Специфична за алкохола транскрипционна динамика на реконсолидация и рецидив на паметта, част 3

Използвайки DESeq2 [58], ние идентифицирахме набор от 44 гена, чиито нива на експресия бяха значително променени в DH, като 34 гена бяха регулирани нагоре и 10 гена бяха регулирани надолу (Padj< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

През последните години изследователите откриха, че гените имат важно влияние върху човешкото здраве и развитие. Сред тях понижената регулация на гените е свързана с много здравословни проблеми, като рак, тревожни разстройства, депресия и т.н. В същото време има и проучвания, които показват, че регулирането на гените може да повлияе на паметта на хората.

Трябва обаче също така да видим, че хората имат силна адаптивност и могат да подобрят нивата на генна експресия чрез различни методи, като по този начин подобряват паметта и когнитивните способности.

Първо, поддържането на добро здраве може да ни помогне да намалим вероятността от генна регулация. Това включва поддържане на здравословни хранителни навици и избягване на нездравословен начин на живот като тютюнопушене и злоупотреба с алкохол. В допълнение, редовната физическа активност и подходящото умствено обучение също могат да помогнат за подобряване на паметта и подобряване на когнитивните способности.

Второ, поддържането на положително емоционално състояние също може да има положително въздействие върху генната експресия. Изследванията показват, че положителното емоционално състояние може да помогне за намаляване на стреса, облекчаване на симптомите на депресия и подобряване на паметта и мисловните умения.

В допълнение, някои малки навици в ежедневието също могат да окажат влияние върху генната експресия. Например, проучванията са установили, че както правилното количество сън, така и излагането на естествената среда могат да насърчат генната експресия. Следователно можем да подобрим паметта и когнитивните си способности, като променим начина си на живот и навиците си.

Накратко, човешката памет и когнитивните способности могат непрекъснато да се подобряват и поддържат чрез активен начин на живот и здравословни навици. Въпреки че понижаването на генната регулация може да има някои неблагоприятни ефекти върху живота ни, стига да реагираме проактивно, можем да вървим стабилно напред по пътя към здраве, дълголетие и щастие. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на мляното месо идва от неговите различни активни съставки, включително киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни начини.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Освен това установихме, че в mPFC експресията на 9 гена е значително променена (3 са регулирани нагоре и 6 са регулирани надолу); нито един от тези гени не се припокрива с тези DH гени, показващи променена експресия (фиг. 5C).

След това се фокусирахме върху гените, които преди това бяха замесени в изследванията на паметта и/или пристрастяването. По този начин, ние оценихме промените в експресията след извличане в гените, представляващи интерес, открити от RNA-seq чрез извършване на количествен анализ на обратна транскриптаза-полимеразна верижна реакция (qRT-PCR) на мозъчни проби, събрани от различна партида животни в пет времеви точки след алкохолна памет извличане. Като цяло тествахме 10 гена в DH и 2 гена в mPFC (Таблица S2).

Ние открихме, че извличането на алкохолна памет води до понижаване на регулацията на mRNA експресията на Adcy8 (кодираща аденилат циклаза 8) и Slc8a3 (кодираща семейство носители на разтворени вещества 8 (обменник на натрий/калций), член 3) и до понижаване на регулацията на Neto1 (кодираща невропилин (NRP) и подобна на толоида (TLL) 1) експресия в DH (фиг. 5E–G), както и до регулиране нагоре на експресията на Fkbp5 (кодиращ FK506 свързващ протеин 5) в mPFC.

В съответствие с нашите по-ранни резултати от qRT-PCR (фиг. 2), експресиите на Arc и Egr1 показват тенденция на регулиране нагоре чрез извличане на паметта в DH и mPFC, както и в RNA-seq (Таблица S2). И накрая, много сходни резултати бяха получени с помощта на по-нов референтен геном, mm10 (Фигура S6).

След това тествахме дали експресията на специфични гени, за които открихме, че са променени при извличане на спомени за алкохол, е била повлияна от извличането на неалкохолни, свързани със захароза спомени, като общото регулиране на експресията на Arc и Egr1 mRNA (фиг. 6A, B).

Както е показано на Фиг. 6C–F, експресията на мРНК на Adcy8, Slc8a3, Neto1 и Fkbp5 не се повлиява от възстановяването на паметта на захарозата, въпреки че е отбелязана тенденция към повишена експресия на мРНК на Neto1 след 10 минути извличане на захароза на паметта, т.е. в обратната посока на намалената експресия на тРНК, предизвикана от възстановяване на паметта за алкохол.

