Антиангиогенна терапия при диабетна нефропатия: нож с две остриета (преглед)
Mar 21, 2022
Резюме. Диабетът и свързаните с него усложнения се превръщат в сериозна глобална заплаха и нарастваща тежест за човешкото здраве и здравните системи. Диабетната нефропатия (DN) е основната причина за краен стадийзаболяване на бъбреците. Анормалната ангиогенеза е добре установена, че е замесена в морфологията и патофизиологията на DN. Факторите, които насърчават или инхибират ангиогенезата, играят важна роля в DN. В настоящия преглед са подчертани текущите проблеми, свързани със съдовите заболявания при DN, и са обсъдени предизвикателствата при разработването на лечения.
Ключови думи:анормална ангиогенеза, насърчаване на ангиогенезата, инхибиране на ангиогенезата, антиангиогенна терапия, бъбречно заболяване
ВъведениеДиабетната нефропатия (DN) се дефинира клинично като микроалбуминурия със или без други микроваскуларни лезии или ангиопатии, последвана от постепенно увеличаване на степента на протеинурия и намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, при пациент с дългосрочен диабет (1 ). DN е основната причина за хроничназаболяване на бъбреците(CKD), което води до прогресивнобъбречнахипофункция, като ~50 процента от пациентите прогресират до краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) в САЩ (2,3). Проучвания върху DN показват, че 20-30 процента от пациентите с диабет тип I и II ще прогресират до ХБН и в крайна сметка може да прогресират до ESRD (4,5). Структурното увреждане на бариерата за гломерулна филтрация, както и протеинурията, са основната характеристика на DN, в допълнение към ултраструктурните промени, удебеляването на гломерулната базална мембрана, разширяването на мезангиалния матрикс, нодуларната гломерулосклероза, артериоларната хиалиноза, сливането и отделянето на подоцитните крака (6). Появата на тези увреждания се дължи на дисбаланса между разрушителните фактори (като напреднали крайни продукти на гликиране, свободни радикали, имунни агенти и провъзпалителни и профиброзни молекули) и защитните фактори (като противовъзпалителни агенти, анти- ‑ROS молекули и антифиброзни молекули) вбъбрек(7‑11).
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНО/БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ
Въпреки че гломерулните мезангиални клетки и подоцитите се считат за първични медиатори на DN, увреждането на микросъдовата система, причинено от диабета, също играе ключова роля в патогенезата. Подобно на диабетната ретинопатия, биопсията при пациенти с диабет тип 1 показва повишена плътност на гломерулните капиляри и увеличен брой гломерулни еферентни артериоли, причинени от гломерулна неоваскуларизация (12,13). В допълнение, гломерулната експресия на васкуларни растежни фактори, включително ангиогенин и васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) се увеличава (12,14,15), което може да причини DN чрез насърчаване на съдово изтичане и намаляване на трансендотелното електрическо съпротивление (14,16).
Понастоящем лечението на DN е насочено основно към контролиране на нивата на кръвната захар и понижаване на кръвното налягане, като се използват специфични видове лекарства за кръвно налягане, които блокират системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS). Доказано е, че инхибиторите на RAAS проявяват бъбречна защита при пациенти с DN, но не винаги е сигурно дали тяхната ефикасност е достатъчна. По подобен начин, в големи клинични проучвания, стриктният контрол на кръвната захар е довел до противоречиви ползи за пациенти сзаболяване на бъбреците. Следователно, след като се появи очевидна DN, в допълнение към използването на инхибитори на RAAS за контрол на кръвното налягане и кръвната глюкоза, също са необходими специфични терапии за основните механизми, за да се предотврати развитието на DN в ESRD. В няколко експеримента с животни е показано, че ангиогенезата е потенциална цел за ранно лечение на DN. VEGF е основният медиатор на анормална диабетна гломерулна ангиогенеза. Въпреки че благоприятните ефекти на анти-VEGF антителата са потвърдени при експерименти с животни с диабет, последните основни и клинични доказателства сочат, че блокирането на VEGF сигнализирането може да доведе до протеинурия ибъбречнатромботична микроангиопатия (17), което показва значението на нормалните нива на VEGF вбъбрек. Следователно, антиангиогенното лечение на DN трябва да елиминира прекомерния ангиогенен отговор на гломерулите, без да ускорява ендотелното увреждане. Някои ендогенни антиангиогенни фактори, като туморно оцветяване и ендостатин, инхибират прекомерното активиране на ендотелните клетки, но не блокират специфично сигналната трансдукция на VEGF. В допълнение, новият ендотелен антиангиогенен фактор вазохибин-1 (VASH1) подобрява толерантността към стрес и оцеляването на ендотелните клетки и инхибира прекомерната ангиогенеза. Доказано е, че тези антиангиогенни фактори инхибират протеинурията и гломерулните промени при модели на мишки с диабет (18). Следователно, антиангиогенните лечения с обещаващи кандидати за лекарства могат да подобрят бъбречната прогноза на пациенти с ранна DN. В настоящия преглед са обобщени образуването и възможните причини за анормална ангиогенеза в DN и са обсъдени интегрирани свързани с него възможности за лечение, с цел подчертаване на потенциални нови пътища за бъдещи изследвания и клинично лечение.
