Менделско рандомизиращо проучване установи причинно-следствена връзка между изтощението на теломерите и хроничното бъбречно заболяване

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Sehoon Park, Soojin Lee, Yaerim Kim, Semin Cho, Kwangsoo Kim, Yong Chul Kim, Seung Seok Han, Hajeong Lee, Jung Pyo Lee, Kwon Wook Joo, Chun Soo Lim, Yon Su Kim и Dong Ki Kim

1 Катедра по биомедицински науки, Колеж по медицина на Националния университет в Сеул, Сеул, Корея;

2 отдел по вътрешна медицина, столична болница на въоръжените сили, Gyeonggi-do, Корея;

3-то отделение по нефрология, Катедра по вътрешни болести, Университетски медицински център Uijeongbu Eulji, Gyeonggi-do, Корея;

4 Катедра по вътрешна медицина, Медицински факултет на университета Keimyung, Тегу, Корея;

5 Катедра по вътрешна медицина, Национална университетска болница в Сеул, Сеул, Корея;

6 Трансдисциплинарен отдел по медицина и съвременни технологии, Национална университетска болница в Сеул, Сеул, Корея;

7 Институт за бъбречни изследвания, Сеулски национален университет, Сеул, Корея;

8 Катедра по вътрешна медицина, Колеж по медицина на Националния университет в Сеул, Сеул, Корея; и

9 Катедра по вътрешна медицина, Медицински център Boramae на Националния университет в Сеул, Сеул, Корея

Хронично бъбречно заболяване(CKD) е силно разпространена сред по-възрастното население. Въпреки това, рядко се изследва дали бъбречната функция е причинно свързана със самото биологично стареене. В това Менделово рандомизиращо проучване, генетични инструменти за изтриване на теломерите бяха приложени към резултатите от проучване за асоцииране на CKDGen за целия геном за 41 395 случая на ХБН сред 480,698 индивида като обобщено ниво на Менделова рандомизация. Беше извършен репликативен анализ чрез анализ на полигенен резултат, като се използваха независими данни от Biobank на Обединеното кралство за 8 118 случая на ХБН сред 321, 024 бели лица от британски произход. Беше извършен Менделски рандомизиращ анализ с обратна посока, като се използваха генетични инструменти за логаритмично изчислена промяна на скоростта на гломерулна филтрация с Z-стандартизирани данни за дължината на теломерите за 326 075 участници в UK Biobank. Установено е, че генетичната предразположеност към изтриване на теломерите (един Zscore намаление на дължината) е причинен фактор за по-висок риск от ХБН [Коефициент на шансове 1,20 (95 процента доверителен интервал 1.08-1.33)], както се подкрепя от плейотропиробустния Мендел анализи на чувствителността на рандомизация, реализирани с помощта на данните от CKDGen. Въз основа на данни от Biobank на Обединеното кралство, полигенният резултат за изтриване на теломерите е значително свързан с по-висок риск от ХБН [1,20(1.04-1.39)]. При менделска рандомизация в обратна посока, генетично предвиденото намаление на бъбречната функция е значително свързано с по-висока степен на изтриване на теломерите [бета 0,039 (0.009-0.069)]. По този начин нашето проучване подкрепя причинно-следствената връзка между изтриването на теломерите и увреждането на бъбречната функция.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: стареене; хронично бъбречно заболяване; Менделово рандомизиране; теломер

Цистанче подобрява функцията на бъбреците

Хронично бъбречно заболяване(ХБН), водеща коморбидност в световен мащаб, се смята, че е засегнала близо 7 милиона души през 2017 г.1 Тъй като ХБН е свързана с голямо социално-икономическо бреме и висок риск от смъртност, идентифицирането на причинните фактори за ХБН е важно за изясняване на биологичните пътища, които са потенциални терапевтични цели.

