Наративен преглед на фармакологията на гинзенозидното съединение К, част 1

Предистория и цел:Гинзенозидното съединение К [20-o-бета-dглюкопиранозил-20 (S)- протопанаксадиол; CK] е основният дегликозилиран метаболит на гинзенозида. Като рядък гинзенозид, преобразуван от активното вещество на женшен от чревни бактерии, СК има по-висока биологична активност от другите гинзенозиди. Той демонстрира разнообразни и интригуващи биологични дейности, включително антиканцерогенни, антидиабетни, противовъзпалителни, антиалергични, антиангиогенеза, против стареене, невропротективни и хепатопротективни ефекти. Целта на този преглед беше да се изяснят богатите фармакологични дейности и свързаните с тях механизми на ginsenoside CK in vivo и in vitro, както и потенциалната терапевтична стойност на CK като лекарство при различни системно свързани заболявания.

Щракнете върху цистанчес билка

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Гликозидът на цистанхе може също така да повиши активността на SOD в сърдечните и чернодробните тъкани и значително да намали съдържанието на липофусцин и MDA във всяка тъкан, като ефективно улавя различни реактивни кислородни радикали (OH-, H₂O₂ и др.) и предпазва от увреждане на ДНК, причинено от ОН-радикали. Cistanche phenylethanoid гликозидите имат силна способност за изчистване на свободните радикали, по-висока редуцираща способност от витамин С, подобряват активността на SOD в сперматозоидната суспензия, намаляват съдържанието на MDA и имат известен защитен ефект върху функцията на мембраната на спермата. Полизахаридите Cistanche могат да повишат активността на SOD и GSH-Px в еритроцитите и белодробните тъкани на експериментално стареещи мишки, причинени от D-галактоза, както и да намалят съдържанието на MDA и колаген в белите дробове и плазмата и да увеличат съдържанието на еластин, имат добър очистващ ефект върху DPPH, удължава времето на хипоксия при стареещи мишки, подобрява активността на SOD в серума и забавя физиологичната дегенерация на белия дроб при експериментално стареещи мишки. С клетъчна морфологична дегенерация експериментите показват, че Cistanche има добра антиоксидантна способност и има потенциала да бъде лекарство за предотвратяване и лечение на заболявания, свързани със стареенето на кожата. В същото време, ехинакозидът в Cistanche има значителна способност да улавя свободните радикали DPPH и има способността да улавя реактивни кислородни видове и да предотвратява индуцираното от свободните радикали разграждане на колаген, а също така има добър възстановителен ефект върху увреждането на аниона от свободните радикали на тимина.

Методи: В базата данни на PubMed бяха търсени статии, публикувани на английски от февруари 2008 г. до декември 2021 г., като се използваха свързани ключови думи като „гинзенозид съединение K“, „съединение K“ и „CK“. Бяха идентифицирани около 140 научни статии и доклади, написани на английски език. Тези документи се концентрират главно върху фармакологичните дейности на СК при превенция на рак, имунна регулация, подобряване на диабета, защита на централната нервна система (ЦНС), сърдечно-съдова защита, подобряване на кожата и хепатопротекция.

Ключово съдържание и констатации:Тази статия описва синтеза, фармакокинетиката и нежеланите реакции на CK, както и голямо подробно резюме на съответните фармакологични дейности. Открити са такива различни интригуващи биологични свойства на СК.

Изводи: Поради многобройните фармакологични активности на CK и антиканцерогенните, противовъзпалителни, антиалергични, антидиабетни, антиангиогенезни, против стареене, невропротективни и хепатопротективни ефекти, са налични сериозни доказателства за CK като превантивен или терапевтичен агент за различни заболявания . Необходими са обаче допълнителни проучвания, за да се оцени безопасността и ефективността на CK като лекарство и приложението му в медицинската област.

