Остър тубулоинтерстициален нефрит при болест на Rosai-Dorfman, имитиращ заболяване, свързано с IgG4-

Резюме

Болестта на Rosai-Dorfman-Destombes (RDD) е нелангерхансова клетъчна хистиоцитоза, характеризираща се с натрупване на хистиоцити вътре в лимфните възли или екстранодално. Обсъжда се връзката между RDD и свързаното с IgG4- заболяване (IgG4-RD). Тук докладваме случай на RDD, проявяващ се като остър тубулоинтерстициален нефрит, имитиращ IgG4-RD. Първата бъбречна биопсия показа тежък тубулоинтерстициален нефрит с инфилтрация на S100-позитивни хистиоцити и IgG4-позитивни плазмени клетки; сториформна фиброза и облитериращ флебит не са потвърдени. След терапия с преднизолон, IgG4-позитивните клетки и S100-позитивните хистиоцити бяха намалени, но съотношението IgG4/IgG се увеличи въпреки клиничното подобрение. Тези находки показват екстранодален RDD в бъбрека, представящ се като тубулоинтерстициален нефрит.

Ключови думи

Болест на Rosai-Dorfman, заболяване, свързано с IgG4-, тубулоинтерстициален нефрит.

Въведение

Болестта на Rosai-Dorfman-Destombes (RDD), известна също като синусова хистиоцитоза с масивна лимфаденопатия, е рядка нелангерхансова клетъчна хистиоцитоза, характеризираща се с натрупване на активирани хистиоцити в засегнатите тъкани. За диагнозата е необходимо хистологично потвърждение на емпериполезата, т.е. поглъщането на непокътнати левкоцити в цитоплазмата на хистиоцитите. Имунофенотипът на тези големи RDD хистиоцити е S100- и CD68-положителен и CD1 a-отрицателен (1). RDD се проявява клинично като лимфаденопатия със или без интермитентна треска, нощно изпотяване и загуба на тегло. Екстранодално засягане се съобщава в 43 процента от случаите на RDD, а бъбречни прояви на RDD се съобщават само в 4 процента от екстранодалните случаи (1, 2). Повечето случаи на бъбречно засягане се проявяват с бъбречна хилусна маса, докато бъбречните паренхимни лезии без туморна маса са редки (1).

IgG4-свързано заболяване (IgG4-RD) е фибровъзпалително състояние, характеризиращо се с тумфични лезии, плътен лимфоплазмоцитен инфилтрат, богат на IgG4-позитивни клетки, сториформна фиброза и често повишени серумни концентрации на IgG4 . Тубулоинтерстициалният нефрит с доминираща IgG4-положителна инфилтрация на плазмени клетки и фиброза е най-честата хистологична находка при бъбречно засягане на IgG4-RD (3). Напоследък няколко проучвания съобщават за повишен IgG{7}}положителен брой плазмени клетки и повишено съотношение IgG4/IgG в органи, различни от бъбреците, които са засегнати от RDD, като панкреас, лимфни възли, кожа и гърди (4, 5).

Тук докладваме случай на остър тубулоинтерстициален нефрит при болест на Rosai-Dorfman с инфилтрация на IgG4- положителни плазмени клетки.

Щракнете тук, за да разберете какви са предимствата на Cistanche

Доклад за случай

{{0}}-годишен мъж с лимфаденопатия и прогресираща бъбречна дисфункция беше насочен към нашата болница. Пациентът е имал анамнеза за хипертония и протезиране на аортна клапа поради тежка аортна регургитация. При представяне двустранните субментални и десни аксиларни лимфни възли бяха осезаеми, без други значими симптоми, като температура, нощно изпотяване или умора. Нивото на серумния креатинин е повишено от изходно ниво от 0.88 mg/dL до 1.80 mg/dL. По време на насочването, серумният IgG е бил повишен до 3,931 mg/dL; по-специално, IgG4 беше повишен до 883 mg/dL и IgE до 648 mg/dL, докато нивата на IgA и IgM бяха в нормалните граници. Не е открит моноклонален имуноглобулин. Комплемент C3 и C4 бяха намалени съответно до 35 mg/dL и 2 mg/dL. Екскрецията на протеин в урината е 0,41 g/gCr, докато бета 2-микроглобулинът в урината е значително повишен при 13 029 ug/mL. Компютърната томография показва увеличение на шийните, супраклавикуларните, аксиларните, медиастиналните, парааортните и ингвиналните лимфни възли. Двустранните бъбреци са дифузно подути с неправилни граници.