Като ХБН(Хронично бъбречно заболяване) разпространението е високо сред по-възрастното население, има дебати за това дали съществува пряк ефект от стареенето, независимо от съпътстващи съпътстващи заболявания, върху риска от ХБН.2,3 Такъв процес на биологично стареене може да бъде оценен чрез теломери,4 от които са повтарящи се нуклеотидни последователности на TTAGGG, разположени в краищата на хромозомите, които служат за защита на ДНК и осигуряване на хромозомна стабилност. Теломерите се скъсяват с напредването на възрастта и степента на загуба на теломерите варира при отделните индивиди. Освен това, ускореното скъсяване на теломерите, биомаркер на клетъчното стареене, е причинен фактор за дегенеративни разстройства, като коронарна артериална болест и болест на Алцхаймер.5-7 Въпреки това, дали изтриването на теломерите има причинен ефект върху риска от ХБН, все още не е установено бъде потвърдено. В допълнение трябва да се проучи дали увреждането на бъбречната функция е причинен фактор за ускорено изтриване на теломерите, за да се разкрият последствията от ХБН върху процеса на биологично стареене. Независимо от това, дължината на теломерите е трудна променлива за измерване в голям мащаб и конвенционалните констатации от наблюдения неизбежно се влияят от обратна причинно-следствена връзка или неизмерени объркващи ефекти.8,9

Менделската рандомизация (MR) е широко възприет аналитичен метод за разкриване на причинно-следствени ефекти от различни генетично предсказуеми експозиции върху комплексни заболявания10, а MR е приложен в областта на нефрологията.11–13 Тъй като инструменталната генетична информация е фиксирана преди раждането, генетично предсказаната експозициите при MR са минимално засегнати от обратна причинно-следствена връзка или объркващи ефекти. В действителност, причинно-следствените ефекти от изтриването на теломерите върху различни дегенеративни заболявания са изследвани чрез MR подхода чрез прилагане на генетично предвидени дължини на теломерите на левкоцитите.5-7,14

В това проучване направихме 2-пробен MR анализ, за ​​да тестваме причинно-следствената връзка между изтриването на теломерите и ХБН, използвайки 2 независими генетични бази данни в популационен мащаб. За да оценим дали има пряк ефект от биологичното стареене върху рисковете от ХБН, ние предположихме, че по-късата дължина на теломерите би била причинно-следствен фактор, увеличаващ риска от ХБН. Освен това, ние изследвахме причинно-следствените ефекти на обратната посока набъбречна функцияувреждане на изтриването на теломерите.

ПОЛЗА CISTANCHE: ПРЕДОТВРАТЯВА БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТОЧНОСТ

МЕТОДИ

Етични съображения

Институционалните съвети за преглед на Националната университетска болница в Сеул одобриха текущото проучване (№ на институционалния съвет за преглед, E-2102-007-1192). UK Biobank одобри проучването и разследването на базата данни (одобрение № 53799). Изискването за информирано съгласие беше отменено, тъй като проучихме анонимни данни в публичното пространство.

Обстановка за проучване

Това проучване включва 2-пробен двупосочен MR анализ (Фигура 1). Първо, причинно-следствените оценки, базирани на изтриването на теломерите върху риска от ХБН, бяха тествани чрез прилагане на генетични инструменти за дължината на теломерите. Беше извършен MR анализ на обобщено ниво с данни от CKDGen Consortium,15 и репликативен MR на индивидуално ниво беше извършен чрез анализ на полигенен резултат (PGS), използвайки данни от UK Biobank.6

За да се изследват причинно-следствените оценки в обратна посока от увреждане на бъбречната функция при изтриване на теломерите, използваните генетични инструменти включват водещи еднонуклеотидни полиморфизми (SNPs), свързани с логаритмично трансформирани стойности на оценената скорост на гломерулна филтрация (eGFR), идентифицирани от проучването CKDGen. Обобщените статистически данни за изтощението на теломерите са разработени от данните за дължината на теломерите, предоставени от UK Biobank.