Анормална ангиогенеза при DNАнгиогенезата се отнася до физиологичен и патологичен процес на неоваскуларизация, основан на вече налични съдове. Свързва се с ембриогенезата, зарастването на рани, туморния растеж и метастазите, атеросклерозата и човешките възпалителни заболявания (19). Анормалната ангиогенеза винаги е свързана с морфологията и патофизиологията на DN. Първоначално беше съобщено, че образуването на нови кръвоносни съдове в гломерулите на пациенти с диабет тип I и II представлява анормална ангиогенеза (12,20,21) и анормални кръвоносни съдове са открити в областта на гломерулния сноп, гломерулния съдов полюс , и капсулата на Боуман (21,22). Голям брой проангиогенни и антиангиогенни фактори участват в регулирането на ангиогенезата, включително VEGF, ангиопоетини, фибробластни растежни фактори (FGFs), трансформиращ растежен фактор-1 (TGF-1) и ефрин, между другото.
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
Проангиогенни фактори VEGFs. Както е представено в Таблица I, VEGF или VEGF-A е критичен индуктор на ангиогенезата и неговата експресия в гломерула е включена в патогенезата на DN. Предполага се, че кислород-регулираният протеин 150 kDa (ORP150) може да участва в развитието на протеинурия чрез регулиране на секрецията на VEGF в DN, тъй като експресията на ORP150 се регулира нагоре при пациенти с DN (23). Блокирането на VEGF сигнализирането с пан-VEGF рецепторен тирозин киназен инхибитор, SU5416, подобрява диабетната (тип II) албуминурия в миши модел (24). Прилагането на неутрализиращи анти-VEGF антитела при животни с диабет тип I и II намалява протеинурията и гломерулната хипертрофия (16,25,26). Лечението с ресвератрол, полифенол с антиангиогенна активност, намалява увеличаването на гломерулния диаметър, натрупването на мезангиум, дебелината на гломерулната базална мембрана и бъбречната фиброза при DN модел на плъх, чрез намаляване на експресията на проангиогенни фактори, като напр. VEGF (27). Чемеринът е фактор на мастните клетки, който участва в регулирането на възпалението. Предишно проучване съобщава, че експресията на хемерин и VEGF е свързана с възпалителни фактори ибъбречна функцияв DN модел на плъх (28). Интравитреалните инжекции на VEGF инхибитори могат да доведат до хронично намаляване набъбречна функция(29). В допълнение, активирането на протеаза-активиран рецептор 2 (PAR2) може като цяло да влоши диабета.заболяване на бъбреците, но PAR2 може да защити срещу индуциран от VEGF инхибиторувреждане на бъбреците (30).