Ключови думи: гинзенозидно съединение К; фармакология; рак; диабет

Въведение

Женшенът е традиционна китайска билка с дълга история на употреба в традиционната китайска медицина (TCM). Има мощен тонизиращ ефект и се използва широко в различни лекарства (1). С развитието на технологията за екстракция се съобщава, че най-фармакологично активните съставки на женшена са гинзенозиди, група тритерпенови сапонини (2). Към днешна дата повече от 150 активни съставки са извлечени от корените, стъблата, листата, плодовете и цветовете на женшен (3). Проучванията показват, че гинзенозидите не се абсорбират непокътнати in vivo, но трябва да се метаболизират от чревната микрофлора, преди да се абсорбират през чревния тракт (4-6). Други проучвания показват, че дегликозилирането е основният метаболитен път, участващ в трансформацията на гинзенозидите в дегликозилирани гинзенозиди, които имат по-висока биологична активност от гинзенозидите (7,8). Съединение K (CK, 20-o-бета-d-глюкопиранозил-20 (S)-протопанаксадиол, C36H62O8) е основният дегликозилиран метаболит на гинзенозид (8). Скорошни in vivo и in vitro проучвания съобщават, че СК участва в множество фармакологични процеси и притежава антиканцерогенни (9), антидиабетни (10), противовъзпалителни (11), антиалергични (12), антиангиогенни (13) ), анти-стареене (14) и хепатопротективни ефекти (15), както и ефекти върху централната нервна система (ЦНС) (16). По-специално, много изследвания са изследвали неговите фармакологични ефекти. Въпреки това нито едно проучване не е изследвало пълната интеграция на фармакологичната активност на CK. Затова прегледахме подробно фармакологичната активност и свързаните с нея механизми на CK и актуализирахме литературата през последните години. Очаква се да помогне за разработването на потенциални агенти за лечение на свързани заболявания.

Методи

В базата данни на PubMed бяха търсени статии, публикувани на английски от февруари 2008 г. до май 2021 г., като се използваха свързани ключови думи като „съединение K на гинзенозид“, „съединение K“ и „CK“. Информацията, използвана за написването на този документ, е събрана от източниците, изброени в таблица 1.

Биотрансформация, фармакокинетика и безопасност на СК

Гинзенозидът CK принадлежи към семейството на тетрацикличните тритерпеноидни сапонини от типа дамаран. Въз основа на тяхната химична структура гинзенозидите от групата на дамаран се класифицират в два типа: протопанаксадиол (PPD), който включва Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, F2 и CK, и протопанаксатриол ( PPT), който включва Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1 и F1 (Фигура 1) (17,18).

Японски изследователи първоначално изолират CK от смес от Rb1, Rb2 и Rc, които са хидролизирани от женшен от почвена бактерия (19). Въпреки че неговата структура е идентифицирана през 1972 г., откритието, че Rb1 и Rb2 се метаболизират в CK от чревни бактерии при плъхове по специфичен път, е докладвано 20 години по-късно (20, 21). Хасегава и др. (22, 23) изследват специфичния път на трансформация на CK от чревната микрофлора и спекулират, че CK е най-вероятната форма на протопанаксадиол сапонини, които са претърпели чревна абсорбция. Специфичните метаболитни пътища на метаболизма на Rb1 и Rb2 до СК от чревни бактерии са показани на Фигура 2 (23,24). След перорално приложение на Rb1 на плъхове, беше установено наличие на висока концентрация на CK, но без Rb1, в тяхното чревно съдържание, плазма и урина (25-27). Изследователите са се съсредоточили върху биологичните функции на СК и методологията за ефективно производство на СК от основните гинзенозиди.

Бионаличността на гинзенозидите без трансформация и модификация предполага ниска абсорбция в чревния тракт (28, 29). След перорално приложение на гинзенозиди се случват серия от биологични трансформации в чревния тракт и те се превръщат в дегликозилирани метаболити с по-висока биологична активност от техните прекурсорни съединения (7). Други проучвания съобщават, че чревни бактерии или почвени гъбички около корените на женшен, както и някои микроорганизми, хидролизират гинзенозидите, за да образуват CK (30,31). Различните методи за микробно превръщане са обобщени в таблица 2 (7).

