Алфа-Клото при болестта на Паркинсон: гледна точка върху експериментални доказателства и потенциални клинични последици
Jul 14, 2023
-Klotho протеин (KL) е открит преди повече от 20 години и веднага се очертава като главен регулатор на процесите, свързани със стареенето, който действа като фактор против стареене. Той се изразява в цялото човешко тяло, представлявайки хороидния плексус и бъбрека като най-активните източници съответно на централната нервна система (ЦНС) и периферното ниво. В по-малка степен паращитовидната жлеза, мастната тъкан и черният дроб експресират KL.
Гликозидът на цистанхе може също така да повиши активността на SOD в сърдечните и чернодробните тъкани и значително да намали съдържанието на липофусцин и MDA във всяка тъкан, като ефективно улавя различни реактивни кислородни радикали (OH-, H₂O₂ и др.) и предпазва от увреждане на ДНК, причинено от ОН-радикали. Cistanche phenylethanoid гликозидите имат силна способност за изчистване на свободните радикали, по-висока редуцираща способност от витамин С, подобряват активността на SOD в сперматозоидната суспензия, намаляват съдържанието на MDA и имат известен защитен ефект върху функцията на мембраната на спермата. Полизахаридите Cistanche могат да повишат активността на SOD и GSH-Px в еритроцитите и белодробните тъкани на експериментално стареещи мишки, причинени от D-галактоза, както и да намалят съдържанието на MDA и колаген в белите дробове и плазмата и да увеличат съдържанието на еластин, имат добър очистващ ефект върху DPPH, удължава времето на хипоксия при стареещи мишки, подобрява активността на SOD в серума и забавя физиологичната дегенерация на белия дроб при експериментално стареещи мишки. С клетъчна морфологична дегенерация експериментите показват, че Cistanche има добра антиоксидантна способност и има потенциала да бъде лекарство за предотвратяване и лечение на заболявания, свързани със стареенето на кожата. В същото време, ехинакозидът в Cistanche има значителна способност да улавя свободните радикали DPPH и има способността да улавя реактивни кислородни видове и да предотвратява индуцираното от свободните радикали разграждане на колаген, а също така има добър възстановителен ефект върху увреждането на аниона от свободните радикали на тимина.
Кликнете върху Къде мога да купя Cistanche
【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
KL е трансмембранен протеин, служещ като основен ко-рецептор за рецепторите на фибробластния растежен фактор, но като цяло той медиира няколко молекулярни пътя и биологични функции на мултисистемно ниво. Съществува дори разтворима форма, произхождаща от разцепването на извънклетъчния домен, която циркулира в човешките течности, позволявайки един вид системно сигнализиране. Въпреки че всички тъканно-специфични действия не са напълно изяснени, има солидни доказателства, че KL регулира основната минерална хомеостаза и пътищата на вътрешния метаболизъм. В ЦНС, вместо това, той отчита широки структурни и невропротективни ефекти (Cheikhi et al., 2019).
Експерименталното понижено регулиране на KL в модели причинява фенотип на преждевременно стареене, включително невродегенеративни характеристики, висцерално и мускулно-скелетно засягане и по-кратък живот. Обратно, свръхекспресията води до подобрено познаване и невропротективни ефекти против стареене; също така, приложението на протеин предотвратява и ограничава прогресията на увреждането при различни модели на остри/хронични вътрешни заболявания (бъбречни и сърдечни увреждания) чрез антиоксидантни и противовъзпалителни механизми (Cheikhi et al., 2019).
Няколко проучвания свързват по-високите циркулиращи нива на KL с по-добри здравни резултати, по-нисък риск от хронични заболявания и по-голяма продължителност на живота при хората. Обратно, намалението е свързано или със сърдечно-съдови заболявания и макросъдови събития при пациенти с диабет тип 2, или с усложнения на хронична бъбречна недостатъчност. Освен това, при много вътрешни, свързани с възрастта разстройства, периферните нива на KL са свързани с тежестта на клиничния курс и прогнозата. Съответно, KL придоби тежест като теоретичен биомаркер за тъканна дисфункция, свързана с възрастта, но също и в контекста на потенциални терапии, противодействащи на свързания с възрастта спад (Cheikhi et al., 2019).
Невродегенеративните заболявания, а именно болестта на Алцхаймер (AD) и болестта на Паркинсон (PD) като двете най-често срещани форми, доминират на сцената на свързаните с възрастта разстройства. Както се очаква, пътят на KL е включен дори при тези условия. Има доказателства, че KL е намален в мозъка на пациенти с AD и миши модели; също така са открити различни корелации между активността на KL и клиничния фенотип или амилоидното и тау натоварване (Belloy et al., 2020). По отношение на PD, вместо това, първите данни току-що пристигат, но те веднага бяха впечатлени от потенциалните клинични последици.
