Алтернативни мишени за борба с болестта на Алцхаймер: фокус върху астроцитите, част 2

2.3. Разгънат протеинов отговор и дефектна протеостаза

AD е неврологично заболяване, характеризиращо се с повсеместното свързване на неправилно нагънати и агрегирани протеини, чиято роля в патогенезата и прогресията на заболяването все още е неясна.

Нервната система е контролният център на човешкия мозък. Това е сложна система, отговорна за функционирането на всички части на нашето тяло. Тази система включва нашето мислене, действия, емоции, памет и т.н. Здравата нервна система е от съществено значение за поддържане на нормалната функция на тялото и подобряване на паметта.

Много хора са изправени пред неврологични заболявания, като болестта на Алцхаймер или Паркинсон. Тези заболявания могат да повлияят на качеството на живот на хората, но това не означава, че те не могат да имат здрава памет. Има много начини за подобряване и подобряване на паметта, дори в лицето на тези заболявания.

Първо, много е важно да настоявате за увеличаване на честотата и интензивността на мозъчните упражнения. Това може да се постигне чрез различни когнитивни дейности, като четене на книги, решаване на пъзели, изучаване на нов език или игра на паркур игри. Проучванията показват, че тези дейности могат да засилят координационните способности на мозъка, да подобрят концентрацията и яснотата на ума, като по този начин подобряват паметта.

Второ, добрата диета и сънят също са много важни. Някои храни, като риба и семена от чиа, са богати на омега-3 мастни киселини, които помагат за насърчаване на здравето на мозъка. От друга страна, сънят е много важен за възстановяването на мозъка, тъй като сънят помага за насърчаване на прехвърлянето на паметта и задържането на специфична информация.

И накрая, от решаващо значение е да поддържате емоциите си положителни. Дългосрочният стрес, безпокойството, страхът и други емоции могат да повлияят на паметта на хората. Напротив, чрез практикуване на медитация, йога или други методи за релаксация напрежението и тревожността могат да бъдат намалени, което може да помогне за подобряване на паметта.

Като цяло неврологичните заболявания не могат да ни попречат да имаме здрава памет. Като предприемем серия от положителни мерки, можем да подобрим мозъчната си функция и да насърчим здрава нервна система, като по този начин постигнем по-добър живот и по-добра памет. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на оксидативните и възпалителни реакции в мозъка, като по този начин предпазват здравето на нервна система. В допълнение, Cistanche може също така да насърчи растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

Разумно е обаче да се предположи, че възниква значителна дисфункция на протеиновата хомеостаза (протеостаза). Протеостазата е сложна, тъй като изисква протеините да бъдат в специфична локализация, агрегация, концентрация и конформация.

Предполага се, че множество събития, възникващи при AD, действат като смущаващи протеостазата, включително NFT [86], невровъзпаление [87], променено калциево сигнализиране [88], митохондриален енергиен дисбаланс [89] и оксидативен стрес [90].

Повечето от тях са свързани със стреса на ендоплазмикретикула (ER) [91]. ER е основен органел в еукариотите, отговорен за синтеза и сгъването на всички секреторни и мембранни протеини [92].

При физиологични условия, когато се синтезират аберантни протеини, ER ги изнася в цитозола, където те се насочват към убиквитин-протеазомната система за разграждане [93].

При AD масовото натрупване на аберантни неправилно нагънати протеини в ER ангажира реакцията на разгънат протеин (UPR), сложна реакция на стрес на сигнализиращата система, която организира сгъването на протеини и инициира апоптоза или автофагия в необратимо увредени клетки [94]. Все повече доказателства сочат, че ER реакциите на стрес могат също да повлияят на метаболитните пътища, които генерират А, което предполага неговата пряка роля в етиологията на AD.

Например, доказано е, че UPR сигнализиращите събития повишават нивата на BACE1, причинявайки свръхпроизводство на A и насърчаване на транскрипцията на гена PSEN [95].

2.4. Допълнителна каскада и невровъзпаление

Възпалението е признато за ключов компонент на патологията на AD [96], което вероятно допринася дори за прогресирането на заболяването [97,98]. Установено е, че няколко транскрипционни фактора, участващи във възпалителните реакции, участват в AD.

Например семейството транскрипционни фактори на CCAAT/енхансер-свързващия протеин (c/EBP) е повишено в мозъците на пациенти с AD в сравнение със здрави контроли [99] и е установено, че насърчава микроглиалния невровъзпалителен отговор [100]. Друг пример е NF-kB пътят, който контролира производството на цитокини и клетъчното оцеляване, което е силно свързано с ADневровъзпаление [101].

