Състояние на изкуството на антиоксидантните свойства на куркуминоидите при невродегенеративни заболявания, част 3

В съответствие с тези резултати, Jaroonwitchawan et al. оценяват способността на куркумина да намалява производството на A и оксидативния стрес в SH-SY5Y клетки, изложени на паракват.

Куркуминът е естествено съединение, за което се смята, че има различни ползи за здравето на мозъка и тялото. И връзката му с паметта също привлече много внимание.

Проучванията са установили, че куркуминът може да предпази невроните от увреждане чрез намаляване на възпалението и оксидативния стрес. Това съединение стимулира производството на растежни фактори, които насърчават растежа на невроните и връзките, като по този начин подобряват паметта. В допълнение, куркуминът може също да насърчи метаболизма на нервните клетки, да подобри енергийния метаболизъм на мозъка и кръвообращението и да подобри паметта и способностите за учене.

Не само това, но също така се смята, че куркуминът е много полезен за предотвратяване на появата на болестта на Алцхаймер. Болестта на Алцхаймер е дегенеративно мозъчно заболяване със сложни причини, което често е придружено от влошаване на паметта и когнитивните способности. Куркуминът може да намали риска от болестта на Алцхаймер чрез инхибиране на амилоидната агрегация и намаляване на нивата на желязо в мозъка.

Струва си да се отбележи, че куркуминът не подобрява веднага мозъчната функция на хората. Изисква дългосрочно натрупване, за да постигне най-добър ефект. Затова винаги трябва да настояваме да консумираме умерено храни, богати на куркумин, като джинджифил, куркума на прах и др. В същото време не забравяйте да поддържате добри навици на живот, като правилно хранене, умерени упражнения, поддържане на добър сън и т.н., за да насърчите положителните ефекти на куркумина върху нашето здраве.

За да обобщим, куркуминът е тясно свързан с паметта. Умерената консумация на куркумин е полезна за подобряване на мозъчната функция и защита на здравето. За нас е от голямо значение да поддържаме положително отношение към живота и да подобряваме качеството си на живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта

Клетките SH-SY5Y бяха третирани с паракват (0.5 mM) в продължение на 24 часа, оценявайки ефектите върху експресията на гени, участващи в прогресията на AD. По-подробно, лечението с паракват показва увеличение на транскрипцията на иРНК на гените APP и PSEN1. След 2 часа предварително третиране с куркумин (5 и 10 µM), се наблюдава значително намаляване на АРР експресията и АРР протеините.

В допълнение, значително намаляване на съотношението Bax/Bcl-2, предизвикано от куркумин, би доказало антиапоптозните ефекти на това съединение. Освен това, предварителното третиране с куркумин подчертава антиоксидантния потенциал чрез повишаване на нивата на SOD и GSH-Px. Трябва да се отбележи, че куркуминът засилва автофагичната активност чрез регулиране нагоре LC3I/II.

Тъй като е известно, че увреждането на автофагичния процес може да играе ключова роля в обработката на АРР, подобряването на този процес може да бъде механизъм на действие, използван от куркумина за защита срещу невродегенерация [99].

Освен това невропротективните ефекти на куркумина са оценени от Shi et al. в проучване, проведено върху миши хипокампални HT-22 невронни клетки, третирани с акролеин за възпроизвеждане на AD модела.

Предварителната обработка с куркумин (5 µg/mL) в продължение на 30 минути показва повишаване на клетъчната жизнеспособност и намаляване на апоптотичния процес, намалявайки невротоксичните ефекти на акролеина. Освен това, предварителното третиране с куркумин предизвиква повишаване на нивата на SOD и GSH и показва намаляване на нивата на MDA в третирани с акролеин HT-22 клетки. От друга страна, куркуминът може да противодейства на инхибирането на сигнала на BDNF/TrkB, предизвикано от акролеинова токсичност.

Резултатите потвърдиха, че куркуминът е невропротективен агент срещу AD. По-специално се наблюдава повишаване на -секретазата (ADAM-10), което улеснява разграждането на АРР.

Едновременно с това, бета-амилоид конвертиращият ензим 1 (BACE1), повишен чрез излагане на акролеин, беше възстановен [100]. Morales et al. проведе проучване за оценка на антиоксидантните свойства на куркуминин N2a невробластомни клетки след излагане на цитотоксични съединения.

N2a клетките бяха третирани отделно с железен нитрилотриацетат и H2O2 и впоследствие третирани с куркумин (5-15 µM). Лечението с куркумин показва повишаване на клетъчната жизнеспособност, като по този начин потвърждава цитопротективния ефект в невронните клетки. В допълнение, изследователите инкубираха човешки tau (htau40) в N2a клетки, за да възпроизведат AD модела.