Следователно в тази перспектива ще обобщим настоящите доказателства за ролята на KL при PD, като се позоваваме на основни предклинични и клинични проучвания; след това ще предвидим възможните следващи постижения, за да направим KL или полезен биомаркер, или кандидат-терапевтична цел за PD.
Участие на пътя на KL в PD и потенциални клинични последици:PD е невродегенеративно разстройство, чиито патологични белези са загубата на допаминергични клетки от substantia nigra pars compacta и интраневроналното натрупване на -синуклеин положителни телца на Lewy. Пациентите с PD страдат от прогресиращ, инвалидизиращ и хетерогенен синдром, включващ основните двигателни признаци (брадикинезия, ригидност, тремор, постурални нарушения и нарушения на походката) и широк спектър от немоторни симптоми. Наличните терапии за PD се основават на заместване на допамин, осигуряващо само симптоматично облекчение. Наистина все още липсват ефективни модифициращи заболяването лечения, както и надеждни биомаркери на заболяването, подкрепящи диагнозата, прогностичната оценка и проследяването на прогресията. Откриването на биомаркери и разработването на нови терапии зависят от по-задълбочено разбиране на патогенните механизми на PD. По-конкретно, има нужда от идентифициране на молекули, чиято количествена оценка в периферните тъкани и течности може да информира за основните патологични събития, но това също може да служи като цели за интервенция, противодействаща на невродегенерацията и прогресията на заболяването (Sancesario et al., 2021). През последното десетилетие проучвания от предклинични модели и np at I e nt sonthe участието на KL в PD подкрепиха изследванията в тази област, подчертавайки клиничния потенциал за пътя на KL в областта на PD.
Експериментите върху животински модели демонстрират невропротективните свойства на KL при PD, управлявани най-вече чрез смекчаване на невропатологичните промени на Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*, спиране на основните патогенни двигатели (оксидативен стрес и невровъзпаление) и модулиране на синаптичната пластичност (Cheikhi et al., 2019). По-конкретно, Kosakai et al. (2011) установяват, че мишките с дефицит на KL, в сравнение с дивите котила, имат значително намаление на мезенцефалните допаминергични неврони както от substantia nigra pars compact, така и от вентралната тегментална област, заедно с по-ниски нива на стриатален допамин. От друга страна, острото интраперитонеално инжектиране на KL в PD миши модел, експресиращ трансгенен -синуклеин, води до подобрено когнитивно и двигателно поведение и подобрена синаптична пластичност в хипокампуса (Leon et al., 2017). Също така, интрацеребровентрикуларното инжектиране на KL в 6-модела на плъх, увреден с хидроксидопамин, облекчи двигателните дефицити и смекчи невропатологията, позволявайки по-ниско натоварване на -синуклеин, малондиалдехид, реактивни кислородни видове и натрупване на глиален фибриларен киселинен протеин, заедно с по-леки невродегенеративни характеристики (Baluchnejadmojarad et al., 2017).
Наскоро бяха получени и клинични данни и формата на експресията на KL беше очертана в биофлуиди на пациенти с PD. Санчесарио и др. (2021) предоставят сдвоено измерване на KL в цереброспиналната течност (CSF) и серума на кохорта от PD, като откриват противоположни нива в двете отделения. А именно, нивата на KL са по-високи от здравите контроли, съответстващи на пола/възрастта, в CSF и по-ниски в кръвта. Не са получени корелации между двата пула или с дисфункция на кръвно-мозъчната бариера, разкривайки различна експресия на KL на централно и периферно ниво, което е в основата на различни патофизиологични механизми. Всъщност в CSF нивата на KL и тези на общия -синуклеин са обратно свързани, което предполага, че повишената експресия на KL в ЦНС може да бъде защитен отговор на отлагането на телца на Lewy. Вместо това намаляването на кръвта се счита за последица от системно възпаление и оксидативен стрес, два свързани с PD феномена, които могат да потиснат периферната експресия на KL, както е описано при други хронично-дегенеративни заболявания. Констатации от Sancesario et al. (2021) идват от кохорта от PD в ранни стадии на заболяването (възраст 59 ± 11 години, продължителност на заболяването 3,5 ± 3,9 години), когато на теория защитните отговори могат да бъдат по-ефективни, тъй като повишаването на CSF на KL във връзка с натрупваща се синуклеинопатия показва.
