Алтернативни мишени за борба с болестта на Алцхаймер: фокус върху астроцитите, част 4

Скорошни проучвания идентифицираха пътя на сигналния преобразувател на Janus киназа 2-и активатор на транскрипция 3 (JAK2-STAT3) като ключов път за индуциране и поддържане на реактивността на астроцитите.

Транскрипционните активатори са клас протеини, които насърчават генната експресия и играят важна роля в областта на неврологията. Все повече и повече проучвания показват, че активаторите на транскрипция също играят важна роля в нашата памет.

Първо, активаторите на транскрипция могат да помогнат на мозъчните клетки при установяването и укрепването на нови синаптични връзки. Тези синаптични връзки са основата на невронното предаване на информация и крайъгълният камък на нашето обучение и памет. Следователно ролята на активаторите на транскрипцията може да ни помогне да овладеем по-добре нови знания и опит.

Второ, активаторите на транскрипция също могат да ни помогнат да запазим спомените си. Проучванията показват, че чрез активиране на активатори на транскрипция можем да направим някои спомени по-стабилни и по-лесни за извикване. Това е много важно за информацията, която трябва да запомним в ежедневието си, като телефонни номера, маршрути и т.н.

И накрая, активаторите на транскрипция също могат да помогнат за предотвратяване и облекчаване на някои нарушения на паметта, като болести като болестта на Алцхаймер. Тези заболявания често водят до апоптоза на мозъчни клетки и синапси, което води до загуба на паметта. Чрез активиране на активатори на транскрипция, ние можем да помогнем на мозъчните клетки и синапсите да поддържат по-добре жизнеността, като по този начин предотвратяваме и облекчаваме тези нарушения на паметта.

Следователно можем да видим, че активаторите на транскрипция и паметта са неразделни. Можем да увеличим тяхната активност чрез някои методи, като упражнения и диета, за да подобрим паметта си. Нека се изправим положително към този проблем и вярвам, че ще постигнем повече напредък в това отношение. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционно китайско лекарство с много уникални ефекти, един от които е да подобри паметта. Ефектът на Cistanche deserticola идва от различните активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по много начини.

Кликнете върху Познаване на краткосрочната памет как да се подобри

Използвайки аденовирусни техники за доставяне, авторите или регулират надолу, или повишават регулацията на JAK2-STAT3 пътя специално в астроцитите на хипокампа. Те откриха, че JAK2-STAT3 пътят е необходим и достатъчен, за да задейства астроцитна реактивност в хипокампуса на трансгенни APP мишки, контролирайки също генната експресия на различни гени, много от които включват възпалителния процес.

Понижаването на регулацията на този път също намалява отлаганията на A и подобрява пространственото обучение на мишките, но не и извличането на паметта. От друга страна, регулирането нагоре на JAK2-STAT3 пътя доведе до противоположни и вредни резултати [207].

Астроцитите участват както в производството, така и в клирънса на ROS, в съответствие с оксидативния стрес, установен при AD, чието намаляване е тествано като потенциална терапевтична цел. Интересно е, че е доказано, че радиочестотните електромагнитни полета (EMF) на мобилния телефон намаляват както A, така и H2O2-индуцираното производство на ROS в човешки и плъхови първични астроцити, както и ко-локализацията между цитозолния (p47-phox ) и мембранни (gp91-phox) субединици на NADPH оксидаза, което показва потискане на нейната активност [212].

Наскоро бяха изследвани други антиоксидантни антоцианинови съединения [277]. Сред тях пеларгонидинът, който действа като агонист на естрогенния рецептор, е тестван при плъхове, получили интрахипокампална инжекция с А (25-35).