Биопсия на лимфен възел разкрива синусова експанзия на големи хистиоцитни клетки с нормохромни ядра и бледа цитоплазма, както и някои емпериполези, всички от които са типични характеристики на RDD. На заден план, инфилтрацията на плазмени клетки беше видна, докато неутрофилите и еозинофилията също бяха наблюдавани без сторформна фиброза (фиг. 1A, B). Имунооцветяването разкрива, че синусовите хистиоцити са S100- и CD68-положителни и CD1a-отрицателни (фиг. 1C, D). Съотношението IgG4/IgG е 42,1 процента (фиг. 1E, F). Въз основа на тези констатации диагностицирахме нодален RDD.

Фигура 1. Находки от биопсия на лимфни възли. Оцветяването с хематоксилин и еозин показва синусовата експанзия на големи хистиоцитни клетки с нормохромни ядра и бледа цитоплазма с дифузна инфилтрация на плазмени клетки около лимфния фоликул. (B) Цитоплазмата на голям хистиоцит съдържа малки лимфоцити; това явление е известно като емпериполезис (стрелки) (A, оригинално увеличение, ×200; B, оригинално увеличение, ×400). Имунооцветяването на клетката, показваща емпериполеза, разкрива, че тя е (C) S- 100-положителна (стрелка сочи към емпериполеза) и (D) CD1a-отрицателна. (C, оригинално увеличение, ×200; D, оригинално увеличение, ×400). Може да се наблюдава пролиферация на IgG-позитивни (E) и IgG4-позитивни (F) плазмени клетки. Съотношението на IgG4/IgG-позитивните плазмени клетки е 41,7 процента, но не са очевидни сториформната фиброза и васкулит, които са типични за IgG4-RD.

Добавка Cistanche

Бъбречна биопсия разкри дифузна тежка интерстициална инфилтрация на лимфоцити, хистиоцити и плазмени клетки само с няколко остатъчни тубула (фиг. 2A). Гломерулите не показват почти никакви аномалии. Интерстициалната фиброза е оскъдна. Сториформната фиброза и облитериращият флебит, типичните патологични характеристики на IgG4-RD, не са потвърдени (фиг. 2B). Имунофлуоресцентното оцветяване не показва значително отлагане. Имунохистохимичният анализ разкрива инфилтрация на хистиоцити, които са S100- и CD68-положителни и CD1негативни без емпериполеза (фиг. 2C). Съотношението IgG4-/IgGпозитивни клетки беше 38 процента, а броят на IgG4- положителните клетки беше 91 клетки/поле с висока мощност (HPF) (фиг. 2D, E).

Фигура 2. Находки от бъбречна биопсия. (AE) Резултати от първоначалната бъбречна биопсия. (A) Оцветяването с хематоксилин и еозин (H&E) показва дифузна тежка интерстициална инфилтрация на възпалителни клетки и могат да бъдат разпознати само няколко остатъчни тубули (първоначално увеличение, ×100). (B) Оцветяване с периодична киселина и метенамин сребро (PAM) показва тривиална фиброза, но без сторформена фиброза или облитериращ флебит (първоначално увеличение, ×100). (C) Имунохистохимичният анализ показва S100-положителна хистиоцитна инфилтрация (първоначално увеличение, ×100; вмъкване, оригинално увеличение, ×400). (D, E) Имунохистохимичният анализ показва пролиферацията на (D) IgG-позитивни плазмени клетки и (E) IgG4-позитивни плазмени клетки. Съотношението IgG/IgG4 е 31,7 процента, а броят на IgG4-положителните плазмени клетки е 91/HPF (първоначално увеличение, ×100; I, оригинално увеличение, ×100). (FJ) Повторна биопсия след перорална терапия с преднизолон. (F) H&E оцветяването показва намаляване на възпалителните клетки, но неравномерната фокална инвазия на лимфоцити и плазмени клетки остава (първоначално увеличение, ×100). (G) показва, че фиброзата се е разширила, но не се наблюдава нито сторформена фиброза, нито облитериращ флебит (първоначално увеличение, ×100). Имунохистохимичният анализ разкрива (H) S100-положително изчезване и намаляване на (I) IgG-положителни и (J) IgG4-положителни плазмени клетки. Съотношението IgG/IgG4 е 41,4 процента, а броят на IgG4-положителните плазмени клетки е 15/HPF. Неочаквано, съотношението IgG/IgG4 беше по-високо при повторната биопсия, отколкото при първоначалната биопсия (първоначално увеличение, ×100; O).

