Против стареене: сенолитици или геростатици (нетрадиционен изглед)

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

АБСТРАКТ

Анализите са основно противоракови лекарства, преназначени да убиват селективно стареещи клетки. Още по-трудно е селективното убиване на стареещи клетки, отколкото раковите клетки. Въз основа на уроците от терапията на рака, тук предлагам как да се използва онкогенната зависимост и да се комбинират лекарства, за да се постигне селективност. Въпреки това, дори ако се разработят селективни сенолитични комбинации, има малко доказателства, че няколко стареещи клетки са отговорни за стареенето на организма. Обсъждам също гиростатични, като рапамицин и други рапалози, пан-mTOR инхибитори и двойни PI3K/mTOR инхибитори, които инхибират пътищата, насърчаващи растежа и стареенето. За разлика от анализите, гиростатикът не убива клетките, а забавя клетъчната сероконверсия до стареене. Многобройни проучвания показват, че инхибирането на пътищата на mTOR по какъвто и да е начин (генетичен, фармакологичен и диетичен) удължава продължителността на живота. Понастоящем само две проучвания показват, че сенолитиците (физетин и комбинация от дазатиниб плюс кверцетин) удължават живота при мишки. Тези анализи леко инхибират пътя на mTOR. По този начин удължаването на живота чрез тези анализи може да се обясни с техните леки подобни на рапамицин (гиростатични) ефекти.

ВЪВЕДЕНИЕ

Подправени с думи като „нови“ и „обещаващи“[1-4], множество отлични отзиви за анализи могат да бъдат приятелски пародирани в едно изречение:·Бързо се появяват нови обещаващи стратегии за борба с опустошителните болести, подхранвайки нови надежди и обещаващи по-здравословен живот с потенциални ползи за спечелване на войната срещу стареенето чрез използване на възникващи ксеноморфни и обещаващи сенолитици“.

Моля, щракнете тук, за да научите повече

Въпреки тези обещания, само две проучвания показват удължаване на живота от сенолитици при бозайници. А именно, fisetin удължава продължителността на живота в проучване с малка мишка[5]. Комбинация от дазатиниб плюс кверцетин (D плюс Q) увеличава средната продължителност на живота от 937 дни на 996 дни (с 6,3 процента) при мишки (вижте Фигура 6I в реф. [6]). Както ще обсъдим, това скромно увеличение на продължителността на живота може да се обясни не само с убиването на стареещи клетки, но и с нецелеви ефекти като инхибиране на mTOR. Тези анализи са достъпни за употреба от хора и по причини, обсъдени другаде [7], могат да се използват за удължаване на живота при хора без необходимост от клинични изпитвания през целия живот.

Анализ

Терминът аналитика, лекарства, които селективно убиват стареещи клетки, беше въведен от Kirkland и Tchkonia през 2015 г. [8]. Анализите трябва да удължат техния живот чрез убиване на стареещи клетки, а не чрез механизми извън целта [8]. Къркланд и колегите се опитаха да разработят аналитика, използвайки биоинформатика, последвана от скрининг за siPHK, които убиват стареещи клетки, последван от скрининг на потенциални лекарства, които могат да се насочат към тези пътища [8]. Те предположиха, че стареещите клетки могат да бъдат селективно насочени, тъй като те изразяват пътища за оцеляване, което ги прави устойчиви на смърт [8-10]. Въпреки че изглежда парадоксално да се убиват клетки, тъй като те са устойчиви на убиване, в онкологията има подходяща аналогия, известна като онкогенна зависимост.

Кръстопът на онкологията и героологията

Полето на сенолитиците е на кръстопът на две дисциплини: онкология и геронтология.екстракт от Cistanche tubulosaРазработването на лекарства, които селективно убиват стареещите клетки, е задача, подобна на онкологията. Всички потенциални сенолитици са или одобрени за лечение на рак (дазатиниб, венетоклакс) или експериментални противоракови лекарства (физетин и кверцетин), включително неуспешни лекарства (инхибиторът на Hsp-90 гелданамицин). Но дали убиването на стареещи клетки е целта на терапията против стареене е сферата на геронтологията.