За да обобщим, тези експерименти идентифицират уникална транскрипционна динамика, предизвикана от възстановяване на паметта за алкохол, което не е обичайно за спомени за естествена награда, а именно спомени, свързани със захароза.

ДИСКУСИЯ

Ние показваме тук, че повторното консолидиране на спомените, свързани с алкохола, изисква de novo генна транскрипция и че търсенето на алкохол може да бъде прекъснато чрез инхибиране на транскрипцията след възстановяване на паметта за алкохол.

Важно е, че нашите открития предполагат, че докато променената експресия на някои гени вероятно е общ механизъм за повторно консолидиране на няколко вида спомени, обработката на спомени, свързани с алкохола, също се характеризира с уникален транскрипционен профил.

Открихме, че извличането или на спомени за алкохол, или на спомени, свързани с естествена награда (захароза), предизвиква подобни увеличения в експресията на иРНК на IEGs Arc и Egr1 в DH и mPFC.

За разлика от това, анализът на RNA-seq разкри подгрупа от гени (Adcy8, Slc8a3 и Neto1 в DH и Fkbp5 в тяхPFC), чиято експресия е била променена селективно от извличането на алкохол, но не и от възнаграждаващи спомени от захароза, което повдига интригуващата възможност алкохолът -свързаните спомени, които предизвикват рецидив, имат уникални молекулярни механизми, които могат да бъдат насочени да ги разрушат селективно.

Ние показваме, че понижаването на ARC малко след извличането на алкохолна памет премахва търсенето на алкохол (изразяването на алкохол CPP), което показва критична роля за експресията на хипокампалния ARC в повторното консолидиране на спомените за алкохол. Arc е aCREB-регулиран IEG, бързо индуциран от невронна активност и е известно, че регулира синаптичната пластичност и медиира формирането на памет [56].

По-рано показахме, че инхибирането на транслационния механизъм, който контролира синтеза на ARC протеин, нарушава повторното консолидиране на паметта за алкохола и предотвратява рецидив към търсене и пиене на алкохол в парадигмата на самоприлагане на плъх [5]. Наистина, Arc е описан като ключов играч в повторното консолидиране на спомени, свързани с наркотици [5, 13, 22] и страх [46, 47].

Открихме, че експресията на Arc mRNA достига своя връх 30 минути след извличане на паметта за алкохол и се връща към изходните нива в рамките на следващите 30 минути, последвано от преходно повишаване на нивата на ARC протеин, достигащо връх 1 час след извличане на паметта.

Тези преходни динамики на ARC предполагат, че извличането на алкохолна памет предизвиква бързо разграждане на mRNA [59] и протеин [60]. Съответно открихме, че повторното консолидиране на паметта за алкохол е нарушено, когато повалихме експресията на ARC 1 час, но не и 3 или 9 часа след извличане на паметта.

Приема се, че „прозорецът за повторна консолидация“ продължава ~ 5–6 часа, тъй като манипулациите, проведени 5–6 часа след извличането на паметта, не успяват да повлияят на целевото поведение [7, 10, 11]. Следователно нашите резултати предполагат, че прозорецът за реконсолидация може да бъде по-тесен от 5 часа, поне когато е необходима регулация на експресията на ARC протеин за повторно стабилизиране на паметта.

Това откритие подчертава идеята, че продължителността на лабилността на паметта след извличане варира в експерименталните настройки в зависимост от манипулациите и представляващото интерес молекулярно събитие.

Въпреки че локализирахме причинно-следствената роля на ARC в реконсолидацията на алкохолната памет към DH, мозъчна област, която преди това беше замесена в реконсолидацията на контекстуални спомени за лекарства [39, 40, 48, 50], експресията на Arc и Egr1 mRNA също беше регулирана нагоре в mPFC.

Както прелимбичните, така и инфралимбичните префронтални субрегиони са замесени в повторното консолидиране на паметта за лекарства [33, 34], което предполага, че mPFC е кандидат мозъчен регион, който регулира търсенето на алкохол чрез механизми за повторно консолидиране.

Нашата настояща констатация е в съответствие с нашето предишно наблюдение на повишени нива на ARC протеин в тази мозъчна област след възстановяване на паметта за алкохол при оперативна процедура за самоприлагане на алкохол [5].

For more information:19450477648nn@gmail.com