави по света действат по един и същи начин и включват създаването на екипи от специалисти за разработване на такива насоки. Освен това трябва да се има предвид, че докладите, изготвени от експертни екипи от отделните държави, се различават един от друг. Това е свързано с разнообразието от хранителни продукти, консумирани в даден регион на света, както и с техния профил, напр. доминирането на продукти от растителен произход в диетата, но също и с наличието на специализирана храна за пациентите и обхвата на финансиране на здравни услуги, които позволяват промяна на хранителния състав на пациенти с ХБН. Много литературни данни, подкрепени от изследвания, показват, че регулирането на диетата при пациенти с ХБН, свързано, между другото, с намаляване на консумацията на протеини, мазнини, въглехидрати или антиоксиданти, влияе върху терапевтичния успех. Въпреки това, промените в хранителните вещества и съдържащите се в тях макро- и микроелементи или минерали могат значително да повлияят на състава и правилното функциониране на микробиомите на тези пациенти и може да има съпътстващи промени в имуномодулаторните процеси. Поради това е изключително важно да се осигури правилната хомеостаза на храненето на пациентите и функционирането на техните микробиоми, за да се подобри прогнозата и терапевтичният успех [111,116].

6. Как да възстановим симбиозата на чревната микробиота?

Много учени обсъждат методи за ефективно възстановяване на симбиозата на чревната микробиота при пациенти с бъбречна дисфункция като една от контрамерките в процеса на прогресиране на заболяването. Въпреки това, проведените досега проучвания предоставят само ограничени доказателства и противоречива информация относно ефективността на действията, предприети от изследователите. Първата очевидна стратегия е да се промени диетата на такива пациенти. При хронично бъбречно заболяване тази диета е доста бедна на фибри, фосфор и калий. Това, разбира се, се превръща в дефицит на пребиотични съединения, включително консумация на точните количества млечни продукти, богати на млечнокисели бактерии или богати на фибри плодове и зеленчуци. Няколко проучвания заключават, че включването на храни с високо съдържание на фибри в диетата намалява нивата на уремични токсини в тялото на пациенти с бъбречно заболяване [117-120]. Друг подход е включването на пробиотици, пребиотици и дори симбиотици в диетата (Таблица 3). Живите микроорганизми се считат за пробиотици, които в подходящо подбрано количество имат положителен ефект върху човешкото здраве, това се отнася главно за млечнокисели бактерии, но също така и за някои щамове дрожди или плесени. Тези микроорганизми се характеризират със способността да колонизират различни среди в човешкото тяло, по-специално червата, където играят ключова роля в стимулирането на преминаването на чревните епителни клетки и осигуряват правилното развитие на коменсалните микроорганизми. Пребиотиците са хранителни съставки, които селективно влияят върху развитието на специфична група или вид микроорганизми с пробиотични свойства в стомашно-чревния тракт [121-123].

Пребиотиците могат да се срещат естествено в много растения или изкуствено като хранителни добавки или фармацевтични препарати. Една особеност на пребиотиците е фактът, че те не се усвояват от ензими в човешкото тяло и могат да бъдат използвани само от специфични микроорганизми, оборудвани с ензимен апарат за тяхното разграждане. Последната група са симбиотични, т.е. комбинация от про и пребиотици, които заедно показват синергичен ефект, повлияващ развитието на нормалната чревна микробиота. Освен това е доказано, че те могат да участват в намаляването на концентрацията на нежелани токсини или метаболити в човешкото тяло, а също така участват в процесите на предотвратяване на гнилостни реакции в червата и образуването на запек или диария [{{0 }}].

Изследванията с използването на пробиотици, пребиотици или тяхната комбинация в симбиотици за прогресиране на бъбречни заболявания са сравнително иновативни. Няколко проучвания съобщават, че употребата на пробиотици намалява концентрацията на уремични токсини, особено р-крезол сулфат и р-индоксил сулфат при пациенти с хронично бъбречно заболяване и пациенти, подложени на хемодиализа [124]. Изследванията, проведени от екипа на Ranganathan [125] и екипа на Alatriste [126] показват, че употребата на пробиотици при недиализирани пациенти с ХБН намалява нивото на урея в серума. В допълнение, анализът на отделните компоненти на имунната система, извършен от екипа на Wang [127], показва, че употребата на пробиотици за период от 6 месеца позволява намаляване на TNFa, IL-5 и IL{{9 }} нива. В случай на употреба на пребиотици, много изследователски екипи са показали намаляване на серумните и плазмените нива на р-крезил сулфат с близо 20 процента [128-130] и намаляване на серумния TMAO при пациенти с диагноза ХБН [131] . Употребата на пребиотици допълнително влияе върху имунната система чрез намаляване на нивото на TNFa и IL-6, какъвто е случаят с прилагането на пробиотици [132].