Уроци от лечението на рак

Ако раковите клетки можеха да бъдат убивани избирателно, без да се убиват нормалните клетки, тогава ракът би бил лечим. В продължение на почти век милиони учени по целия свят са работили върху лечението на рака, харчейки стотици милиарди долари за изследвания. Все пак повечето често срещани ракови заболявания остават нелечими с химиотерапия. Така че, по подобен начин, не можем да очакваме чудеса от анализа за толкова кратко време. Особено като се има предвид, че раковата клетка е по-лесна мишена от стареещата клетка. При лечението на рак може да се постигне известна селективност чрез насочване към клетъчната пролиферация. Например, микротубулно активни лекарства като паклитаксел и винбластин убиват клетки, влизащи в митоза. Но насочването към пролиферация не може да бъде използвано за убиване на стареещи клетки.

Вторият начин за постигане на селективност в терапията на рака е чрез насочване към тъканта с раков произход [11]. Например, насочване към всички простатни клетки (нормални и ракови) чрез антиандрогенна депривация или епителни клетки на гърдата чрез антиестрогени. Този подход не е приложим за терапия против стареене.

Третият подход е насочване към онкогени, които поддържат оцеляването на раковите клетки. Например, онкопротеинът Bcr-Abl, антиапоптозна киназа, предизвиква хронична миелогенна левкемия [12]. Дазатиниб, инхибитор на Bcr-Abl, е одобрен за лечение на левкемии, предизвикани от BCR-ABL [13].

Онкогенна зависимост и съвпадащи цели (техническо описание)

Инхибиторите на Bcr-Abl (иматиниб и дазатиниб) индуцират апоптоза в Bcr-Abl-експресиращи клетки[12]. Парадоксът е, че Bcr-Abl не е необходим за оцеляването на клетките, ако клетките го нямат, но става необходим, ако клетките го имат. Обикновено нито една клетка няма Bcr-Abl. Например левкемичните клетки HL60 нямат и не се нуждаят от Bcr-Abl. Инхибиторите на Bcr-Abl не оказват влияние върху HL60 клетките[14]. Но след като HL60 клетките бъдат трансфектирани с Bcr-Abl, те стават пристрастени към Bcr-Abl. Инхибиторите на Bcr-Abl индуцират апоптоза в BCR-Abl-трансфектирани HL60 клетки, докато нямат ефект върху родителските HL60 клетки [14]. И това е още по-изненадващо, защото Bcr-Abl прави HL60 устойчив на стандартна химиотерапия. Онкогенната зависимост може да се обясни с модела на язовира [15]. Тъй като Bcr-Abl блокира апоптотичната каскада, друг механизъм за оцеляване (например Bcl-2) може да стане ненужен. По-конкретно, докато родителските HL60 клетки експресират високи нива на Bcl-2, Bcr-Abl-експресиращите клетки нямат Bcl-2 [16]. Поради загубата на Bcl-2, каспаза-9 се активира (Фигура 2 в реф. [17]). Това активиране обаче не причинява апоптоза поради Bcr-Abl язовира. Когато Bcr-Abl язовирът се инактивира от дазатиниб или се разгради от гелданамицин, тогава потокът прелива, убивайки клетката [15]. Комбинираното насочване на BCL-2 и BCR-ABL унищожава стволовите клетки на хронична миелоидна левкемия [18].

Cistanche може да спре стареенето

Забележително е, че тези противоракови лекарства, разработени за ракови заболявания, зависими от онкогени, бяха преоткрити като аналитични: инхибиторът на Bcr-Abl киназата дазатиниб, инхибиторите на Bcl-2/BclxL Venetoclax (ABT-199) и Navitoclax (ABT-263) и Hsp-90 инхибитори (гелданамицин).

Друга страна на същата монета е синтетичната смъртоносност [19, 20]. През 1997 г. синтетичната леталност беше дефинирана като състояние, при което "загубата на един от двата гена е жизнеспособна за клетката, но едновременното инактивиране на двата гена е смъртоносно"[21]. С други думи, загубата на една цел прави клетките чувствителни към инхибиране на тяхната съвпадаща цел.