Cistanche tubulosa

Клиничното протичане на пациента е показано на Фиг. 3. Тъй като пациентът е станал олигуричен и нивото на серумния му креатинин се е повишило до 2,48 mg/dL, 40 mg (0,7 mg/kg) преднизолон е приложен за лечение на тубулоинтерстициален нефрит. След като пероралният преднизолон беше намален до 15 mg, нивото на серумния му креатинин се подобри до 1,34 mg/dL; неговите серумни добавки C3 и C4 се подобриха съответно до 85 и 27, докато нивото на бета 2-микроглобулин в урината му намаля до 419 ug/mL и лимфаденопатията му изчезна.

Фигура 3. Клинично протичане. Клиничното протичане на пациента. След прилагане на перорален преднизолон нивата на серумния креатинин и бета 2-микроглобулина в урината постепенно намаляват. PSL: преднизолон, b2MG: b2-микроглобулин

Извършена е повторна бъбречна биопсия четири месеца след началото на PSL. В сравнение с първоначалната биопсия, повторната биопсия показва намалена инфилтрация на възпалителни клетки, но неравномерната фокална инвазия на лимфоцити и плазмени клетки остава (фиг. 2F), а интерстициалната фиброза се е разширила (фиг. 2G). Нямаше емпериполеза и само няколко S100-положителни клетки (фиг. 2Н). Въпреки че броят на IgG4-позитивните клетки намаля драстично до 8 клетки/HFF, съотношението IgG4/IgG се увеличи до 41,4 процента (фиг. 2I, J). Въз основа на констатациите от втората бъбречна биопсия, ние установихме, че тубулоинтерстициалният нефрит е проява на екстранодална RDD, а не бъбречни заболявания, свързани с IgG4- (RKD).

Цистанче капсули

Дискусия

Тук докладваме случай на тубулоинтерстициален нефрит при RDD, имитиращ IgG4-RD. Въпреки че няколко предишни доклада обсъждаха възможността RDD и IgG4-RD да са свързани, доколкото ни е известно, това е първият доклад, който обсъжда възможна връзка между RDD и IgG4-RD в бъбреците. Ревизирана класификация на хистиоцитозата от 2016 г. препоръчва оценка на IgG4-позитивната инфилтрация на плазмени клетки при всички пациенти с RDD и класифицирането им според наличието или отсъствието на IgG4 синдром (6). Критериите за класификация на IgG4-RD от 2019 г. на Американския колеж по ревматология (ACR)/Европейската лига срещу ревматологията, напротив, препоръчват хистиоцитозата да бъде изключена (7). Следователно връзката между RDD и IgG4-RD все още е спорна.

Тубулоинтерстициалният нефрит е най-честата хистологична находка в случаите с бъбречно засягане на IgG4-RD и обратното е рядък при бъбречен RDD, който обикновено се представя като бъбречна маса. Нарушението на бъбречния паренхим при RDD е доста рядко. Докладвани са няколко случая на тежко остро бъбречно увреждане, но в повечето от тях не може да се извърши бъбречна биопсия поради влошаване на състоянието на пациента (8, 9). До момента има само два случая на доказана чрез биопсия RDD, проявяваща се като тубулоинтерстициален нефрит (10, 11). Първият случай на RDD, проявяващ се като тубулоинтерстициален нефрит, имаше S100-положителни и CD1анегативни хистиоцити без емпериполеза. Този случай не е изследван за IgG4-положителна инфилтрация на плазмени клетки в бъбрека и изисква етопозид за пълна ремисия (10). Вторият случай на RDD, проявяващ се като тубулоинтерстициален нефрит, е идентифициран като IgG-RD-индуциран тубулоинтерстициален нефрит, но не е изследван за S100 позитивност (11). Този случай реагира адекватно на стероидната терапия, както и нашият случай. Това си струва да се отбележи, тъй като докато RDD, която не включва бъбреците, обикновено има доброкачествено клинично протичане, прогнозата за бъбречна RDD се счита за лоша.