N2a клетки се инкубират в продължение на 8 дни с мономерен htau40 и хепарин, за да се образуват Tau агрегати. Експерименталните резултати бяха визуализирани с помощта на флуоресцентен анализ на тиофлавин-S, право пропорционален на агрегираната концентрация на Tau.

Едновременното третиране с куркумин и хепарин след един ден инкубация показва намаляване на флуоресценцията, следователно намаляване на тау агрегатите. Въпреки това, прилагането на куркумин три дни след лечение само с хепарин показва драстично намаляване на флуоресценцията, демонстрирайки остро действие срещу вече образувани тау агрегати [101].

Като вземат предвид тези открития, Buccarello et al. оценяват антиоксидантните свойства на куркумина в SH-SY5Y клетки, третирани с H2O2-. Клетките бяха предварително третирани с куркумин (1, 2.5, 5, 1 0 и 15 µM) за 24, последвано от третиране с 0.5 mM H2O2 за 30 минути. Дозировката на LDH и клетъчната жизнеспособност показват, че куркуминът защитава клетките срещу оксидативен стрес, предизвикан от H2O2.

Предварителното третиране с куркумин предизвиква намаляване на нивото на инкаспаза-3 (при високите дози) и съотношението LC3B II/I (при всяка тествана доза). Обратно, клетките, третирани с 10 µM куркумин, показват повишени нива на убиквитин. Освен това се наблюдава, че куркуминът причинява значително намаляване на SUMO-1илирането и фосфорилирането на c-JNK и ERK.

Освен това, сред дозите куркумин, само 5 µM индуцира значително намаляване на тау фосфорилирането в сравнение с контролата, демонстрирайки ролята на куркумина в превенцията на тау фосфорилирането.

Интересно е, че имунофлуоресцентният анализ показа, че предварителното третиране с куркумин (5 µM) намалява ко-локализацията на SUMO-1-p-JNK-Tau протеини в ядрени тела, предизвикана от третиране с H2O2 [102].

Ефикасността на лечението с куркумин срещу оксидативен стрес е оценена в макрофаги на пациенти с AD. Jairani et al. експериментира с човешки моноцитни THP-1 клетки, получени от остра моноцитна левкемия, впоследствие диференцирани в макрофаги. Макрофагите бяха третирани с H2O2 (500 µM), за да се възпроизведе моделът на AD.

Констатациите показват по-малко ефективна фагоцитоза в макрофаги, третирани с H2O2-. Впоследствие макрофагите бяха инкубирани за една нощ с брашно HiLyte 488-белязано с A 1–42 (1 µg/mL), за да се оцени интернализацията на A 1–42.

Освен това, лизозомният маркер беше използван за оценка на интернализацията на A 1–42 в лизозомите. Следователно, авторите са третирали макрофагите с куркумин (10 µM).

Куркуминът подобрява интернализацията на A 1–42 в макрофагите и лизозомната локализация. Изследването също така оценява наличието на полиморфизми на ApolipoproteinE (APOE) при пациенти с AD. Макрофагите на пациенти с APOEε3, лекувани с куркумин, интернализират повече A 1–42, отколкото пациенти с APOEε4. Следователно, куркуминът подобрява фагоцитната активност в макрофагите чрез предотвратяване на невродегенерация [103].

Скорошно проучване илюстрира защитния ефект на куркумина в клетките SH-SY5Y, трансфектирани с гена APPswe, шведска мутация, която причинява натрупване на А пептиди.

Клетките бяха третирани с куркумин (0.625–5 µM) в продължение на 4 часа и след това бяха изложени на H2O2 (250 µM) в продължение на 24 часа, за да се предизвика оксидативен стрес. Лечението с куркумин засилва клетъчната пролиферация и намалява освобождаването на LDH, което показва, че намалява увреждането на клетките, предизвикано от H2O2-.

Куркуминът намалява структурните промени на невронните клетки, причинявайки безпроблемна кондензация на хроматин с последващо намаляване на апоптотичния процес. За да се оцени увреждането, предизвикано от оксидативния стрес върху функцията на митохондриите, беше наблюдавано, че куркуминът е в състояние да намали увреждащата активност на електронтранспортната верига и да намали деполяризацията на митохондриалната мембрана, предизвикана от H2O2.

Доказано е, че оксидативният стрес влияе върху експресията на гените APP и BACE1, които, обратно, се възстановяват от куркумин. Освен това, куркуминът предотвратява разцепването на АРР и вътреклетъчното А поколение се стимулира от H2O2.

Следователно, антиоксидантните ефекти на куркумина, също способни да намалят вътреклетъчния А, засилват хипотезата, че той може да се използва за лечение на AD [104]. В съответствие с предишното проучване, Yan et al. също показа, че куркуминът (6,25–25 µM) намалява H2O2-индуцирания оксидативен стрес в невронни PC12 клетки. Въпреки това, куркуминът, в допълнение към намаляването на нивата на ROS, също е способен да хелатира няколко метални йона.