Нека направим тази крачка напред: комбинации, насочени към двете цели (Фигура 1). Съответстващите лекарствени комбинации могат селективно да убиват клетки с известен генетичен/епигенетичен произход, като същевременно щадят други клетки [22,23]. По-рано обсъждах противораковите комбинации [23, 24]. И това е

Забележително е, че от две сенолитични модалности, които удължават живота при мишки, едната е емпирична лекарствена комбинация. Също така, забележително е, че едно лекарство в тази комбинация е инхибиторът на Bcr-Abl, който се използва за онкоген-зависими левкемии. Следващата стъпка ще бъде проектиране на комбинации, базирани на механизми, насочени към съвпадение и добре дефинирани цели.

Анализ: от онкологията обратно към геронтологията

Основният проблем при лечението на рак е как да се убиват клетките избирателно. Сенолитиците са изправени пред подобен проблем. Venetoclax(ABT-199) и Navitoclax(ABT-263), инхибитори на Bcl-2 и Bcl-xl, са одобрени като лекарства против левкемия [25]. Тези лекарства имат сериозни странични ефекти поради увреждане на неутрофилите и тромбоцитите. HSP-90 инхибиторите (напр. гелданамицин), които са насочени към множествена онкогенна зависимост [14, 26], са тествани за лечение на рак, но не трябва да бъдат одобрени поради тяхната токсичност дори при интермитентни дози, типични за терапия на рак.

Но токсичността не е единственият проблем. В онкологията раковата клетка е безспорна цел, която трябва да бъде убита или поне окончателно задържана. Но дали стареещата клетка е правилната цел за забавяне на стареенето на организма? [27,28]. Дали стареещите клетки стимулират стареенето, или те са просто маркери на стареенето? Възможно ли е да се убиват стареещите клетки, вместо да се подмладяват? И по-фундаментални въпроси: Какво е клетъчно стареене? Загуба на функция ли е? Ако да, защо тогава избираме да намалим допълнително тяхното функциониране, като убием тези клетки? Или за разлика от това, стареенето хиперфункция ли е, като свързания със стареенето секреторен фенотип (SASP), в който случай има смисъл да се убиват тези клетки? Стареенето причинено ли е от увреждане? И ако да, някои анализи увреждат лекарствата и могат сами по себе си да причинят стареене [29]. Или стареенето не е функционален спад поради натрупване на молекулярно увреждане? Тогава какво причинява клетъчното стареене и стареенето на организма?

Стареене в клетъчна култура

Програмата за клетъчно стареене се състои от две стъпки: спиране на клетъчния цикъл, последвано от ергогенна конверсия от първоначално обратимо спиране към стареене (сероконверсия)[30,31]. Спирането на клетъчния цикъл може да бъде предизвикано чрез различни средства: увреждащи ДНК и противоракови лекарства, скъсяване на теломерите, хиперактивиране на онкогенни пътища (Ras, Raf, Akt) и ектопична експресия на p21 и p16. Във всички тези случаи спирането в крайна сметка се медиира от p21 и pl6, които инхибират CDK [30,31].

Когато клетъчният цикъл е спрян от pl6 или p21, тогава пътища, стимулиращи растежа, като mTOR и MAPK, превръщат това спиране в необратимо стареене (сероконверсия). Клетъчното стареене се причинява от сероконверсия, а не от спиране на клетъчния цикъл. Сероконверсията е продължение на клетъчния растеж, когато действителният растеж е ограничен поради спиране на клетъчния цикъл [32]. Сероконверсията е свързана с подобна на пролиферация активност на mTOR и MAPK пътищата. Сероконверсията е пролиферативно състояние на непролифериращи клетки [30, 31].cistanche tubulosa мненияХиперфункционалните пътища, стимулиращи растежа, водят до клетъчна хипертрофия (голяма плоска морфология), хиперсекреция (свързан със стареенето секреторен фенотип, SASP) и лизозомна хиперфункция (свързана със стареенето бета-галактозидаза, SA- -gal), натрупване на липиди (червено-О-оцветяване), свръхекспресия на циклин D1, хиперпродукция на лактат, както и вторичен растежен фактор и инсулинова резистентност [30, 31]. Това са отличителни белези на клетъчното стареене, предвидимо от модела, че клетъчното стареене е продължение на клетъчния растеж [33]. Когато клетката бъде арестувана в присъствието на рапамицин, сероконверсията се забавя [34]. Рапамицинът поддържа обратимо покой (или G), като забавя стареенето. Рапамицинът инхибира клетъчния растеж по размер и по този начин забавя сероконверсията, която е продължение на растежа [30, 31].