Както класическият, така и алтернативният път на комплемента се индуцират in vitro от фибриларен A [102] и NFT [103]. Сенилните плаки се локализират заедно с микроглия и много протеини от каскадата на комплемента в животински модели на болестта и човешкия AD [62,104–106]. Освен това мозъците на човешки AD показват признаци на активиране на комплемента в същите области, представящи сенилни плаки и NFT [107].

Факторите на комплемента се повишават по време на прогресията на AD, вероятно като обща реакция към анормално отлагане на протеини и други церебрални увреждания, които възникват в мозъка на AD [108–110].

Това не е изненадващо, тъй като каскадата на комплемента е основен ефектор на вродената имунна система, която благоприятства бързото изчистване на патогени, апоптотични клетки и техните остатъци, както и степента и прекратяването на възпалителния имунен отговор [111]. Някои компоненти на каскадата на комплемента играят ключова роля в подрязването на синапсите.

Този процес е активен и основен по време на развитието на нервната система. Въпреки това, той рядко се наблюдава в мозъка на възрастен, когато се смята, че появата му е пагубна, както в мозъците на AD. В действителност, доказателства за прекомерно медиирано от комплемента подрязване на синапси са докладвани при AD и животински модели на стареене [112–114].

Независимо от това, някои човешки доказателства показват несъответствие между концентрацията на протеини на комплемента в кръвта и цереброспиналната течност (CSF) [110], подчертавайки хетерогенността на патологията, което усложнява пътя към използване на протеини на комплемента като диагностични биомаркери. Компонентите на комплемента обаче могат да бъдат и потенциални нови терапевтични цели [111,115].

В предклинични модели на невродегенеративни разстройства, инхибирането на специфични протеини на комплемента има благоприятен ефект [116,117]. За съжаление, кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​не е достъпна за настоящите терапии, насочени към комплемента, което прави дизайна на лекарството предизвикателство [117]. Освен това, молекулярните механизми, лежащи в основата на възпалителния процес, наблюдаван при AD, все още не са напълно изяснени.

Това може да обясни неуспеха на клиничните изпитвания, проведени до този момент с конвенционални противовъзпалителни лекарства [118–122]. Невровъзпалението е сложен защитен процес, който е от решаващо значение за запазването на мозъчната хомеостаза, който става пагубен при определени обстоятелства, които не са напълно разбрани.

Сега се приема, че всеки мозъчен инсулт задейства активирането на глиалните клетки в защитен, консервиращ процес, насочен към възстановяване на загубената хомеостаза. Както морфологичните, така и функционалните модификации на главно, но не изключително, микроглия и астроцити се появяват, придружени от провъзпалителна среда [19]. ].

Микроглиацелите, които са имунните стражи на централната нервна система (ЦНС), са първите клетки, реагиращи с мощен възпалителен отговор, което впоследствие води до активиране на други видове глиални клетки, включително астроцити [123,124].

Ако стимулите, които активират глиалните клетки, са много интензивни и/или дълготрайни и/или не са балансирани от сигнал за прекъсване, може да се установи реактивна глиоза и нормалното функциониране на мозъка може да бъде нарушено, водещо дори до невронална смърт [125]. Въпреки това, точното време и механизми, които превръщат невровъзпалението от физиологичен в патологичен процес, все още не са проучени [126,127].

Следователно изясняването на основните молекулярни и клетъчни механизми може да позволи на учените да разработят и тестват нови и, надяваме се, ефикасни фармакологични лечения. Например, скорошно проучване идентифицира отрицателен регулатор на транскрипционния фактор c/EBPb, отговорен за медиираното от микроглия невровъзпаление, което може да представлява нова терапевтична цел за AD [100].

Трябва да се отбележи, че c/EBPb се експресира и от астроцити. По този начин допълнителни проучвания трябва да се занимават с възможностите за насочване към различни видове клетки, участващи в невровъзпалителния процес.

2.5. Невроенергийната хипотеза

Глюкозата е основното енергийно гориво на мозъка, което преминава през BBB през GLUT1, свързан с мембраната глюкозен транспортер. Както стареенето, така и AD са свързани с намаляване на GLUT1 [128,129].

Освен това, моделите на трансгенни мишки показват корелация между намалената плътност на GLUT1 и натрупването на А пептид [129,130]. При възрастни хора е направена връзка между глюкозния хипометаболизъм и apoE генотипа [131]. Основното сигнализиране, което медиира усвояването на глюкоза вътре в клетките, е взаимодействието на панкреатичния хормон инсулин с неговия рецептор.