MR предположения

MR анализът изисква 3 предположения, за да демонстрира причинно-следствени ефекти.10 Предположението за уместност е, че инструментът трябва да бъде силно свързан с фенотипа на експозицията и тъй като внедрихме генетични варианти, идентифицирани чрез проучване за асоцииране в целия геном (GWAS), това се счита за постигнато . Предположението за независимост е, че инструментът не трябва да се свързва с объркващи фактори и ние извършихме устойчив на плейотропия MR анализ на чувствителността, който предоставя причинно-следствени оценки с отпускането на това предположение. Ние също така проведохме анализ на MR чувствителността, като изключихме SNPs с потенциални асоциации с объркващи фактори. Предположението за изключване-ограничение е, че причинно-следствените ефекти трябва да са чрез характеристиката на експозицията. Въпреки че това предположение не може да се провери, ние извършихме медианен MR анализ, който може да облекчи това предположение за някои от инструментите, служейки като анализ на чувствителността.

ПОЛЗА CISTANCHE: ПОДОБРЯВА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ ЗА ПОДОБРЯВАНЕ НА СЕКСУАЛНАТА ФУНКЦИЯ

Генетични инструменти за дължина на теломерите

Генетичен инструмент за дължината на теломерите беше въведен в предишен мета-анализ на GWAS за дължината на теломерите на левкоцитите5 Наскоро актуализираният мета-анализ на GWAS за дължината на теломерите на левкоцитите, който е най-големият досега, включваше EPIC-InterAct (N=19, 799), EPIC-CVD (N= 11,915) и консорциум ENGAGE (N=46.898).

В това проучване включихме 52 независими SNP, идентифицирани с процент на фалшиви открития < 0.05(P<1.03 x="" 10-5)and="" associated="" with="" leukocyte="" telomere="" length="" and="" their="" joint="" effect="" sizes="" as="" genetic="" instruments,="" as="" in="" a="" previous="" study.'among="" them,3="" monoallelic="" and="" 3="" non-overlapping="" snps="" associated="" with="" outcome="" data="" were="" disregarded.="" and="" the="" instrumented="" snps="" explained="" 2.65%="" of="" the="" variance="" in="" leukocyte="" telomere="" length(supplementary="" table="" s1).="" as="" we="" tested="" the="" causal="" effects="" of="" telomere="" attrition,="" all="" gwas="" effect="" sizes="" were="" aligned="" toward="" a"shortening"="" of="">

ПОЛЗА CISTANCHE: ПОДОБРЯВА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ ЗА ПОДОБРЯВАНЕ НА СЕКСУАЛНАТА ФУНКЦИЯ

За да постигнем предположението за независимост, извършихме допълнителен GWAS, коригиран за възраст, пол, възраст × пол, възраст² и първите 10 основни генетични компонента в рамките на данните на Биобанката на Обединеното кралство на индивидуално ниво и определихме дали избраният SNPshad е значим за целия геном (P=5 x 10-) или по-силна връзка с объркващ елемент от тази с дължината на теломерите на левкоцитите. Потенциалните объркващи фактори включват хипертония, захарен диабет, лекарства за понижаване на холестерола или кръвни липидни профили, затлъстяване или тютюнопушене (предишно или настоящо; Допълнителни методи); обаче нито една от асоциациите не достигна ниво на значимост за целия геном или асоциация, по-силна от тази с дължината на теломерите (допълнителна таблица S1). Допълнително проверихме Phenoscanner, за да идентифицираме потенциални плейотропни ефекти. Сред 16-те SNP, свързани с фенотипове, различни от дължината на теломерите, за значимост за целия геном, с изключение на 3-те SNP с най-силни асоциации с дължината на теломерите на левкоцитите (rs10936600[P=6.42E-51], rs77005526 [P=4.82E-45] и rs2853677 [P=3.12E-31]), ние изключихме другите 13 SNPs, които имаха относително слаби асоциации с дължината на теломерите и извършихме анализ на чувствителността.