Малко проучвания също споменават използването на адсорбиращи съединения, включително AST-120, който е въглероден адсорбент за орално приложение, участващ в отстраняването на уремични токсини [133,134]. Доказано е, че това съединение адсорбира p-индоксил сулфат и му позволява да намали скоростта на намаляване на бъбречната функция или да отложи началото на диализното лечение. Въпреки това, въпреки напредналата работа върху животински модели, използването на това съединение

при хора е одобрен само в няколко азиатски страни като Япония, Корея и Филипините [135]. Съвременната медицина все повече търси нови, изключително иновативни методи за възстановяване на чревната симбиоза. Това се отнася за използването на т. нар. интелигентни бактерии, чиято генетична модификация позволява доставянето на терапевтични агенти в тялото или усвояването на уремични токсини [24,136,137]. Терапията с трансплантация на чревна микробиота, която се използва за лечение на хронична диария, предизвикана от клостридии, също се използва и нейните модификации в животински модели позволяват добри резултати при възстановяване на баланса на чревната микробиота при други заболявания [138,139].

В допълнение към диетичните съображения, значително внимание трябва да се обърне и на нивото на физическа активност при пациенти с ХБН. Както бе споменато по-горе, при тази група пациенти мускулният метаболизъм е значително нарушен и има прекомерно натрупване на мазнини в тялото, обикновено причинено от ограничаване на движението или водене на заседнал начин на живот. Поради този факт се развиват много съпътстващи заболявания като сърдечно-съдови заболявания, хипертония и диабет. Последните проучвания показват, че активирането на хора с ХБН им позволява да поддържат благосъстояние и да подобрят функционалния капацитет (особено в контекста на подобряване на аеробния капацитет, бъбречната функция и намаляване на риска от други съпътстващи заболявания) [140].

Поради нарастващия брой случаи на развитие на ХБН сред хората, започнаха изследвания, за да се определи дали прогресията на това заболяване се влияе значително от други аспекти на човешкия живот, включително не само начин на живот, но и зависимости. Един такъв пример е изследване на ефекта от тютюнопушенето върху развитието на ХБН. Получените резултати обаче не са еднозначни. В проучвания на Yacoub и Habib е доказано, че тютюнопушенето значително повишава риска от ХБН в сравнение с контролната група, особено при пациенти с диагноза хипертонична нефропатия. Въпреки това, изследване, проведено от екипа на Xia въз основа на мета-анализ на наличните литературни данни, показва, че пушенето на цигари е независим рисков фактор за ХБН. Необходими са по-нататъшни всеобхватни изследвания, за да се види дали отказването от тютюнопушенето може да намали честотата на ХБН сред общото възрастно население [141,142].

cistanche wirkungзаподобряване на бъбреците

7. Изводи

Патогенезата на хроничните бъбречни заболявания включва не само имунна дисрегулация, но и генетична предразположеност на хората, страдащи от този тип заболяване. В допълнение, редица фактори на околната среда участват в процеса на прогресиране на много бъбречни заболявания, които могат пряко и косвено да повлияят на чревната микробиота и нейните взаимодействия с човешкото тяло. Ето защо изследванията, съчетаващи цялостен подход към ролята на чревната микробиота на различни етапи от появата на бъбречно заболяване, стават толкова важни. Това обаче изисква включването на генетични, имунологични и диетични подходи при определяне на взаимодействията в оста черва-бъбрек. Само чрез сравняване на голям брой подходящо подбрани пациенти със специфични бъбречни заболявания, активни и неактивни микроорганизми, обитаващи червата, и тяхното участие в процеса на имуномодулация, ще бъде възможно не само да се разбере разпространението и прогресията на заболяването, но и да се разработят ефективни методи за диагностика и лечение. Изследването трябва да вземе предвид и хранителните фактори, които, както показват много изследвания, имат много значително влияние върху диференциацията на микроорганизмите и развитието на чревна дисбиоза. Поддържането на чревната микробиота в условия на симбиоза е предизвикателство за здравия човек, а също така е необходим аспект в борбата с всякакъв вид заболяване, а появата на специфични видове, родове или съотношенията на броя на отделните бактериални семейства може да в бъдеще да станат потенциални диагностични биомаркери и несъмнено терапевтични цели, пред които съвременната медицина е изправена в момента.

Авторски принос: Концептуализация, PM, SM, JW, EG и IK-G.; писане – първоначална подготовка за чернова, PM., SM, JW, EG и AB; писане一рецензия и редакция, IK-G. и WZ Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Тази работа беше подкрепена от грант за научни изследвания № UMO-2016/23/B/NZ6/02844 на Полския национален научен център (NCN) и грант за научни изследвания № DS460 на Медицинския университет в Люблин.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.