Генът VEGF-A произвежда пет тясно свързани подтипа чрез алтернативен сплайсинг, а най-изобилно експресираният вид е VEGF-A165, който кодира гликопротеин с 20 процента хомоложност с А и В веригите на тромбоцитен растежен фактор (PDGF) (31 ). Експресията на бъбречен VEGF-A ген се повишава в ранните етапи и остава висока в по-късните етапи на диабет при плъхове (32). Има противоречиви резултати относно експресията на VEGF-A в гломерулите на DN. Имунохистохимичният анализ на бъбречна биопсия показва, че експресията на VEGF-A в гломерулите е повишена в ранните стадии на DN (33). Въпреки това, експресията на VEGF-A иРНК в гломерулите на пациенти с DN е намалена чрез анализ на олигонуклеотидни микрочипове (34). Увеличаването на експресията на VEGF-A в серума на пациенти с диабет тип II е свързано с контрол на кръвната захар, високи нива на чувствителния С-реактивен протеин и протеинурия, което предполага, че VEGF-A е биомаркер за диабетно възпаление и нефропатия ( 35). Серумните нива на VEGF-A са значително корелирани с индуцируемия от хипоксия фактор-1 (HIF-1) и инсулиноподобния растежен фактор-1 (IGF-1), за който се предполага, че е свързан с патогенезата на DN (36). Подоцит-специфични VEGF-A хетерозиготни дефицитни мишки показаха протеинурия и гломерулно ендотелно увреждане, подобни на прееклампсия, докато подоцит-специфични VEGF-A165 свръхекспресиращи мишки показаха значителна поразителна колабираща гломерулопатия (37). VEGF-A намалява нивата на инхибиторния фактор H на комплемента вбъбрек,и тази известна генетична промяна е характеристика на наследствената тромботична микроангиопатия, което предполага, че VEGF-A участва в локалната регулация на системата на комплемента (38). Под контрола на ‑l антитрипсинов промотор, трансгенни зайци, експресиращи VEGF-A165 вбъбреки черния дроб също показват прогресивна протеинурия и бъбречна дисфункция, ранна гломерулна капилярна хиперплазия и подоцитна хипертрофия, късна гломерулна склероза и колапс на гломерулни вили (39).
Eremina et al (40) установяват, че когато VEGF-A генът е условно изтрит от подоцитите на възрастни мишки, се наблюдава увеличаване на протеинурията, тромб и оклузия на капилярен пръстен в капилярите и подуване на ендотелните клетки, което е подобно на бъбречна тромботична микроангиопатия (40). От друга страна, свръхекспресията на VEGF-A в подоцити на възрастни трансгенни мишки води до протеинурия, гломерулно разширяване, удебеляване на гломерулната базална мембрана, мезангиална експанзия и изчезване на подоцити (41). В допълнение, свръхекспресията на мутантен VEGF-A, който селективно стимулира VEGFR-2, води до разширяване на мезангиалния матрикс и пролиферация на ендотелни клетки (42). В контролирано проучване беше показано, че серумният VEGF-A е по-предпочитан от този в плазмата като маркер, отразяващ диабетния контрол при пациенти с диабет тип II, тъй като голяма част от VEGF-A произлиза от тромбоцитите (35).Травма на бъбрецитебеше частично предотвратено с помощта на DAVIT, естествен екстракт от Vaccinium myrtillus (боровинка) и Hippophae Rhamnoides (морски зърнастец), поради промяната на VEGF-A сплайсинга при тип II DN, особено с делфинидин (43).
VEGF е хепарин-свързващ растежен фактор, специфичен за васкуларните ендотелни клетки за насърчаване на ангиогенезата in vivo (44). VEGF-A повишава съдовата пропускливост и хемотаксиса на моноцитите (45, 46). VEGF-A се свързва с тирозин киназния рецептор VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR/Flk-1), като ги активира (47). Ангиогенният сигнал идва основно от свързването на VEGF-A с VEGFR-2, докато VEGFR-1 може да се използва като отрицателен регулатор на VEGF-A, поне при определени условия, като ембриогенеза (1). В допълнение, активирането на VEGFR-2 инхибира апоптозата на ендотелните клетки чрез PI3K Akt път (48). Синергичният ефект на хипергликемията и повишените нива на VEGF-A при диабетна гломерулопатия може да се обясни с уникалната хипотеза за „разединяване на VEGF-ендотелния азотен оксид (NO)“ (49, 50). VEGF-B се експресира предимно в бъбречни медуларни тубулни клетки, но не и в гломерули, а неговият рецептор, VEGFR-1, се експресира в ендотелни клетки (51). Инхибирането на VEGF-B може да предотврати хистологични промени и бъбречна дисфункция при мишки с диабет и по-специално да блокира липотоксичността на подоцитите и да подобри инсулиновата резистентност (52).