ХБН(Хронично бъбречно заболяване) Генерални данни за резултатите за ХБН(Хронично бъбречно заболяване)

ХБН(Хронично бъбречно заболяване) Gen Consortium е най-големият мета-анализ на GWAS за резултатите от CKD до момента и включва главно лица от европейски произход.5 Имаше частично припокриване на популацията в CKDGen Consortium и тази в GWAS за разработване на генетични инструменти (напр. TWINGENE или изследвания на EGCUT).

Обобщена статистика за ХБН(Хронично бъбречно заболяване) （eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²）risk="" are="" available="" in="" the="" public="" domain.="" data="" for="" individuals="" of="" european="" ancestry="" (n="480,698" with="" 41,395="" ckd="" cases)were="" downloaded="" as="" outcome="" data="" for="" ckd="" in="" the="" summary-level="">

MR анализ на обобщено ниво

Мултипликативният случаен ефект с обратна дисперсия-претеглен метод е основният метод за МР на ниво обобщение.18 Освен това бяха извършени серия от стабилни анализи на чувствителността на МР, за да се получат валидни причинно-следствени оценки дори при условие на небалансирана плейотропия.19 Ние внедрихме претеглена медиана ,20 прости медиани,20 MR-Egger,21 MR–стабилни коригирани профилни резултати,22 смес от замърсявания,23 и MR–плейотропия Остатъчна сума и отклонения (PRESSO)24 анализи, а подробностите са описани в Допълнителния Методи. Бяха извършени и анализи на един SNP и без един навън, за да се изследва наличието на непропорционален ефект от един SNP. MR анализът на обобщено ниво беше извършен от пакета TwoSampleMR и 2-страничното P <0,05 беше="" счетено="" за="">

ПОЛЗА CISTANCHE: ПОДОБРЯВА НАДБЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

МРТ на индивидуално ниво за ХБН (Хронично бъбречно заболяване) с данни на UK Biobank

Ние допълнително оценихме причинно-следствените оценки в данните на UK Biobank, които са независими от тези на CKDGen, като репликативен анализ. UK Biobank включва проспективна кохорта от лица на възраст от 50 до 65 години в Обединеното кралство (N > 500,000).16,26 Данните са силни, тъй като участниците в проучването не се припокриват с населението, включено в GWAS за разработване на генетични инструменти, позволяващи 2-проба MR без никакви припокриващи се проби и наличието на ковариативна информация на индивидуално ниво.

ПОЛЗА ОТ CISTANCHE

В това проучване включихме 337 138 несвързани бели британци, които са преминали филтъра за контрол на качеството на пробата.11 Сред тях 321, 024 индивида са имали налични нива на серумен цистатин С и креатинин за определяне на резултатите за бъбречната функция. PGS беше изчислен чрез умножаване на стойностите на размера на ефекта b с матрицата на генната доза с PLINK2.0.27 След това PGS беше регресиран до резултатите от ХБН с корекция за възрастта, пола и 10-те основни генетични компонента. За анализ на чувствителността беше конструиран многопроменлив логистичен регресионен модел, включващ ковариатите, оценени от гореспоменатия GWAS.28

Първо оценихме ХБН на етап по-голям или равен на 3 като резултат, включително eGFR < 60 ml/min на 1,73 m2, изчислен от цистатин С/креатинин на базатаХронично бъбречно заболяване– Уравнение за епидемиологично сътрудничество.29 Ние също така изследвахме резултатите от ХБН въз основа на стойностите на eGFR, базирани на креатинин.