Ензимът -глюкозидаза, с молекулно тегло 320 kDa и 4 идентични субединици (80 kDa), е ключов ензим в хидролизата на Rb1 в CK (45) и първоначално е пречистен от метаболизиращи бактерии, изолирани от човешки чревни изпражнения (46) . Впоследствие, -глюкозидазата, която насърчава по-специфична и ефективна трансформация, е открита и пречистена в почвата на полета с женшен (47, 48). По-късно изследователите извличат -гликозидаза от Sulfolobus solfataricus и други киселинно-устойчиви горещи микробиоти и нейната степен на трансформация и ефективност са по-високи от докладваните по-рано (49-51). Последващите проучвания се фокусираха върху активността и ефективността на преобразуване, свързани с дизайна и модификацията на ензимите (45,52,53). Шин и др. (45) проектират W361f, вариант на -гликозидаза, който има 4,2 пъти по-голяма активност от Rd, 3,7 пъти по-висока каталитична ефективност и 3,1 пъти по-ниска енергия на свързване от ензима от див тип. Те също така откриха, че полу-рационалният дизайн е полезен инструмент за подобряване на хидролитичната активност на -гликозидазата. Следователно е важно да се открият и модифицират каталитичните ензими, за да се подобри използването и ефективността на производството на CK (54).

Тъй като чревната микрофлора е важна за биотрансформацията и фармакологичната активност на СК, е необходимо да се изследват метаболитните пътища, които регулират чревната микрофлора. Скорошни проучвания показват, че западните хранителни навици и NUTRIOSE (ROQUETTE Frères, Lestrem, Франция) са по-склонни да подобрят нивото на концентрация на СК (55,56). Освен това, проучване на човешкия метаболизъм установи, че диетата с високо съдържание на мазнини значително ускорява и увеличава усвояването на СК и че нивото на концентрация на СК при жените е по-високо от това при мъжете (57). Рандомизирано двойно-сляпо проучване съобщава за свързаните с пола и храната въздействия върху фармакокинетиката на CK (58).

Друго фармакокинетично проучване на CK съобщава за нивата на лекарството в кръвни проби на 1 0 здрави мъже 36 часа след прилагането на екстракт от корейски женшен (59). Средната максимална плазмена концентрация (Cmax) на CK е значително по-висока от нивото на Rb1 (8,35±3,19 спрямо 3,94±1,97 ng/mL) и средното време за достигане на Cmax (Tmax) на CK е по-дълго от това на Rb1 (12,20±1,81 срещу 8,70±2,63 часа). Забавянето на абсорбцията на CK подкрепя идеята, че чревната микрофлора трансформира Rb1 в CK. Плазменият полуживот (t1/2) на CK е 7 пъти по-кратък от този на Rb1. Тези резултати показват, че фармакокинетиката на CK е значително различна от тази на Rb1. В друго проучване (58), 76 участници са получили CK или плацебо в 7 единични перорални дози (25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 mg) на гладно; времевият диапазон за достигане на Tmax е 1,5–6,0 часа, а експозицията на СК нараства линейно в диапазона от 100 до 400 mg. Стационарното състояние е достигнато след седмото приложение и не са наблюдавани тежки нежелани реакции (AEs). Най-често съобщаваните нежелани реакции са били воднисти изпражнения (диария) и коремна болка, като всички нежелани реакции са били леки или умерени, повечето от тях са изчезнали или обратими без никакво лечение (57,58). Тези резултати показват, че СК е безопасен и се понася добре през периода на лечение.