Пациентите с AD деменция показват високо ниво на плазмен инсулин, докато ниски нива на CSF инсулин и мозъчни инсулинови рецептори. В съответствие с това инсулиновата резистентност е свързана с деменция и пациентите с диабет тип -2 имат много по-висок риск от развитие на AD [132]. В действителност, глюкозата действа като усилвател на паметта, тъй като невронната активност е тясно свързана с използването на глюкоза [133].

Използвайки 5xFAD мишки като AD модел, Andersen et al. показаха, че невроналният синтез на GABA в мозъка е пряко повлиян от хипометаболизма на глюкозата в астроцитите [134]. При нормални условия астроцитите произвеждат АТФ и лактат, които се освобождават, за да захранят съседните неврони, в процес, известен като лактатна совалка астроцит-неврон, която енергийно поддържа невроните предвид техните високи енергийни изисквания, като изстрелване на потенциал за действие [135–137] .

Тази совалка е необходима за дългосрочно потенциране [135]. Berchtold и др. съобщават, че много гени, участващи в митохондриалната биоенергетика, са регулирани нагоре при възрастни индивиди с леко когнитивно увреждане (MCI), в сравнение с контролите, съответстващи на възрастта, но са регулирани надолу при пациенти с пълно развитие на AD [138]. Всички тези доказателства допринесоха за така наречената невроенергийна хипотеза, която постулира, че хроничното прогресиращо гладуване на мозъчните клетки може да доведе до стрес от недостиг на енергия.

Това намалява невронното запалване и предизвиква преминаване от пътища, свързани с физиологичния метаболизъм на АРР, към патологични, свързани с производството на A / тау [139], което в крайна сметка води до AD.

3. Астроцитите като мишени за терапия на AD

В началото интересът към глиалните клетки при AD възниква главно от ролята на микроглиалните клетки в имунния отговор [140]. След това стана ясно, че всички видове глиални клетки вероятно участват както в етиологията, така и в прогресията на заболяването, като участници в контекста на имунния отговор и ключови регулиращи елементи, участващи в молекулярните и клетъчни процеси, променени при AD [141].

Наистина, специфичните за клетъчния тип транскриптомични промени в човешки AD мозъци са свързани с различни молекулярни пътища [142]. Глиалните клетки са хетерогенна клетъчна популация, упражняваща множество различни действия, необходими за правилното функциониране на мозъка [143]. Глиалните клетки обикновено се класифицират на микроглия и микроглия.

Последните имат нервен произход и включват астроцити, олигодендроцити и NG-2 глия, известни също като синантоцити [144]. Микроглиите са основните имунокомпетентни клетки на нервната система с ненервен произход. Като макрофаги, те изпълняват предимно защитни функции [145]. Тези клетки редовно сканират околната среда със своите процеси и адаптират своята морфология и функции в зависимост от това, което усещат.

При активиране микроглията проявява хемотаксични и фагоцитни свойства, придвижвайки се където е необходимо и изчиствайки отпадъчни продукти, клетъчни остатъци и патогени [146]. В допълнение към тези решаващи защитни функции, микроглията упражнява много други ключови действия, свързани с образуването на синапси, подрязването и функционирането [147–149].

Микроглиалните клетки показват различни състояния на активиране и профили на експресия както в човешки AD мозъци, така и в миши AD модели [150]. Анализът на пътя на едноядрени транскриптомни експерименти разкри, че микроглиалните гени, свързани най-вече с имунния отговор, са диференцирано експресирани между човешки AD мозъци и контролни субекти [142].

В допълнение, мутацията в TREM2, протеин на клетъчната повърхност, селективно и силно експресиран от микроглия в мозъка, е свързана с три пъти по-висок риск от развитие на AD [151]. Олигодендроцитите произхождат от прекурсорни клетки (OPCs), локализирани главно във вентрикуларните зони на мозъка, откъдето те мигрират по време на развитието, чрез което се превръщат в зрели олигодендроцити.

Този процес започва през третия триместър на бременността и продължава през целия живот [152]. Основната функция на олигодендроцитите е създаването на миелинова обвивка, която е от решаващо значение за ефективното невронно предаване на потенциали за действие [153].

Под миелиновата обвивка, в интернодалното лично пространство, олигодендроцитите установяват директни връзки с аксоните чрез богати на цитоплазма миелинови канали, в които се осъществява двупосочно движение на макромолекули между двете клетки [152,154,155].

Нарушенията в образуването и функциите на миелин имат отражение върху няколко неврологични и невропсихиатрични разстройства [156–160], а съзряването на OPCs в олигодендроцити се ускорява от загубата на миелин поради наранявания, стареене или заболявания, включително AD [157]. Астроцитите поддържат хомеостазата на ЦНС на молекулярно, клетъчно, органно и системно ниво на организация [161].