MR с обратна посока за оценка на причинно-следствените оценки от бъбречната функция върху изтриването на теломерите

Допълнително проучихме причинно-следствените ефекти в обратна посока, включително генетични инструменти за бъбречната функция, разработени от гореспоменатия мета-анализ на CKDGen GWAS,1 и изследвахме резултатите за дължината на теломерите (логаритмично трансформирана и стандартизирана до Z резултат), разработена от Обединеното кралство Данни от Biobank (налични за 326 075 бели британски участници). Мета-анализът на CKDGen GWAS разкри 256 индексни SNP със значимост за целия геном в рамките на 1-Mb сегмент за логаритмично трансформирани стойности на eGFR при 567 460 индивида от европейски произход. Както в предишните ни двупосочни МР анализи, 2.10 изключихме един неприпокриващ се SNP и 115 SNP, които не достигнаха нивото на значимост, коригирано с Bonferroni (P<0.5 56)with="" egfr="" values="" based="" on="" cystatin="" c="" level="" or="" with="" different="" directions="" of="" βvalues,="" as="" assessed="" by="" gwas="" with="" uk="" biobank="" data="" (supplementary="" table="" s2).="" the="" remaining="" 140="" snps="" consisted="" of="" the="" genetic="" instrument="" for="" kidney="" function.="" to="" conservatively="" reach="" the="" independence="" assumption,="" we,="" in="" sensitivity="" analysis,="" assessed="" associations="" for="" potential="" confounders="" as="" above="" and="" additionally="" excluded="" 42="" snps="" that="" showed="" a="" strong="" association=""><1×10-5) with="" any="" of="" the="" confounders.="" the="" above="" gwas="" and="" summary-level="" mr="" analysis="" followed="" the="" above-mentioned="" methods.="" the="" directions="" of="" the="" summary="" statistics="" were="" aligned="" toward="" egfr"decrease"="" and="" telomere"shortening"="" as="" there="" is="" a="" lack="" of="" other="" large-scale="" public="" summary="" data="" for="" telomere="" length,="" additional="" replication="" analysis="" was="" not="" performed="" for="" reverse-direction="" mr="">

РЕЗУЛТАТИ

От изчерпване на теломерите до ХБН: резултатите от МР на обобщено ниво от МР чрез метода на обратната дисперсия разкриват значителни причинно-следствени оценки за изтриване на теломерите с по-висок риск от ХБН (коефициент на шансове 1,20; 95% доверителен интервал 1.{{6} }.33; P<0.001)(figure2 and="" table="" 1).="" moreover,="" the="" causal="" estimates="" remained="" significant="" with="" all="" implemented="" mr="" sensitivity="" analyses,="" and="" the="" mr-egger="" intercept="" p-value="" supported="" an="" absence="" of="" significant="" directional="" pleiotropy="" (p="" ¼="" 0.31).="" the="" leave-one-out="" analysis="" or="" single-snp="" analysis="" also="" suggested="" an="" absence="" of="" a="" notable="" disproportionate="" effect="" from="" a="" given="" snp="" in="" the="" causal="" estimates="" (supplementary="" figure="" s1).="" the="" results="" were="" similar="" when="" we="" excluded="" snps="" with="" a="" relatively="" weak="" association="" with="" telomere="" length="" but="" a="" strong="" association="" with="" other="" phenotypes,="" and="" only="" mr-egger="" regression="" analysis="" provided="" nonsignificant="" causal="">

От изтриване на теломерите до ХБН: резултати от МР на индивидуално ниво

При анализ на PGS с данни от UK Biobank, по-висок PGS за изтриване на теломерите е значително свързан с по-висок риск от ХБН, като и двете са определени с помощта на eGFR на базата на креатинин или eGFR на базата на цистатин С/креатинин < 60="" ml/min="" на="" 1,73="" m2="" (фигура="" 2="" и="" таблица="" 2).="" освен="" това,="" причинно-следствените="" оценки="" остават="" значителни,="" когато="" коригираме="" за="" множество="" клинични="">

От увреждане на бъбречната функция до изтриване на теломерите: резултати от MR на обобщено ниво