Наистина е доказано, че комплексите на куркумин с метални йони действат по начин, подобен на SOD. В този контекст авторите изследват защитните ефекти на куркумин-Cu2+ или-Zn2+ комплекси срещу нараняване в PC12 клетки, индуцирани от H2O2.

Установено е, че комплексът куркумин-Cu2+ повишава клетъчната жизнеспособност в сравнение с комплекса куркумин или куркуминZn2+. Освен това комплексът куркумин-Cu2+ показва бързо повишаване на нивата на антиоксидантни ензими като SOD, CAT и GSH-Px и намалява нивото на MDA, каспаза-3 и каспаза{{7 }}.

От друга страна, комплексите куркумин и куркумин-Cu2+или -Zn2+ повишават съотношението Bcl-2/Bax и намаляват нивото на NF-κB p65, което показва, че куркуминът потиска апоптоза.

Следователно, тези резултати подчертават потенциалната терапевтична стойност на куркумин в комплекс с метални йони при AD [105]. Известно е обаче, че куркуминът има ниска бионаличност, което затруднява ясното разбиране на неговите фармакологични ефекти. Djiokeng Paka et al., за да увеличат бионаличността на това съединение, проведоха in vitro експеримент чрез капсулиране на куркумин в поли (лактид-ко-гликолид) (PLGA) наночастици (NPs) със съотношение 50% млечна киселина (LA) и 50% гликолова киселина (GA) (NPs-куркумин 50:50) или със съотношение 65% LA и 35% GA (NPs-куркумин 65:35).

SKN-SH клетките бяха третирани със свободен куркумин (0.5 µM), NPs-куркумин 50:50 и NPs-куркумин 65:35 за 1 час. Констатациите показват добра абсорбция на NPs-куркумин 50:50 в невронните клетки. За да се оценят антиоксидантните ефекти на куркумина, клетките бяха изложени на H2O2. NPs-куркумин 50:50 значително намалява нивата на ROS.

Поради това авторите фокусират вниманието си върху пътя Nrf2/Keap1, показвайки, че лечението със свободен куркумин (0.5 µM) и NPs-Curcumin50:50 в третираните с SK-N-SH H2O2- клетки намалява активирането на Keap1 и следователно на активирането на Nrf2.

Оксидативният стрес играе ключова роля и в Akt и Tau фосфорилирането. В този случай NPsCurcumin 50:50 са ефективни за намаляване на тяхното фосфорилиране.

Той също така оценява промяната в експресията на гени, които играят важна роля в антиоксидантните и неврозащитните процеси. По-специално, NPs-Curcumin повишава транскриптите на глутаредоксин (GLRX), тиоредоксин (TRX) и намалява аполипопротеин J (APOJ). Както NPs-Curcumin 50:50, така и NPs-Curcumin 65:35 изглеждат по-ефективни от свободния куркуминин, модулиращ тези гени.

В заключение, използването на куркумин, капсулиран в PLGAнаночастици, може да бъде валидна терапевтична стратегия за преодоляване на проблемите на клиничното приложение на куркумин, свързани с неговата слаба бионаличност [106].

Слабата стабилност и ниската бионаличност на куркумин се дължат на -дикетонна част, която предизвиква бързо разграждане. В този контекст, два моно-карбонилни аналога на куркумин, (1E, 4E)-1,5-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)penta-1, 4-диен-3-он (CB) и (1E, 4E)-1-(3,4-метоксифенил)-5-(4-хидрокси{{ Синтезирани са 18}}, 5-метоксифенил) пента-1, 4-диен-3-он (FE).

PC12 клетките бяха третирани с A 25–35 (10 µM) преди, едновременно или след третиране с куркумин, CB и FE при различни концентрации (0,1–20 µM).

Лечението с CB и FE показа подобрения в клетъчната жизнеспособност и противодейства на увеличаването на ROS след индуцирана от A 25-35 токсичност.

В допълнение, CB и FE са ефективни при възстановяване на нивата на антиоксидантни ензими като CAT и SOD. Значителни намаления на дозите MDA и LDH също бяха открити след лечение с куркумин и аналози.

CB и FE също повишават съотношението Bcl2/BAX и намаляване на освобождаването на цитохром c в резултат на инхибиране на апоптозата. Протеините на сигналния път Keap1/Nrf2/HO-1 обаче бяха оценени в PC12 клетки, ключов път за защита на клетките от оксидативен стрес и апоптоза. Куркуминът, CB и FE намаляват експресията на Keap1 и едновременно с това увеличават експресията на Nrf2 и HO-1.