Героконверсия in vivo

В G/неактивни клетки mTOR е неактивен. Тогава активирането на mTOR води или до пролиферация, или до сероконверсия [35]. В организма активирането на mTOR може да доведе до частична сероконверсия, като например прехода на стволови клетки от G. към G, свързан с растежа на размера на клетката [36]. Продължителното G води до изчерпване на стволови клетки [37]. Алтернативно, неподвижните стволови клетки могат да претърпят сероконверсия до стареене [38, 39]. mTOR участва в стареенето на стволовите клетки и инхибирането на mTOR поддържа неподвижността на стволовите клетки [37, 40-42].

Стареещи и ергогенни клетки в организма

Според основните теории за стареенето, клетъчното стареене е постоянно спиране на растежа, причинено от увреждане на ДНК и други стресове. SASP насърчава стареенето на организма и неговите заболявания (Фигура 2А). Като убиват стареещи клетки, сенолитиците забавят заболяванията и/или стареенето [43-45].

Според теорията за хиперфункцията, клетъчното стареене е продължение на клетъчния растеж и клетъчните функции, което води до хиперфункции [46]. SASP е само една от многобройните хиперфункции, които са тъканно-специфични (клетки от различни тъкани имат различни функции. Макар и забележими, напълно стареещите клетки са рядкост в организма. Според теорията за хиперфункцията (Фигура 2B), повечето клетки претърпяват частична сероконверсия, но само някои клетки (предимно съединителна тъкан и макрофаги) придобиват класическа старееща морфология. Повечето клетки претърпяват частична сероконверсия (или никаква сероконверсия изобщо). Според теорията за хиперфункцията ключовата характеристика на стареещите клетки е хиперфункция, причинена от по-висока от оптималната активност на сигнализиране пътища като mTOR. Тези пътища стимулират развитието и растежа, но не се дезактивират достатъчно след развитието [46]. Хиперфункционалните клетки са ергогенни, предизвикват заболявания, свързани с възрастта. Стареещи клетки с експресия на pl6 и SA- -gal са подгрупа ергогенни клетки.

P16 е маркер за спиране на клетъчния цикъл, но спирането на клетъчния цикъл все още не е стареене. SA- -gal е отличителен белег на хиперфункционалните лизозоми [47-49]. Клетките, задържани от серумно гладуване и чрез контактно инхибиране, също са SA- -gal-положителни [47], (Фигура 4 в [50]).

Теорията за хиперфункция се основава на модела на клетъчната култура на подобни на пролиферация нива на сигнални пътища в непролифериращи клетки. Това е най-простата хиперфункция. Квазипрограмираната природа на стареенето не е абсолютно съществен елемент от теорията за хиперфункцията.

Нестареещи клетки при стареене на организма

Според теорията за хиперфункцията, фенотипно-стареещите клетки са подгрупа на ергогенните клетки. Напълно стареещият фенотип се развива, когато пътища, стимулиращи растежа (например, mTOR, MAPK) са активни в остро арестувани (от увреждане на ДНК, например) клетки [31]. Някои други ергогенни клетки са продукт на частична сероконверсия. И някои ергогенни клетки не са непременно различни от младите, нормални клетки; достатъчно е тяхната функция да не е достатъчно намалена, когато стане ненужна в следразвитието. Например, клетките, които улесняват кръстосаното свързване на колаген (важна функция в развитието), не трябва да правят това след развитието (освен в специални случаи, като заздравяване на рани [51]. Или нематодът Caenorhabditis elegans старее без стареещи клетки Просто клетките продължават своите функции за развитие и репродуктивност след развитието и по този начин предизвикват квазипрограмирани (свързани с възрастта) заболявания [52,53].Например, те продължават да произвеждат жълтък, когато той вече не е необходим, което води до чревни атрофия и ектопично отлагане на жълтък [54] Като друг пример, подобни на тератом тумори се развиват от неоплодени овоцити, които навлизат в матката и стават хипертрофични след изчерпване на запасите от сперма [55,56].