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНА/БЪБРЕЧНА ИНФЕКЦИЯ
Ангиопоетини (Angs). Angs са семейство съдови растежни фактори, които регулират съдовото ремоделиране, съзряване и стабилност. Семейството Angs включва Ang1, Ang2 и Ang4 (човешки хомоложен ген на миши Ang3) и те взаимодействат с тирозин киназните рецептори (Tie1 и Tie2). Ang-Tie сигнализирането участва в различни процеси на съдово развитие и ремоделиране при различни заболявания. Ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE) също регулира съдовата реактивност чрез регулиране на производството на азотен оксид (NO) (53,54). При индуцирани от стрептозотоцин (STZ) диабетни мишки тип 1, промяната на средата на съдовите растежни фактори включва намаляване на нивата на Ang1, повишаване на нивата на VEGF-A, намаляване на експресията на разтворим VEGFR1 и увеличаване на фосфорилирането на VEGFR2 (55) . Тази промяна е придружена от значителна протеинурия, бъбречна хипертрофия, хиперфилтрация, ултраструктурни промени в гломерулите и анормална ангиогенеза (55). Подоцит-специфичното индуцируемо изчерпване на Ang1 може да намали протеинурията със 70 процента и да предотврати пролиферацията на гломерулни ендотелни клетки, предизвикана от диабет (55). Нивата на Ang2 се повишават значително при модели на плъхове, инжектирани със STZ, и при пациенти с диабет (56). Хрущялният олигомерен матричен протеин (COMP)-Ang1, синтетичен разтворим, стабилен и мощен вариант на Ang1, може да фосфорилира Tie2 рецептора и Akt и да насърчи ангиогенезата in vitro и in vivo (57). Lee et al (58) установиха, че доставянето на COMP-Ang1 в модел на диабет тип 2 намалява мезангиалната дилатация, удебеляването на базалната мембрана и протеинурията и значително подобрява хипергликемията (58). Повторното доставяне на Ang1 повишава ser1177 фосфорилирането на ендотелната азотнооксидна синтаза за поддържане на нивата на NO и по този начин целостта на капилярите и ендотелните клетки (59, 60). Свръхекспресията на подоцит-специфичен Ang1 допринася за стабилността на капилярите, успоредно с намалената пролиферация на гломерулни ендотелни клетки в DN (55,61).
FGFs.Предполага се, че FGF-1 има полезна противовъзпалителна и бъбречна защитна активност in vivo. Рекомбинантният FGF1 значително инхибира бъбречното възпаление, гломерулното и тубулното увреждане и бъбречната недостатъчност при мишки с диабет тип I и II (62). FGF1 може да коригира хипергликемията при тип II, но не и при мишки с диабет тип I (62,63). Прилагането на FGF21 може да предотврати натрупването на бъбречни липиди, оксидативен стрес, възпаление и фиброза при мишки след лечение с прекомерни мастни киселини или STZ (64). Кръговата РНК, CIRC_0080425, значително повишава експресията на FGF11, чрез конкурентно свързване с miR-24-3p, индиректно насърчаване на DN (65). FGF21 регулира негативно процеса на ЕМТ, медииран от TGF‑-MDM2/Smad2/3 сигнализиране чрез активиране на Akt/MDM2/p53 сигнален път, така че да се предотврати бъбречна фиброза при DN (66). Обратно, при DN серумните нива на FGF21 са свързани с тежестта на протеинурията и бързата загуба на скорост на гломерулна филтрация, което може да бъде биомаркер за лоша прогноза (67). Серумните нива на FGF21 са тясно свързани с появата на нефропатия при пациенти с диабет тип II и са независим предиктор за функционална бъбречна загуба (68). FGF21 се експресира в гломерулни мезангиални клетки и в бъбречни тубулни епителни клетки на мишки с диабет (69) и блокирането на експресията на FGF21 може да влоши фиброгенезата в мезангиалните клетки, индуцирана от висока глюкоза (70).