Третирането с пеларгонидин доведе до подобрено представяне на теста за воден лабиринт на Морис. Открити са по-високи активности на каталаза и ацетилхолинестераза в хипокампа, придружени от по-ниска експресия на GFAP протеин, но без промяна в индуцируемата синтаза на азотен оксид (iNOS), в сравнение с контролните животни [213]. Наскоро беше установено, че съединението монасцин активира експресията на няколко антиоксидантни гена като SOD-1, SOD-2, SOD-3 и HSP16.2 и намаляват A токсичността в щам C. elegans [214], което предполага неговия антиоксидантен потенциал.

В допълнение, ресвератрол [278], токотриенол [279], епикатехини [280], H-1, 2-дитиол-3-тион [281], куркумин и епигалокатехин-3-галат [282] са показали in vitro и in vivo антиоксидантни свойства в няколко модела на А-медиирана токсичност и AD. Като основни регулатори на мозъчната хомеостаза, астроцитите също регулират вътреклетъчната концентрация на Ca2+ чрез междинна проводимост, активирана от калций калиев канал, KCa3.1.

Този канал участва активно във фенотипната промяна на астроцитите по време на астроглиоза, наблюдавана при AD. Чрез използване на KCa3.1 нокаут мишки, дефицитите на паметта, загубата на неврони, глиалното активиране, тау фосфорилирането и дефицитите на инсулиновата сигнализация бяха подобрени в сравнение с контролните животни, което прави този канал интересна фармакологична цел при AD [215].

По време на невровъзпалителния процес, ATP и ADP се освобождават около плаки, което води до активиране на метаботропните P2Y1 пуринорецептори (P2Y1Rs), експресирани от астроцити, което увеличава скоростта на спонтанни калциеви събития [283].

Хроничната интрацеребровентрикуларна инфузия на инхибитори на P2Y1R доведе до структурно и функционално възстановяване на астроцитите и запазване на паметовите дефицити [216]. Тъй като пациентите с AD показват повишени нива на Gs-свързания аденозин рецептор A2A в астроцитите, Orr et al. изследва in vivo аблацията на астроцитни A2A рецептори, демонстрирайки, че подобрява дългосрочната памет [284].

Аденозиновият тон върху астроцитните A2A рецептори също е модулиран чрез нов BBB-пропусклив инхибитор на равновесен нуклеозиден транспортер (ENT), J4, тестван в APP/PS1 мишки.

По-специално, J4 инхибира циклирането на аденозин от извънклетъчното пространство, извършвано от УНГ, което води до предотвратяване на намаляването на пространствената памет, често срещана характеристика при пациенти с AD [217]. Освен това, истрадефилин, селективен антагонист на A2A рецептори, подобрява ефективността в поведенческите тестове при трансгенни АРР мишки [218].

3.7. Модулиране на астроцитите според тяхното морфофункционално състояние: Случаят на палмитоилетаноламид

При AD, както и при други невродегенеративни разстройства, астроцитите претърпяват морфологични, биохимични, метаболитни и транскрипционни промени, както и физиологично ремоделиране.

Всички тези пренареждания могат да доведат до увеличаване или загуба на една или повече функции [126]. Следователно патологичните промени в астроцитите не трябва да се отнасят само до хипертрофия. Наистина, морфологичната атрофия също може да допринесе за ранни синаптични повреди на AD и когнитивни дефицити [126,285]. Поради тези причини, молекули, способни да модулират морфологията и функциите на астроцитите според техния реактивен или атрофичен статус, могат да бъдат потенциално ценни терапевтици.

Доколкото ни е известно, единствената молекула, която досега е показала някои индикации за упражняване на такива ефекти, е палмитоилетаноламидът (PEA). PEA е естествено срещащ се амид на етаноламид и палмитинова киселина, първоначално изолиран от соев лецитин, яйчен жълтък и фъстъчено брашно. Той действа като липиден пратеник, който имитира няколко действия, управлявани от ендоканабиноиди, въпреки че не се свързва с канабиноидните рецептори [286].