Вместо това в по-голяма и по-напреднала клинично PD кохорта, Zimmermann et al. (2021) установяват, че нивата на CSF KL са намалени в сравнение със здрави контроли и намаляват успоредно с влошаването на двигателните смущения. Също така, в група пациенти, по-възрастни от тези в кохортата на Санчесарио, плазмените нива на KL, измерени чрез имунопреципитационен имуноблотинг анализ, са подобни на здравите контроли (Kakar et al., 2021). Въпреки ограниченията, дължащи се на различни техники за анализ и различни размери на пробите за изследване, се появи потенциалната стойност на KL като биомаркер за PD.
Всъщност, в ЦНС експресията на KL изглежда се променя в зависимост от стадия на заболяването или клиничните характеристики като цяло. В ранните фази може да видим компенсаторно увеличение, което вероятно служи за противодействие на нарастващата невродегенерация (Sancesario et al., 2021). Последователно пациентите с PD с KL-VS хаплотип, които имат по-слабо функциониращ KL протеин, развиват агресивен фенотип, с по-тежко двигателно увреждане и по-ранен когнитивен спад (Zimmermann et al., 2021). Заедно с прогресирането на PD, компенсаторните механизми се провалят и както невродегенерацията, така и невровъзпалението се разпространяват (Sancesario et al., 2021), с последващо инхибиране на експресията на CNS KL и паралелно намаляване на клиничните състояния. По този начин нивата на CSF KL могат да информират за потенциала на невропротективните системи на мозъка, което е от решаващо значение за стратифициране на пациентите, особено в началото на заболяването, и в крайна сметка за адаптиране на лечението. Вместо това в периферията KL се произвежда предимно от бъбреците и е измерено намаляване на циркулиращите нива при пациенти с бъбречни заболявания, диабет и хронични дегенеративни заболявания, често с висока прогностична стойност в клинично отношение (Sancesario et al., 2021). По подобен начин, при PD, нивата на KL в кръвта могат да служат като системно отчитане на критични патогенни процеси, като оксидативен стрес и възпаление, което може да бъде изключително полезно за по-добро характеризиране на индивидуалния биологичен профил на всеки пациент (Фигура 1).
Съвсем наскоро беше повдигнато хипотезата, че в някои случаи патологията на PD може да започне от чревната или периферната автономна нервна система и последователно да се изкачи до ЦНС най-вече чрез вагусния нерв („хипотеза за първо тяло“) (Horsager et al. , 2020 г.). Чревното възпаление има основна роля в патогенезата или прогресията на PD и може дори да предшества явните фази на заболяването (Brudek, 2019). Интересно е, че системните нива на KL намаляват при наличие на чревно възпаление и възпалителни заболявания на червата (Thurston et al., 2010), като по този начин подкрепят идеята, че циркулиращият KL отразява събития, възникващи от ЦНС, но свързани с механизми на PD. Ентеричните клетки, особено в дебелото черво, също експресират KL. Анормалната чревна експресия на KL след това се свързва с локални заболявания; а именно, скорошно проучване показа, че колоректалните ракови клетки представят по-ниски нива на KL в сравнение с нормалната тъкан. Обратно, свръхекспресията на KL или външното приложение инхибира пролиферацията на рак (Arbel Rubinstein et al., 2019).
Тези данни поставиха основите за директна оценка на KL в стомашно-чревния тракт на пациенти с PD за клинични цели. Освен директното откриване на KL в чревната лигавица, стомашно-чревният KL може да бъде по-добре оценен в по-лесно достъпни места, като например устата. KL се експресира от устната лигавица и слюнчените жлези (Tai et al., 2019), които вече представляват полезни източници на течни биомаркери при PD (Bougea et al., 2019). По същия начин, модулирането на нивата на KL в червата се издига като ново, хипотетично, модифициращо заболяването лечение на PD, насочено към едно от най-ранните места на невропатологията.
Изводи: В заключение, имаме първоначални доказателства, че експресията на KL може динамично да отразява или на централно, или на системно ниво критичните молекулярни механизми, лежащи в основата на различните фази на PD. Измерването на KL в различни тъкани (CSF, кръв, други периферни тъкани) може по този начин да даде информация за тежестта на патогенните сили и наличието на някои компенсаторни опити, което е фундаментално за идентифициране на идеалния времеви прозорец за успешен терапевтичен инте р нт аз на с. Нещо повече, има отново окуражаващи данни, показващи KL като ценна кандидат-мишена за нови терапии в областта на PD.