Нашите открития предполагат, че RDD с фенотип, подобен на този на IgG4-RD, може да реагира добре на стероидна терапия. С други думи, някои случаи, които в момента са диагностицирани като IgG 4-RKD с лимфаденопатия, могат да бъдат RDD с тубулоинтерстициален нефрит. При предполагаеми случаи на IgG4-RD с масивна цервикална лимфаденопатия, общи симптоми, като треска или умора, и други атипични клинични прояви, препоръчваме биопсия на лимфен възел с изследване за емпериполеза и S100- положителни клетки, за да се изключи възможността за RDD с тубулоинтерстициален нефрит (12).

В нашия случай биопсия на лимфен възел разкри емпериполеза на някои S100-положителни клетки, което е един от критериите за изключване на IgG4-RD (7); това откритие ни позволи да диагностицираме нодална RDD. Освен това обаче нашият случай имаше фенотип, подобен на този на IgG4-RD, включително повишени IgG, IgG4 и IgE, както и хипокомплементемия. Бъбречна биопсия в нашия случай показа съотношение IgG4/IgG от 38,4 процента и IgG4-положителен брой плазмени клетки от 91/HPF. Тези открития сами по себе си не бяха достатъчни, за да ни позволят да разграничим RDD от IgG4-RD със засягане на бъбреците. Независимо от това, S100-позитивните хистиоцити в бъбречната биопсия предполагат инфилтрация на RDD в бъбречните паренхимни лезии. Въпреки че нашата бъбречна биопсия не показа емпериполеза, оскъдна емпериполеза понякога се открива при екстранодална RDD (2). Обратно, емпериполеза е наблюдавана при туморни лезии на екстранодална RDD, засягащи бъбрека (13). По този начин, докато диагностицирането на екстранодална RDD без образуване на тумор може да бъде предизвикателство, понякога може да бъде опростено чрез изследване на S100-положителни хистоцити в екстранодалните лезии.

Стандартизиран Cistanche

Втората биопсия след терапия с преднизолон показа повишено съотношение IgG4/IgG и намален брой S100-позитивни хистиоцити и IgG4-позитивни клетки. Arai и др. съобщават, че повторните биопсии при IgG4-RKD са склонни да показват намален брой IgG4-позитивни клетки и намалено съотношение IgG4/IgG (14), което предполага, че нашият случай не е типичен за IgG{{ 7}}RD, въпреки че броят на IgG-позитивните клетки е намален. В допълнение, сториформна фиброза, която е характерна черта на IgG4-RD, наблюдавана при около половината от пациентите, не се наблюдава в нашия случай, дори при повторна биопсия (15). Предишни доклади за екстранодална RDD в други места, като нервната система и панкреаса, не включват примери за пациенти, имитиращи IgG4-RD, проявяващи сторформна фиброза или облитериращ флебит (16). Въз основа на всички наши клинични и патологични открития, ние диагностицирахме тубулоинтерстициалния нефрит на този пациент като проява на екстранодална RDD, за разлика от IgG4-RKD.

Класически RDD се счита за реактивен процес, възникващ във връзка с определени възпалителни заболявания. Съвсем наскоро обаче секвенирането на ДНК от следващо поколение разкри точкови мутации, като KRAS и MAP2K1 мутации, в 33 процента от случаите на RDD (17). Тези проучвания показват, че RDD има клоналност и включва активиране на MAPK пътя. Наскоро автоантителото срещу ламинин 511-E8 ​​беше открито при пациенти с автоимунен панкреатит (AIP), което предполага, че IgG4-RD е автоимунно заболяване (18). RDD е напълно различно образувание от IgG4-RD, въпреки че някои случаи на RDD наистина имитират клиничните и патологични характеристики на IgG4-RD. Понастоящем се смята, че патологичният фенотип на IgG4-RD се причинява от Т хелперни 2 (Th2) и регулаторни Т (Treg) клетки (19). Джан и др. съобщават, че броят на Treg клетките е значително по-висок в екстранодалните RDD тъкани, отколкото в реактивните лимфни възли (20). Спекулираме, че регулирането нагоре на IL-6 и IL-4 от Treg клетки в RDD води до RDD фенотип, който имитира IgG4-RD. Освен това, тъй като в нашия случай бяха наблюдавани хипокомплементемия и повишаване на IgE, ние предполагаме, че те се индуцират не само при тубулоинтерстициален нефрит, причинен от IgG4-RD, но и при този, причинен от RDD, и че възникват по същия механизъм при и двете условия.