Ние и други групи показахме, че PEA проявява противовъзпалителни и невропротективни свойства в няколко предклинични модела на A-индуцирана токсичност и AD [287]. PEA in vitro отслабва A-индуцираната астроцитна експресия на GFAP и S100Band освобождаването на провъзпалителни молекули [273,288]. В хирургичен модел на A невротоксичност лечението с PEA намалява хипертрофията на астроцитите и маркерите на възпаление, включително iNOS, циклооксигеназа (COX) -2, IL-1 и TNF- [289].

PEA също демонстрира способността да защитава A-индуцирана невронална намалена жизнеспособност и загуба in vitro, ex vivo и in vivo [208,209,286,289,290]. Тези резултати са потвърдени и в първични астроцити, получени от префронталната кора на 3xTg-AD мишки, в които PEA насърчава невронната жизнеспособност [210]. Всички тези доклади се съгласиха да демонстрират, че PEA упражнява тези ефекти чрез PPAR чрез използването на селективни антагонисти, потвърдени от експерименти в модели, при които рецепторът е генетично аблиран [291–293].

Проучванията обаче показват, че ефектите на ПЕА могат да включват и свързания с G-протеин рецептор сирак55 [294] и преходния рецепторен потенциален ванилоиден канал тип 1 [295].

Освен това, PEA може да упражнява индиректно активиране на канабиноидните рецептори, чрез така наречения антуражен ефект [296], работещ като фалшив субстрат за амид хидролаза на мастна киселина, ензим, участващ в метаболизма на ендоканабиноидния анандамид (AEA) [297]. В действителност, поради намаляването на неговия катаболизъм, нивата на AEA се повишават. По този начин, на свой ред, AEA може да се свърже с канабиноидните рецептори.

Една допълнителна специфична характеристика на PEA е способността му да действа като антагонист на аутакоидно локално увреждане, като по този начин овлажнява мастоцитите, които сега се считат за критични ефектори по време на прогресията на AD [298].

По този начин PEA допринася за защитата на невроните от ексцитотоксичност [297]. Интересно е, че модулирането на кръстосания разговор между мастоцитите и глиалните клетки се очертава като ценен подход за лечение на няколко невровъзпалителни мозъчни патологии, включително AD [299]. Някои статии представят обширен преглед на PEAбиологичните функции в ЦНС [296,297,300].

Синтезирани са различни формулировки на PEA за подобряване на неговата бионаличност и ефикасност, включително ултрамикронизираните (um-PEA) и PEA-оксазолинови форми, както и комбинацията от PEA с лутеолин (Lut), антиоксидантно съединение, ултрамикронизирано заедно (co-ultra PEA/ Лут). Предварителното третиране с um-PEA на срезове от хипокампал на плъх, заразени с A 42 значително намалява експресията на iNOS и GFAP [301].

Той също така възстановява клетъчната жизнеспособност на глиома и невробластома, нарушени от лечение с липополизахарид и интерферон-гама, намалявайки протеиновата експресия както на iNOS, така и на COX-2 [211]. Um-PEA демонстрира перорална бионаличност и хроничното му приложение намалява невровъзпалителните маркери и показва невропротективни ефекти при 3xTg-AD мишки [210,219,302,303].

При сравняване на хипокампусите на 6-месечни с 12-месечни 3xTg-AD мишки, младите животни не показват астроцитна хипертрофия (измерена като повишаване на GFAP имунореактивността), но показват продължаващ интензивен невровъзпалителен процес с високи нива на iNOS, TNF-, хемокини и интерлевкини, докато по-възрастните мишки показват значителна атрофия на астроцитите без повишаване на невровъзпалителните маркери.

Хроничното подкожно предварително третиране с um-PEA в продължение на 3 месеца предотвратява установяването на флогистичен процес в хипокампусите на 6-месечни 3xTg-AD мишки, в сравнение с тези, третирани с носител. Um-PEA също така предотвратява промененото представяне на когнитивните задачи и намалено образуване на A и фосфорилиране на тау протеин в хипокампуса [219].