При MR с обратна посока установихме, че генетичното предразположение към намалена бъбречна функция е значително свързано с по-висока степен на изтриване на теломерите (Таблица 3 и Фигура 2). Анализите с единичен SNP и изключване на един показват липсата на непропорционален ефект от индивидуален SNP (допълнителна фигура S2). Тези резултати бяха подкрепени от повечето устойчиви на плейотропия MR анализи на чувствителност, с изключение на това, че регресията на MR-Egger не предостави значими причинно-следствени оценки заедно с пресечната точка на MR-Egger, което показва възможността за насочена плейотропия (плейотропия P=0.04) .При анализа на чувствителността, консервативно изключващ SNPs, потенциално свързани с объркващи фактори, причинно-следствените оценки, получени чрез обратно претеглена дисперсия, базирана на медиана, MR-стабилно коригиран профилен резултат, методи за смесване на замърсяване и MR-PRESSO анализ бяха значителни. Въпреки че регресията на MR-Egger отново предостави незначими причинно-следствени оценки, P-стойността на пресечната точка на MR-Egger (плейотропия P=0.62), показваща насочена плейотропия, беше незначима.

ДИСКУСИЯ

В това проучване, използвайки набори от генетични данни в популационен мащаб, ние демонстрираме, че изтриването на теломерите може да има причинно-следствено въздействие върху риска от ХБН. Освен това, изследване в обратна посока подкрепи, че намаленото увреждане на бъбречната функция може да бъде причина за ускореното изтриване на теломерите. С усилия за достигане на предположения за MR, това проучване подкрепя причинно-следствената връзка между увреждането на бъбречната функция и изтриването на теломерите.

Предишни наблюдателни проучвания предполагат връзка между дължината на теломерите и ХБН. Едно проучване съобщава, че пациентите с коронарна болест на сърцето с ХБН имат по-къси дължини на теломерите на левкоцитите, въпреки че връзката зависи от възрастта", а получената от левкоцитите относителна дължина на теломерите е свързана с прогресирането на ХБН в 2 проспективни кохорти." В допълнение, късият теломер дължината корелира значително с прогресията на диабетната нефропатия при пациенти с диабет тип 1. Въпреки това, тъй като констатациите от наблюдението неизбежно се влияят от обратна причинно-следствена връзка или объркващи фактори, особено при по-възрастното население с множество съпътстващи заболявания, причинно-следствената интерпретация беше ограничена в предишни доклади. Следователно изследването с МР е оправдано за изследване на риска от ХБН по отношение на изтриването на теломерите. Въпреки че предишен MR анализ, който предоставя генетични инструменти за настоящия анализ, "направя оценка на риска от ХБН, проучването отчита нулеви резултати за резултата от ХБН. Въпреки това, в проучването, само нереалистично малък брой събития на ХБН от самооценки или ограничен брой Международна класификация на болестите, десета ревизия (ICD-10), бяха индуцирани диагностични кодове, което може да доведе до фалшиво-отрицателни резултати. Тъй като ХБН се определя най-добре чрез лабораторни доказателства, както е посочено в настоящите насоки и други МР проучвания в областта на нефрологията, ние проучихме отново причинно-следствените ефекти от изтриването на теломерите върху риска от стадий на ХБН, по-голям или равен на 3. В настоящото проучване идентифицирахме значителни причинно-следствени тенденции за оценка към по-висок риск от ХБН поради изтриване на теломерите в 2 широкомащабни набора от генетични данни, оценяващи характеристиките на бъбречната функция. Ние също така демонстрирахме, че намалената бъбречна функция може да има причинно-следствен ефект върху по-висока степен на изтриване на теломерите. Следователно, това проучване е подкрепя, че изтриването на теломерите и увреждането на бъбречната функция имат причинно-следствени ефекти един върху друг.