В проучване за токсичност, пероралното приложение на CK на плъхове и мишки не е причинило смърт или токсичност при максималните дози съответно от 8 и 10 g/kg (60). При 26-седмично проучване за токсичност, на плъхове е прилаган СК в дози от 13, 40 или 120 mg/kg и са наблюдавани на 26 седмици и 4-седмични периоди на възстановяване. В сравнение с контролната група, астения, загуба на козина, хипоактивност и намаляване на телесното тегло са наблюдавани в групата на 120 mg/kg мъжки плъхове, хепатотоксичност и нефротоксичност, включително повишени серумни ALT и ALP, по-високо относително тегло на черния дроб със сходни хистологични промени до 90-ден субхронична интравенозна СК при плъхове и по-високо относително тегло на бъбреците без хистологични промени също са показани в групата на мъжки плъхове на 120 mg/kg, но токсичността е обратима след 4-седмично възстановяване . Не са открити аномалии в рутинната активност, лабораторните маркери и хистопатологичното изследване в групите с 13 и 40 mg/kg CK (60). В допълнение, нивото на ненаблюдавано вредно въздействие е 40 mg/kg при мъжки и 120 mg/kg при женски плъхове. В проучване за токсичност при бигъл животните в групата с 36 mg/kg показват обратима хепатотоксичност и значителна загуба на тегло по време на периода на изследването. Животните в групите с 4 и 12 mg/kg не показват значима токсичност (61).

СК е безопасен и се понася добре от животни и хора. Тези предклинични резултати предполагат, че черният дроб може да е токсичен орган за СК. Въпреки че относителното тегло на бъбрека е високо, няма хистологична промяна, но трябва да се отбележи нефротоксичност. Свързаните с CK нежелани реакции в клиничните изпитвания са били диария и коремна болка. Свързаните с лекарства нежелани реакции са често срещани при диария, предизвикана от лекарства. Има малко клинични изпитвания за CK и малко доклади за нежелани реакции, свързани с CK. Следователно са необходими допълнителни проучвания за изследване на механизмите на СК-индуцирана токсичност, особено хепатотоксичност и GCK-индуциран стомашно-чревен тракт.

Фармакологични свойства на СК

Многобройните фармакологични ефекти на СК, включително превенция на рак (62), имунна регулация (63), подобрение при диабет (64), защита на ЦНС (65), сърдечно-съдова защита (66), подобряване на кожата (67) и хепатопротекция (68) са демонстрирани in vitro и in vivo с помощта на животински модели. Подробните фармакологични ефекти на CK са обсъдени по-долу. Основните функции и цели за действие на CK са обобщени в таблица 3,4.

Антикарциногенни ефекти на CK

Броят на пациентите с рак нараства всяка година; въпреки това все още липсва ефективно лечение на рак и нито едно конкретно лекарство не може да излекува рака (138). Следователно идентифицирането на нови терапевтични лекарства за рак е спешно. Антитуморните ефекти на CK са различни in vivo и in vitro. Няколко проучвания съобщават за цитотоксичните и инхибиращите растежа ефекти на CK върху туморните клетки, докато други проучвания съобщават, че CK инхибира метастазите на туморни клетки и туморния растеж (70,79,87,88,90,139). Следователно CK може да бъде потенциално важно противораково лекарство.

Инхибиране на туморния растеж от СК

В in vivo проучване CK значително инхибира растежа на тумори на назофарингеален карцином (HK-1) (91). На 5-ия ден след лечението размерът на тумора в групата, лекувана с CK, е с 25,6% по-малък от този в контролната група (91). Също така, СК в зависимост от дозата намалява туморния растеж на колоректален рак (HCT-116) ​​(79) и значително инхибира туморния растеж в модел на ксенотрансплантация на атимусна гола мишка на колоректални ракови клетки (HCT- 116, SW{ {11}}, HT-29). На 3-та седмица след лечение с СК; групата с висока доза (30 mg/kg) има по-силен антитуморен ефект в сравнение с групата с ниска доза (15 mg/kg), която зависи от дозата и времето (77). Тези проучвания предполагат, че CK може да предотврати или лекува колоректален рак (77). Освен това СК инхибира растежа и образуването на колонии от ракови клетки при мишки, на които са трансплантирани ракови клетки от човешки черен дроб, и засилва антитуморния ефект на гама лъчите в модел на ксенотрансплантирана клетка от рак на белия дроб на голи мишки (NCI-H460), което показва, че може да бъде адювант на лъчетерапията за лечение на тумори (71,74).

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】