Астроцитна хипертрофия се открива в кортекса на третирани с носител 6-месечни мишки и хроничното лечение с um-PEA намалява експресията на GFAP иРНК и протеин [210]. Интересно е, че 3xTgAD мишки, които са получили подкожно приложение на um-PEA в продължение на 3 месеца, преди да бъдат тествани на 12-месечна възраст, показват възстановена астроцитна GFAP имунореактивност до нивото на не-Tg контроли, като също така подобряват техния резултат при оценка на поведението на краткосрочната памет [219] .

Заедно тези доклади показват, че um-PEA е действал за предотвратяване на хипертрофия или атрофия на астроцитите. Това показва, че PEA се държи като модулатор на морфологията на астроцитите и състоянието на клетъчна реактивност. Това е според текущата гледна точка, която разглежда реактивността на астроцитите като развиващ се и обратим процес, причинен от външни тригери [126,304].

Друга формула, която съчетава гореспоменатите ефекти на PEA с антиоксидантните действия на Lut, е тествана в предклинични модели на AD. Co-ultra PEA/Lut показа противовъзпалителни и антиапоптотични ефекти в 42-провокирани срезове на хипокампа на плъх и невробластомни клетки [301].

In vivo, ко-ултра администриране на PEA/Lut в продължение на две седмици при плъхове, които са получили единична интрахипокампална инфузия на A 42, предотвратява A-индуцираната хипертрофия на дастроцитите, както и повишената регулация в генната експресия на провъзпалителни цитокини и ензими, открити при плъхове, третирани с превозно средство. Освен това, co-ultra PEA/Lut предотвратява А-медиираното намаляване на генната експресия както на глиални, така и на мозъчни невротрофини [35].

Въпреки че притежава тези обещаващи свойства, все още няма проучвания, които да изяснят синергичните механизми на действие на асоциацията на PEA с Lut. Независимо от това, тъй като съвместното приложение на PEA/Lut започна в същия ден на хирургическата инфузия, за да се моделира първата фаза на A 42 натрупване, както в продромалния стадий на AD, докладваното по-горе проучване имитира потенциална терапевтична интервенция в най-ранния стадий на заболяването. Резултатите подкрепят тезата, че насочването към астроцитите в началото на патологията може да има положително въздействие.

Други много скорошни проучвания подкрепят това мнение. Доклади от групата на д-р Ескартин модулират активирането на астроцитите в 9-месечни 3xTg-AD мишки. Понижаването на JAK2-STAT3 пътя напълно възстановява ранните синаптични и дългосрочни промени в потенцирането на мишки [207], подобрява краткосрочната памет и намалява тревожното поведение [176], като по този начин подкрепя хипотезата, че насочването към астроцитите в много ранните етапи на AD може да бъде от полза.

Потенциалната транслационна стойност на ултрамикронизиран или ко-микронизиран PEA като превантивна терапевтична стратегия при AD се потвърждава от неговата безопасност и поносимост, тъй като той вече е на пазара за хора и ветеринарни продукти като храна за специални медицински цели и съответно като допълваща храна.

Проведени са някои единични или малко проучвания върху хора, показващи благоприятни резултати при подобряване на MCI и фронтотемпорална деменция [305,306], при възстановяване от инсулт [307] и при управление на невропатична болка, свързана с невровъзпаление [308].

4. Изводи

Въпреки спазматичните фундаментални и медицински изследвания и съществуването на одобрени терапии, има огромна неудовлетворена клинична нужда от ефективни терапии за AD, особено лечения, които са предназначени да се справят с биологичната основа на патологията, за да променят благоприятно нейния дългосрочен ход. Понастоящем одобрените лекарства не са насочени към основната патология на AD, тъй като те осигуряват само умерени благоприятни ефекти за малка част от пациентите.