Това проучване подчертава значението на клетъчното стареене в патофизиологията на ХБН и предоставя научна основа за появата на ХБН при възрастни хора. Обсъждано е дали сегашната дефиниция на ХБН трябва да бъде коригирана спрямо възрастта, тъй като може да има "нормално" намаляване на бъбречната функция с напредване на възрастта. Това схващане се подкрепя от факта, че самото уравнение на eGFR включва хронологична възраст и високото разпространение на диагнозата CKD сред възрастното население може да се дължи отчасти на ограничението на настоящите методи за изчисляване на eGFR. В допълнение, някои изследователи смятат, че няма патологичен ефект от стареенето върху бъбреците и че високото разпространение на ХБН сред по-възрастното население се дължи на високото разпространение на съпътстващи заболявания, като хипертония или диабет,2 което би било подкрепено, ако липсва директен ефект от биологичното стареене върху риска от ХБН. Въпреки това, в настоящото проучване, изтриването на теломерите е значителен причинен фактор за ХБН, независимо от хронологичната възраст или основните съпътстващи заболявания. По този начин, високото разпространение на ХБН в по-възрастното население може да отразява това причинно-следствено въздействие на клетъчното стареене върху бъбречната функция. Освен това, резултатите предполагат, че ако процес, свързан със стареенето, като изтриване на теломерите, може да бъде модифициран, което може да бъде постигнато чрез здравословен начин на живот или бъдещи интервенции,33 свързаното с възрастта намаляване на бъбречната функция може да не е неизбежно или може дори да бъде предотвратимо. 3 Следователно, настоящото проучване препоръчва запазването на текущата дефиниция на ХБН за възрастното население, тъй като това може да улови разликите в биологичната възраст между индивидите. Тази идея се подкрепя от факта, че изтриването на теломерите има причинно-следствени въздействия върху важни здравни резултати, включително сърдечно-съдови заболявания или невродегенеративни разстройства6,7,14; следователно, възрастното население с такова ускорено биологично стареене трябва да бъде диагностицирано за наличие на ХБН.

В допълнение, настоящите констатации предполагат, че дължината на теломерите може да бъде целеви фактор при разработването на нови превантивни мерки за намаляване на риска от ХБН. Въпреки че все още не е налична практическа интервенция, която директно да променя дължината на теломерите, има усилия и ХБН може да да се счита за целева болест за такава бъдеща стратегия. От друга страна, потенциалните ползи от удължаването на теломерите трябва да се разглеждат с повишено внимание, тъй като се предполага, че по-голямата дължина на теломерите е причина за различни видове рак, включително злокачествени заболявания на бъбреците.

MR с обратна посока потвърждава, че увреждането на бъбречната функция може да доведе до по-висока степен на изтриване на теломерите. По този начин, увреждането на бъбречната функция може да увеличи риска от дегенеративни заболявания чрез ускоряване на клетъчното стареене, подобно на други фактори, предложени по-рано, включително тютюнопушенето, което отново затлъстяването или липсата на физическа активност, подчертават значението на усилията за предотвратяване на прогресията набъбречна функцияувреждане в клиничната практика.

Аналитично, регресията на MR-Egger предостави някои незначими причинно-следствени оценки. Въпреки това, слабата статистическа сила е ограничението на този метод.37 В допълнение, потенциалните плейотропни ефекти, отразени от значителната P-стойност на пресичането на MR-Egger, в обратна посока MR бяха намалени при анализа на чувствителността, както и постоянно значимите резултати чрез други MR методи. По този начин ние вярваме, че някои нулеви констатации от MR-Egger регресия не пренебрегват общите резултати, особено когато се разглежда възможността за фалшиво отрицателно отклонение в 2-пробата MR, въпреки че трябва да бъдете внимателни по отношение на потенциалното отклонение от плейотропни ефекти в резултатите са необходими.