Пиерджорджо Грило, Микеле Базиликата, Томазо Ширинци*
Отдел по неврология, Катедра по системна медицина, Университет на Рим Тор Вергата, Рим, Италия (Grillo P, Schirinzi T) Катедра по експериментална медицина и хирургия, Университет на Рим Тор Вергата, Рим, Италия (Базиликата М)
*Кореспонденция до:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com или tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Дата на подаване:29 октомври 2021 г
Дата на решението:7 декември 2021 г
Дата на приемане:21 декември 2021 г
Дата на уеб публикация:29 април 2022 г
Изявление за отворен достъп:Това е списание с отворен достъп и статиите се разпространяват съгласно условията на лиценза Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, който позволява на други да ремиксират, променят и надграждат произведението некомерсиално, стига дава се подходящ кредит и новите творения се лицензират при същите условия.
Отворени рецензенти:Катаржина Кутер, Главен институт по фармакология, Полска академия на науките, Полша; Мелинда Баркхуйзен, Philip Morris International Management SA, Холандия.
Препратки
Arbel Rubinstein T, Shahmoon S, Zigmond E, Etan T, Merenbakh-Lamin K, Pasmanik-Chor M, Har-Zahav G, Barshack I, Vainer GW, Skalka N, Rosin-Arbesfeld R, Varol C, Rubinek T, Wolf I (2019) Klotho потиска колоректалния рак чрез модулиране на разгънатия протеинов отговор. Онкоген 38: 794-807.
Baluchnejadmojarad T, Eftekhari SM, Jamali-Raeufy N, Haghani S, Zeinali H, Roghani M (2017) Протеинът против стареене klotho облекчава увреждането на нигростриаталния допаминергичен път в 6-хидроксидопамин плъх модел на болестта на Паркинсон: участие на PKA/CaMKII /CREB сигнализация. Exp Gerontol 100:70-76.
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, Neuroimaging на болестта на Алцхаймер I (2020) Асоциация на Klotho-VS хетерозиготност с риск от болест на Алцхаймер при лица, които носят APOE4. JAMA Neurol 77:849-862.
Bougea A, Koros C, Stefanis L (2019) Слюнчен алфа-синуклеин като биомаркер за болестта на Паркинсон: систематичен преглед. J Neural Transm (Виена) 126: 1373- 1382.
Brudek T (2019) Възпалителни заболявания на червата и болестта на Паркинсон. J Parkinsons Dis 9:S331-S344.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, Shinde SN, Pius A, Clemens ZJ, Li H, Kennedy CA, Hoeck JD, Franti M, Ambrosio F (2019) Klotho: слон в изследването на стареенето. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74: 1031-1042.
Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bonkat SK, Geday J, Otto M, Sommerauer M, Danielsen EH, Bech E, Kraft J, Munk OL, Hansen SD, Pavese N , Göder R, Brooks DJ, Berg D, et al. (2020) Болест на Паркинсон на първо място в мозъка срещу първо в тялото: мултимодално изследване на случай-контрола с изображения. Мозък 143:3077-3088.
Kakar RS, Pastor JV, Moe OW, Ambrosio F, Castaldi D, Sanders LH (2021) Периферна Klotho и болест на Паркинсон. Mov Disord 36:1274-1276.
Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) Дегенерация на мезенцефални допаминергични неврони в klotho мишка, свързана с експозицията на витамин D. Brain Res 1382:109-117.
Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) Периферното повдигане на фрагмент Klotho подобрява мозъчната функция и устойчивостта при млади, стареещи и алфа-синуклеинови трансгенни мишки. Cell Rep 20:1360-1371.
Sancesario GM, Di Lazzaro G, Grillo P, Biticchi B, Giannella E, Alwardat M, Pieri M, Bernardini S, Mercuri NB, Pisani A, Schirinzi T (2021) Профил на биофлуиди на алфа-Klotho при пациенти с болест на Паркинсон. Разстройство, свързано с паркинсонизъм 90:62-64.
Tai NC, Kim SA, Ahn SG (2019) Разтворимото клото регулира функцията на слюнчените жлези чрез активиране на KLF4 пътища. Стареене (Олбани, Ню Йорк) 11:8254-8269.
Thurston RD, Larmonier CB, Majewski PM, Ramalingam R, Midura-Kiela M, Laubitz D, Vandewalle A, Besselsen DG, Muhlbauer M, Jobin C, Kiela PR, Ghishan FK (2010) Факторът на туморна некроза и интерферон-гама понижават Klotho в мишки с колит. Гастроентерология 138:1384-1394.
Zimmermann M, Kohler L, Kovarova M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) Генът за дълголетие Klotho и неговите протеинови профили на цереброспиналната течност като модификатор за болестта на Паркинсон. Eur J Neurol 28:1557-1565.
【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