Това изследване подчертава, че монокарбонилните аналози на куркумин показват голяма ефикасност при по-ниски дози в сравнение с куркумин. Това показа, че CB и FE използват подобен механизъм на куркумин и те показаха голяма стабилност.

По този начин, модификацията на монокетонната част може да подобри стабилността и бионаличността на куркумина. В заключение, резултатите от това проучване показват, че монокарбонилните аналози на куркумин могат да бъдат замесени в лечението на AD [107]. Вместо това Pinkaew et al. оценява невропротективните ефекти на ди-О-деметилкуркумин, модифициран аналог на куркумин. В това проучване SK-N-SH клетките бяха предварително третирани с диО-деметилкуркумин (1–8 µM) в продължение на 2 часа и след това се инкубираха с A 25–35 (10 µM) за една нощ.

Предварителната обработка с ди-О-деметилкуркумин показва намаляване на клетъчната токсичност и на нивата на ROS и NO в сравнение с групата на A 25-35. Предварителната обработка с ди-одеметилкуркумин понижи експресията на iNOS, като по този начин намали производството на NO. Освен това, експозицията на ди-О-деметилкуркумин увеличи експресията на Nrf2 протеин в ядрото с последващо увеличение на протеини, свързани с пътя, като HO-1, NQO1 и SOD.

В допълнение, ди-О-деметилкуркуминът показва противовъзпалителни свойства, избягвайки транслокацията на NF-kB p65 в ядрото. Следователно ди-О-деметилкуркуминът може да бъде валиден кандидат срещу индуцирана от A 25–35- невротоксичност [108].

Поведението на производните на куркумин също е изследвано от Orteca et al. в хипокампални HT-22 миши клетки. За да подобрят бионаличността и стабилността на куркумин, изследователите модифицираха молекулата на куркумин чрез отстраняване на кето-енолната фракция, добавяне на пиразолов пръстен или вмъкване на фталимид-функционализираната верига.

За да предизвикат невротоксичност, клетките HT-22 бяха третирани с глутамат (2 µM) и впоследствие бяха третирани съвместно с куркумин и производни на куркумин (1 µM) в продължение на 24 часа. Производните на куркумата в сравнение с куркумина показват по-голямо намаляване на цитотоксичните ефекти и апоптотичния процес, предизвикан от лечението с глутамат.

В допълнение, производните на куркумата понижават iNOS и намаляват съотношението на Bax/Bcl2 транскриптите, като по този начин потвърждават техните цитопротективни и антиапоптотични действия срещу оксидативен стрес.

Освен това беше направен флуоресцентен анализ за изследване на взаимодействието между производните на куркумин и амилоидните фибрили. В това отношение HT-22 клетките бяха третирани с A 1–40 (10 µM), за да се индуцира моделът на AD. Третирането с производно на куркумин (10 µM) в продължение на 24 часа показва, че тези съединения притежават по-висок афинитет на свързване и деполимеризация на фибриларни агрегати в сравнение с куркумин.

Следователно съединенията, получени от куркумин, показват висока бионаличност в сравнение с куркумина и разкриват задоволителна способност за противодействие на оксидативния стрес и деполимеризиране на фибриларните агрегати [109].

5.2. Антиоксидантни ефекти в In Vivo AD модел

Ефектите на куркумина върху поведението и биохимичните маркери, свързани със симптоми, подобни на AD, бяха изследвани in vivo експериментален модел AD.

Моделът на AD е индуциран чрез двустранно хипокампално инжектиране на стрептозотоцин (3.0 mg/kg), свързано с подкожно приложение на D-галактоза (125 mg/kg) в продължение на 7 седмици, което служи за насърчаване на невродегенерацията и увеличаване на оксидативния стрес.

Плъховете са третирани с куркумин (10 mg/kg) чрез интраперитонеална инжекция в продължение на 7 седмици. След лечението се наблюдава повишаване на ензимната активност на GSHPx в кръвните проби на групата, лекувана с куркумин, в сравнение с групите на AD.

Куркуминът намалява увреждането от оксидативен стрес, предизвикано от комбинацията от стрептозотоцин и D-галактоза. Хистохимичните изследвания му позволяват да визуализира ефектите от лечението, медиирано от куркумин, в кората на главния мозък и хипокампуса региони CA1 и CA3.

Медиираното от куркумин лечение избягва значителна загуба на неврони в хипокампалната тъкан. Освен това, куркуминът намалява APP-разцепването и образуването на подобни на амилоид и намалява A 1–42 в хипокампа в сравнение с AD групата. Също така в групата на куркумин се наблюдава намаляване на експресията на PSEN1 и BACE1.

Следователно, куркуминът предотвратява невродегенерацията и запазва целостта на хипокампалната тъкан [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com