Идентифицирани са няколко морфологично различни подвида астроцити, които вероятно съответстват на специфични функции [162]. Всъщност те присъстват както в бялото, така и в сивото вещество.

Астроцитите са ключови компоненти на BBB, като по този начин регулират комуникацията между ЦНС и периферията [163]. Те контролират микросредата на ЦНС по няколко начина, включително чрез буфериране на извънклетъчни йони и pH, регулиране на кръвния поток чрез освобождаване на вазоактивни молекули и изчистване на реактивни кислородни видове (ROS) [164].

Астроцитите са компоненти на така наречената глиокринна система, освобождавайки около 200 молекули, главно невротрофични фактори, и енергийни субстрати, основни за поддържането на хомеостатичните функции на ЦНС [165].

Астроцитите изпълняват основна роля в синаптичното предаване и обработката на информация от невронните вериги. Доказана е способността на единичен астроцит да бъде в контакт с няколко неврона и да модулира синаптичното предаване чрез настройка на невротрансмитерните нива в синаптичната цепнатина [162,163]. Първоначално класифицирани като OPC, синантоцитите са звездовидни клетки с големи процесни арборизации, които специфично експресират нов тип хондроитин сулфат протеогликан [166].

Те се намират както в бялото, така и в сивото вещество и взаимодействат с други видове глиални клетки и неврони. Синантоцитите разширяват процесите по миелиновите обвивки, за да контактуват също с паранодите и възлите на Ранвие. Освен това беше установено, че участват в синаптичната люлка, но специфичната им функция в синапсите все още не е изяснена [167,168].

Като се имат предвид основните и плейотропни функции, управлявани от глиалните клетки, интересът към участието на тези клетки в патофизиологията на няколко неврологични и невропсихиатрични разстройства нарасна експоненциално през последните няколко години [169].

Освен това, различните типове глиални клетки могат да комуникират и да влияят взаимно на фенотипа и функциите си. Въпреки това, механизмите и последиците от тези кръстосани разговори едва започват да се изясняват [124,170,171]. По-долу се съсредоточаваме върху доказателствата, подкрепящи ролята на нарушеното функциониране на едастроцитите при AD и потенциалната терапевтична полза, която подходите, насочени към възстановяването им, биха могли да имат.

Ролята на астроцитите при AD е трудна за дешифриране, главно поради две причини: първо, астроцитите упражняват огромно множество различни функции в ЦНС, които не са лесни за разделяне, и второ, астроцитите реагират на всяко смущение в хомеостазата на ЦНС, причинено от наранявания или заболявания, с различни промени на структурни, транскрипционни и функционални нива.

В допълнение, промените са специфични за локализацията на астроцитите и инсулта на ЦНС и дори за различните стадии на заболяването [125,172–174]. По отношение на AD, наличните досега доказателства предполагат наличие както на глиална реактивност, така и на атрофия в началните етапи на AD [97]. Освен това астроцитите, близки до амилоидните плаки, показват по-големи транскрипционни промени от тези, които са далеч от плаките [175].

За да се усложни картината, скорошни проучвания при хора показаха, че мозъците след смъртта на AD съдържат намалена пропорция на невропротективни астроцити, които са свързани с рециклирането на глутамат и синаптичното сигнализиране, в сравнение с контролите [142].

Нещо повече, идеята, че астроцитите са стенични в крайните стадии на AD, набира все по-голямо значение. Независимо от това, както реактивните, така и астеникастроцитите действат хаотично, като по този начин допринасят по различен начин за влошаването на заболяването чрез невронално увреждане и смърт [176].

Следователно, трудността при разработването на фармакологичен подход, насочен към астроцитите, се увеличава, тъй като лекарство, насочено към хипертрофични астроцити в специфичен стадий на AD, може да бъде вредно в друг етап, при който астроцитите са атрофични, и обратно.

Освен това модулиращите астроцити могат да повлияят на функционирането на други видове глиални клетки, освен невроните [177,178], променяйки нормалната комуникация между мозъчните клетки. Друго важно предизвикателство, което трябва да се преодолее при проектирането на терапия, насочена към мозъка, е необходимостта той да пресече BBB. Съобщава се, че само 5% от около 7000 лекарства, изследвани в базата данни на Comprehensive MedicalChemistry, влизат в ЦНС, преминавайки през BBB [179,180].

Има нарастващ брой доклади, разглеждащи ролята на астроцитите при AD, и са предложени няколко подхода, насочени към астроцитите (Фигура 1). Следващите раздели разглеждат както in vitro, така и in vivo доказателства, публикувани през последните пет години, насочени фармакологично към астроцитите в модели на AD (Таблица 1).

For more information:1950477648nn@gmail.com