Освен това не са налични лечения за противодействие на AD в най-ранния му стадий, което би могло да представлява най-добрата времева точка за започване на терапия. Наистина, отлагането на A в амилоидни плаки, последвано от маркери на невродегенерация, тау патология и намаляване на мозъчния обем, започва десетилетия преди началото на наблюдаваните клинични признаци.

Дисфункциите на астроцитите са свързани с молекулярните промени, наблюдавани при AD, като по този начин представляват обещаваща цел за управление на заболяването. Въпреки това, морфофункционалните промени, настъпващи в астроцитите, варират в зависимост от етапа на патологията. Следователно, молекулите, способни да коригират дисфункциите на астроцитите, могат да представляват обещаваща фармакологична стратегия.

Преглеждайки литературните констатации, единственото съединение досега, което изглежда упражнява този ефект, е PEA.

Нашето предишно проучване наистина показа способността на PEA да нормализира измененията на астроцитите, наблюдавани в експериментален модел на AD, 3xTg-AD мишки, надарени с лице, конструкция и предсказуема валидност, връщайки ги обратно към хомеостатично състояние. Това и други възможности за нови терапевтични подходи представляват важен трамплин за разработването на терапии за все още нелечимо заболяване, като AD.

Авторски принос: Концептуализация, CS; ресурси, CS и LS; писане на оригинална чернова, RF, MV и CS; подготовка на фигури и таблици, GM, RF и MV; писане-ревю и редактиране, MV, LS и CS Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това изследване не получи външно финансиране.

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Конфликти на интереси: Марта Валенца разкрива предишен срочен договор за работа (2019–2020) с Epitech Group SpA, който вече е бил прекратен по време на подготовката на настоящата рецензионна статия. Другите автори декларират липса на конфликт на интереси.

Референции

1. FDA. Среща на Консултативния комитет по лекарствата за периферна и централна нервна система (PCNS). 2020 г. Налично онлайн: https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (достъп на 6 ноември 2020 г.).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Бусиер, Т.; Weinreb, PH; Уилямс, Л.; Майер, М.; Дънстан, Р.; Salloway, S.; Чен, Т.; Линг, Й.; et al. Антитялото адуканумаб намалява Abeta плаките при болестта на Алцхаймер. Nature 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Айтън, С.; Буш, AI бета-амилоид: Известните неизвестни. Стареене Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. 2020 г. факти и цифри за болестта на Алцхаймер. Демент на Алцхаймер. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Рогаева, Е.; Beecham, GW Късно начало срещу неменделска ранна болест на Алцхаймер: Разграничение без разлика? неврол. Женет. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Мацузаки, Т.; Сасаки, К.; Tanizaki, Y.; Хата, Дж.; Фуджими, К.; Matsui, Y.; Секита, А.; Сузуки, SO; Канба, С.; Kiyohara, Y.; et al. Инсулиновата резистентност е свързана с патологията на болестта на Алцхаймер: изследването на Хисаяма. Неврология 2010, 75, 764–770. [CrossRef]

7. От, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Алберт, MS; Fogel, BS Нарушено осъзнаване на дефицити при болестта на Алцхаймер. Алцхаймер Dis. ст.н.с. Разстройство. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Кивипелто, М.; Mangialasche, F.; Нганду, Т. Интервенции в начина на живот за предотвратяване на когнитивно увреждане, деменция и болестта на Алцхаймер. Нац. Rev. Neurol. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Стийн, Е.; Тери, BM; Ривера, EJ; Кенън, JL; Neely, TR; Таварес, Р.; Xu, XJ; Wands, JR; de la Monte, SM Нарушен инсулин и експресия на инсулиноподобен растежен фактор и сигнални механизми при болестта на Алцхаймер – това диабет тип 3 ли е? J. AlzheimersDis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Крейн, ПК; Уокър, Р.; Hubbard, RA; Li, G.; Нейтън, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Занаят, С.; Монтин, Ти Джей; Кан, SE; et al. Нива на глюкоза и риск от деменция. Н. англ. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com