Вярвам, че фенотипно стареещите клетки допринасят за някои свързани с възрастта заболявания при някои (но не всички) организми. Стареенето се задвижва от всички комбинирани ергогенни клетки (Фигура 2B).

Геростатика в удължаването на живота

Преди десетилетие въведох термина гиростатичен или геро-подтискащ (вижте за препратки [30,31]). Имуносупресорът рапамицин е прототип на геро-супресант (гиростатик). Терминът гиростатичен подчертава статичните ефекти на рапамицин както върху пролиферацията, така и върху сероконверсията.cistanche ВеликобританияПри ниски дози, инхибитори на mTOR киназата [57-59], PI3K и MEK

[60. 61л. S6K [61]. PDK1 [62] и MDM-2, като Butlin-3B [63,64] са нулева статика. Дълбоката хипоксия [65] и контактното инхибиране [50] са физиологична нулева статика. Обратно, метформин не е гиростатичен, тъй като не повлиява сероконверсията и клетъчното стареене. Геростатиката не трябва да се бърка със сеностатиката. Терминът гиростатик има точно значение: лекарство, което забавя сероконверсията.

Както клетъчното стареене е продължение на растежа на клетъчната маса [46], стареенето на организма е продължение на растежа на развитието, задвижван отчасти от пътища, насърчаващи растежа [46,52,53,55,56, 66,67]. Сигналните пътища, които стимулират сероконверсията в клетъчната култура, също насърчават стареенето при животните. Инхибирането на пътя на IGF-1/PI3K/mTOR/S6K забавя стареенето и увеличава продължителността на живота при животни, включително бозайници. Например, мишки с намалена експресия на mTOR [68] и ниска активност на mTORC1 поради резистентност към растежен хормон [69, 70] са малки и живеят по-дълго [68-70].

Като гиростатик, рапамицинът потиска растежа и стареенето в дрожди [71] и клетки на бозайници [32,40-42. 72-82]. Рапамицин забавя стареенето. изчерпване на стволови клетки и удължава продължителността на живота в най-простия организъм: Хидра [83]. Рапамицинът удължава продължителността на живота при C. elegans [84] и Drosophila [85,86]. Рапамицинът увеличава продължителността на живота и продължителността на здравето при мишки [42, 87-121].

Физетин инхибира PI3K/mTOR пътя

Физетин (3,7,3',4'-тетрахидроксифлавон) инхибира множество сигнални кинази, включително PI3K/m TOR пътя, и се счита за естествен двоен инхибитор на PI3K/Akt и mTOR сигнализиране [122-131]. Физетин инхибира пътя на mTOR както индиректно, така и директно чрез свързване с mTOR и неговата цел надолу по веригата, p70S6K [129]. Физетинът причинява смъртта на раковите клетки, което е свързано с инхибирането на m TOR [124-129]. Физетинът упражнява множество ефекти, подобни на рапамицин, при животни. Предотвратява сърдечна хипертрофия чрез инхибиране на mTOR [131]. Физетинът инхибира Akt, S6K1 и mTORC1, S6K1 в мастната тъкан и предотвратява диференциацията на адипоцитите и затлъстяването при мишки, хранени с HFD [130].

Кверцетинът инхибира множество кинази

В множество проучвания кверцетинът инхибира PI3K/Akt/mTOR пътя чрез множество механизми в клетъчни култури и животни [132-143]. В концентрации, които също инхибират PI13K/Akt/mTOR-сигналния път, кверцетинът потиска растежа на раковите клетки [137-138]. Кверцетинът инхибира множество кинази, включително ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. НЕК4. НЕК9, ПАК3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF и може да убива клетки в митоза [144]. Инхибирането на множество мишени, когато само една е желаната мишена, може да увеличи страничните ефекти, без да увеличи терапевтичния ефект.

Комбинация от дазатиниб и кверцетин (D плюс Q).