Трябва да се отбележат някои ограничения в това проучване. Първо, имаше някои припокриващи се проби в данните от CKDGen и мета-анализа на GWAS, които предоставиха генетичните инструменти, което може да причини пристрастие към асоциациите на наблюдението.38 Въпреки това, тъй като повечето от пробите не се припокриваха и резултатите от UK Biobank бяха независими , подобно потенциално отклонение е малко вероятно да промени основните констатации на това проучване. Второ, използвахме дължината на теломерите на левкоцитите, която е заместител на дължината на теломерите в клетките, живеещи в бъбреците. Въпреки че измерването на дължината на теломерите в левкоцитите е най-често използваният подход, допълнителни проучвания трябва да изследват преките ефекти на дължината на теломерите на бъбречните клетки върху бъбречната функция. Трето, директният биологичен механизъм, медииращ причинно-следствената връзка, не може да бъде изследван в това МР изследване. Следователно, бъдещите проучвания са оправдани, за да се изследва дали връзката между изтриването на теломерите и ХБН може да бъде модифицирана, не само чрез директно насочване към дължината на теломерите, но и чрез насочване към свързани механични пътища (напр. възпаление). И накрая, трябва да се има предвид възможността за обобщаване на резултатите, тъй като данните от проучването включват индивиди с европейски произход поради наличието на тези данни.6 В допълнение, пристрастията към здрави доброволци присъстват в данните на UK Biobank26, както е отразено в ниското разпространение на CKD, въпреки че това не е вероятно да промени основния резултат от това проучване, тъй като констатациите са подобни на данните от CKDGen.

В заключение, изтриването на теломерите е причинен фактор за ХБН и намаляването на бъбречната функция може да ускори изтриването на теломерите. Клиницистите трябва да имат предвид причинно-следствената връзка между дължината на теломерите, представляващи процеса на биологично стареене, и увреждането на бъбречната функция.

CISTANCHE ПОЛЗА: ЛЕКУВАНЕ НА ХРОНИЧНО БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ

ПРЕПРАТКИ

1 Глобално, регионално и национално бреме на хроничното бъбречно заболяване, 1990- 2017: систематичен анализ за проучването на глобалното бреме на болестта 2017 г. Lancet. 2020; 395: 709-733.

2. Glassock RJ, Delaney P, Rule AD. Трябва ли дефиницията на ХБН да бъде променена, за да включва критерии за GFR, адаптирани към възрастта? ДА. Kidney Int. 2020; 97: 34–37.

3. Levey AS, Inker LA, Coresh J. „Трябва ли дефиницията на ХБН да бъде променена, за да включва критерии за GFR, адаптирани към възрастта?“: против: оценката и управлението на ХБН, а не дефиницията, трябва да бъдат адаптирани към възрастта. Kidney Int. 2020; 97: 37-40.

4. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, et al. Дължината на теломерите като индикатор за биологично стареене: ефектът на пола и връзката с пулсовото налягане и скоростта на пулсовата вълна. Хипертония. 2001; 37: 381-385.

5. Haycock PC, Burgess S, Nunu A, et al. Връзка между дължината на теломерите и риска от рак и неопластични заболявания: рандомизирано проучване на Мендел. JAMA Oncol. 2017; 3: 636-651.

6. Li C, Stoma S, Lotta LA и др. Геномният асоциационен анализ при хора свързва нуклеотидния метаболизъм с дължината на теломерите на левкоцитите. Am J Hum Genet. 2020; 106: 389-404.

7. Zhan Y, Song C, Karlsson R, et al. Скъсяване на дължината на теломерите и болест на Алцхаймер - рандомизирано проучване на Мендел. JAMA Neurol. 2015; 72: 1202-1203.

8. Fyhrquist F, Tiitu A, Saijonmaa O, et al. Дължина на теломерите и прогресия на диабетна нефропатия при пациенти с диабет тип 1. J Intern Med. 2010; 267: 278-286.

9. Rosenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Асоциация на относителната дължина на теломерите с прогресирането на хронично бъбречно заболяване в две кохорти: промяна на ефекта от тютюнопушене и диабет. Sci Rep. 2015; 5: 11887.