В заключение, срещнахме случай на тубулоинтерстициален нефрит при RDD, имитиращ IgG4-RD. Спекулираме, че екстранодална RDD може да се представи като тубулоинтерстициален нефрит и че може да има подгрупа от бъбречна RDD, която имитира IgG4-RD, тъй като има подгрупи от екстранодална RDD, които имитират IgG4-RD в други органи.

Препратки

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, et al. Консенсусни препоръки за диагностициране и клинично лечение на болестта на Rosai-DorfmanDestombes. Кръв 131: 2877-2890, 2018 г.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Синусова хистиоцитоза с масивна лимфаденопатия (болест на Rosai-Dorfman): преглед на образуванието. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-свързано заболяване. N Engl J Med 366: 539-551, 2012 г.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y, et al. Болестта на Rosai-Dorfman на панкреаса показва значително хистологично припокриване със заболявания, свързани с IgG4-. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019 г.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S, et al. Болест на Rosai-Dorfman на гърдата с променливи IgG4 плюс плазмени клетки. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019 г.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Ревизирана класификация на хистиоцитоза и неоплазма на макрофагово-дендричните клетъчни линии. Кръв 127: 2672-2681, 2016 г.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. Критериите за класификация на Американския колеж по ревматология/Европейската лига срещу ревматологията за 2019 г. за заболяване, свързано с IgG4-. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020 г.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR, et al. Единичен случай на болестта на RosaiDorfman, белязана от патологични фрактури, бъбречна недостатъчност и чернодробна цироза, лекувана с едно лекарство кладрибин. Front Oncol 4: 297, 2014 г.

9. Laboudi A, Haouazine N, Benabdallah L, et al. Болест на Rosai-Dorfman, разкрита от бъбречна недостатъчност: доклад за случай. Nephrologie 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, To KF, Szeto CC, et al. Остра бъбречна недостатъчност при пациент с болест на Rosai-Dorfman. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Припокриващо се заболяване, свързано с имуноглобулин G4-, и болест на Rosai-Dorfman, имитираща рак на белия дроб. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012 г.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. Заболяване, свързано с IgG4-: какво трябва да знае един хематолог. Хематология 104: 444-455, 2019 г.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. Болест на RosaiDorfman на генито-уринарния тракт: анализ на шест случая от тестисите и бъбреците. Хистопатология 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K, et al. Тубулоинтерстициална фиброза при пациенти с бъбречни заболявания, свързани с IgG4-: патологични находки при повторна бъбречна биопсия. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015 г.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T, et al. Валидиране на диагностичните критерии за IgG4-свързано бъбречно заболяване (IgG4-RD) 2011 г. и предложение за нова версия от 2020 г. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021 г.

16. Wang L, Li W, Zhang S, et al. Болест на Rosai-Dorfman, имитираща заболяване, свързано с IgG4-: опит в един център в Китай. Orphanet J Rare Dis 15: 285, 2020 г.

17. Graces S, Medeiros LJ, Patel KP, et al. Взаимно изключващи се повтарящи се мутации на KRAS и MAP2K1 при болестта на Rosai-Dorfman. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017 г.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K, et al. Ламинин 511 е таргетен антиген при автоимунен панкреатит. Sci Transl Med 10: 10, 2018 г.

19. Satou A, Notohara K, Zen T, et al. Клинико-патологична диференциална диагноза на IgG4-свързано заболяване: исторически преглед и предложение за критерии за изключване на имитатори на IgG4-свързано заболяване. Pathol Int 70: 391-402, 2020 г.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. Подгрупа на болестта на Rosai-Dorfman проявява характеристики на заболявания, свързани с IgG4-. Am J Clin Pathol 139: 622-632, 2013 г.

Сатоши Курахаши 1, Наохиро Тода 1, Масааки Фуджита 2, Кацуя Танигаки 1, Джун Такеока 1, Хисако Хирашима 1, Ери Мусо 1, Кацухиро Йо 3, Такаки Сакурай 4 и Тошиюки Комия 1

１Отделение по нефрология, болница Kansai Electric Power, Япония,

２Отделение по ревматология, болница Kansai Electric Power, Япония,

３Отделение по хематология, болница Kansai Electric Power, Япония,

４Отделение по диагностична патология, болница Kansai Electric Power, Япония