Кверцетинът сам по себе си не удължава живота при мишки [145], но комбинацията от дазатиниб и кверцетин (D плюс Q) удължава живота. Първата емпирична сенолитична комбинация включва D, първоначално разработен за насочване към онкогенна зависимост при левкемия, и Q, който инхибира пътя на mTOR, наред с много други. Дазатиниб е инхибитор на множество тирозин кинази, включително Bcr-Abl и ABL.SRC, c-KIT, PDGFR и ефринов рецептор. Поради инхибирането на множество кинази, той потиска костния мозък, което води до панцитопения [13] и причинява апоптоза на белодробни ендотелни клетки, белодробна съдова токсичност, плеврални изливи и предразположение към белодробна хипертония [146]. Като дългосрочен страничен ефект, дазатиниб повишава смъртността от исхемична болест на сърцето [147, 148].

При хора D 100 mg и Q1000 mg, прилагани в продължение на три дни, намаляват броя на p16- и SA- -gal-позитивните клетки в мастната тъкан [9]. При пациенти с идиопатична белодробна фиброза хемолитичният ефект на това лечение върху съответните маркери е неубедителен [149]. Въпреки това Kovacovicova et al. установи, че D плюс Q е неефективен при изчистване на индуцирани от химиотерапия стареещи клетки. Освен това D плюс Q проявява остри протуморогенни ефекти [150]. И освен това, лечението с дазатиниб плюс кверцетин доведе до обостряне на затлъстяването и зависимото от възрастта прогресиране на чернодробното заболяване [151].

Съществуват ли анализи?

Съгласно строгото определение, дадено от Къркланд [8], съществуването на аналитика все още не е доказано. Въпреки че F и D плюс Q намаляват броя на SA- -gal и pl6-позитивните клетки в някои тъкани, няма доказателство, че това намаление се дължи на убиването на стареещи клетки в организма. Това може да се дължи на намаляването на тези маркери на клетка. или дори подмладяване на клетките. Всъщност рапамицинът, който не убива стареещите клетки, намалява експресията на SA- -gal и p16 [73, 74,152]. В организма ниските дози рапамицин намаляват нивата на pl6 и имат тенденция да намаляват SA- -gal активността [153]. Като се има предвид, че настоящите анализи (F, D плюс Q) могат да попречат на mTOR, този сценарий е възможен. За да се демонстрира, че сенолитиците работят като сенолитици, е необходимо да се открият мъртви и апоптотични стареещи клетки, а не само намаляване на SA- -gal и pl6. Точно така се утвърждава цитотоксичната терапия в онкологията [154-156].

Някой може да възрази, че тъй като анализите могат да се прилагат периодично - подход "удари и бягай", а не непрекъснато (ежедневно) - това доказва, че те убиват клетките. Този аргумент не е убедителен. Например, рапамицин (гиростатик, който не убива клетки) въпреки това може да се прилага периодично и временно, за да се удължи продължителността на живота и да се предотврати рак [88,104,111,112, 157-160]. Дори еднократна доза има дълготраен ефект. Например, еднократно приложение намалява наддаването на тегло за най-малко 10 седмици, като измества зададената точка в дългосрочен план [161].cistanche wirkungЛечението с рапамицин в продължение на 2 седмици при млади мишки води до дълготрайно запазване на примордиалните фоликули и удължаване на живота на яйчниците при стари мишки[162].

Хиперфункционалните стареещи клетки отделят свръхсекреция на цитокини и растежни фактори, които могат да стимулират стареенето на други клетки и да ги направят също хиперфункционални. Взаимната свръхстимулация създава самоподдържащи се вериги за положителна обратна връзка. Предполагам, че прекъсването на такива вериги, дори от единична (но висока) доза рапамицин, може да има продължителни ефекти, без да убива клетките.

SA- -gal-positive/p16-експресиращите клетки не винаги са стареещи [163-166]. SA- -gal и pl6 могат да бъдат обратимо индуцирани в макрофагите чрез физиологични стимули [163-166]. В новаторски проучвания Гудков и колеги откриха, че „значителна част от p16/BGal-позитивните клетки в стареещи мишки са активирани макрофаги“ [163-165]. Като се има предвид, че активираните (хиперфункционални) макрофаги и получените от макрофагите пенести клетки участват в заболявания, свързани с възрастта, това може да обясни защо елиминирането на pl6/SA- -gal-положителни положителни клетки може да бъде от полза.

Въпреки че хиперфункцията е характеристика на стареещия фенотип, pl6/SA- -gal-позитивните макрофаги са различни от стареещите клетки, използвани за скрининг за анализи в клетъчна култура [163-165].

Активираните макрофаги са ергогенни. Окисленият липопротеин с ниска плътност (ox-LDL) активира макрофагите и индуцира образуването на пенести стареещи клетки, характеризиращи се с експресия на SA- -gal и pl6 [167]. Забележително е, че кверцетин [167] и физетин [168] инхибират образуването на пенести клетки, предотвратяват индукцията на SA- -gal и p16 и забавят стареенето [168].

Като се има предвид, че настоящите анализи може да работят като гиростатични, значението на убиването на стареещи клетки е неясно, дори и да се случи (Фигура 3). Дали това е механизъм за удължаване на живота или нежелан страничен ефект? Вредното убиване на стареещи клетки е обсъдено в реф. [169].

Два гиростатични като един сенолитичен

При ниски концентрации, инхибитори на МЕК. PI3K и mTOR киназата са нулева статика. При високи концентрации те могат да станат цитотоксични, вероятно поради инхибирането на множество кинази (нецелеви ефект). (За разлика от тях, рапамицин и други рапалози не са цитотоксични при никакви постижими дози. Все пак еверолимус и рапамицин потенцират цитотоксичността на дазатиниб срещу раковите клетки [170,171]). Комбинация от два гиростатика може да действа като сенолитик. Например, MEK инхибиторите, особено комбинирани с пан-mTOR инхибитори, са цитотоксични за някои стареещи клетки [172, 173]. Би било важно да се изследва удължаването на живота при мишки чрез комбинации от MEK и pan-TOR инхибитори, pan-mTOR инхибитори и рапамицин, MEK инхибитори и рапамицин.

ИЗВОДИ

Рапамицин и други гиростатични средства не убиват стареещите клетки, но забавят клетъчния растеж, неврогенезата и онкогенезата. Геростатиците действат най-вече върху нестареещи клетки. намаляване на тяхната хиперфункция и забавяне на тяхната сероконверсия до стареене. Рапамицин значително удължава продължителността на живота и преживяемостта без тумор при мишки. Също така е ефективен, когато се използва периодично и преходно. На теория, инхибирането на пътя на mTOR може да обясни удължаването на живота чрез текущи анализи като F, D плюс Q. Не е ясно обаче дали тези сенолитици инхибират достатъчно mTOR, за да забавят стареенето при дози, които са постижими при хора.

Очаква се, че подобен на рапамицин ефект може да е отговорен за терапевтичните ефекти на анализите при заболяване. Някои анализи се изследват за лечение на заболявания като идиопатична белодробна фиброза [10,45, 149,174]. Въпреки че лечението на специфични заболявания е много важно, това е съвсем друга история. Например, ДНК-увреждащи лекарства като доксорубицин се използват успешно за лечение на рак; инсулинът е животоспасяващо лекарство при терминален диабет; глюкокортикоидите са полезни при артрит; антибиотиците лекуват бактериални инфекции, често срещани при възрастните хора.цитрусови биофлавоноидиИ тези състояния са често срещани заболявания, свързани с възрастта. Но доксорубицин, инсулин, кортикостероиди и пеницилин не са лекарства против стареене. И те не удължават живота на мишките. Освен ако лекарствата не удължават живота, те не са лекарства за лечение на стареенето като често срещана причина за заболявания, свързани с възрастта. Удължаване на живота при мишки с D плюс O и F е показано в едно проучване за всеки от тези модалности [5,

6]. Желателно е да се възпроизведат тези резултати, за предпочитане в различни миши модели, за да се препоръча тяхното използване (самостоятелно или в комбинация с рапамицин) при хора за по-дълъг и по-здравословен живот. Като се има предвид, че тези анализи са достъпни за употреба от хора и се понасят добре, те могат да се използват под лекарско наблюдение без клинични изпитвания през целия живот [7]. Но първо трябва да се докаже възпроизводимо, че те постоянно удължават живота на животните.

Тази статия е извлечена от www.oncotarget.com Oncotarget, 2021 г., том. 12, (№ 18), стр.: 1821-1835