Свързаните с диабета фактори могат да повлияят на плазмените нива на FGF23, които са свързани с прогресирането на ХБН (71). Високите нива на FGF23 изглежда допринасят за повишен сърдечносъдов риск и смъртност при пациенти с диабет тип II и този риск е значително повишен при DN (72). Следователно FGF/FGFR сигнализирането в DN е по-вероятно да индуцира фиброза. Тяхната роля в ангиогенезата не е директна, а вместо това медиирана чрез регулиране на членове на семейството на RTK, като Eph рецептори и PDGFR (73). TGF-1. При експерименти с животни TGF-1 неутрализиращи антитела и TGF-1 инхибитори на сигнална трансдукция могат ефективно да облекчат DN бъбречната фиброза (74). Въпреки това, клинично проучване на TGF-1 неутрализиращи антитела не успя да докаже достатъчен ефект върхубъбречна функцияв DN (74).
Инхибитори на ангиогенезата Клетъчни секреторни протеини. (i) Фактор, произхождащ от пигментния епител (PEDF).PEDF първо беше пречистен от човешки пигментни епителни клетки на ретината (75) и беше допълнително идентифициран като член на семейството на инхибитора на серин протеаза (Serpin) (76). Dawson et al (77) установиха, че PEDF инхибира пролиферацията на ендотелни клетки по дозозависим начин. Следователно PEDF се счита за най-мощния инхибитор на ендогенната ангиогенеза. Сравняването на съдържанието на PEDF във водната течност на пациенти с пролиферативна диабетна ретинопатия (PDR) и не-PDR показа, че нивата на PEDF при първите значително намаляват, което предполага, че PEDF е основният инхибитор на анормална ангиогенеза в човешките очни тъкани (78). ). Свръхекспресията на PEDF в трансгенни мишки може ефективно да инхибира неоваскуларизацията на ретината (79). Експресията на PEDF е намалена в DN (80, 81) и приложението на рекомбинантен PEDF протеин успешно инхибира неоваскуларизацията на ретината в модел на диабет при плъх (82). Потенциалният механизъм на PEDF може да бъде свързан с блокиране на Wnt сигналния път (83), тъй като инхибирането на Wnt/-катенин сигналния път може да облекчи ретиналното съдово изтичане и да инхибира ангиогенезата при диабетни плъхове (84). PEDF може също така да блокира сигнализирането на p38 MAPK-GSK3--катенин (85,86) и значително да намали производството на АТФ в съгласие с директното свързване към АТФ синтазата на клетъчната повърхност за упражняване на антиангиогенна активност (87). PEDF е в състояние да блокира VEGF-индуцираната ангиогенеза чрез зависим от секретаза път и чрез предотвратяване на дисоциацията на ендотелната плътна връзка и адхерен връзката (88).
Каликреин-свързващ протеин (KBP/калистатин).Каликреин-свързващият протеин (KBP), наричан също SERPINA3K, е идентифициран в човешката плазма като Serpin (89). KBP се синтезира и секретира предимно от черния дроб и може да се свърже с каликреин в човешките тъкани, инхибирайки неговата функция (90). KBP упражнява плейотропни ефекти върху релаксацията на кръвоносните съдове и инхибира ангиогенезата и антиоксидантния стрес (90,91). Повишени нива на циркулиращ KBP се откриват при пациенти с диабет с микроваскуларни усложнения (91), което вероятно се дължи на свързването на KBP с LRP6, като по този начин се инхибира пролиферацията на ендотелни клетки чрез антагонизиране на класическия Wnt сигнален път (92). В модел на индуцирана от кислород ретинопатия (OIR), свръхекспресията на KBP отслабва индуцираната от хипоксия ангиогенеза на ретината и съдовата пропускливост (93).
Тромбоспондин (TSP)-1. TSPs са семейство от калций-свързващи гликопротеини, които се секретират от повечето клетъчни типове и участват в преходни или по-дългосрочни взаимодействия с други компоненти на извънклетъчния матрикс, наречени матрицелуларни протеини. TSP-1 се секретира основно от тромбоцити, ендотелни клетки и туморни клетки и присъства в плазмата и извънклетъчния матрикс. TSP-1 се разглежда като регулатор на ангиогенезата чрез взаимодействия с v 3 интегрин, MMP9, VEGF, FGF-2, MMP-2 и TIMP-2 (94). На ниво ретина TSP-1 поддържа клетъчната структура на пигментния епител на ретината и инхибира адхезията на васкуларните ендотелни клетки (95). Проучване in vivo, проведено върху Akita/плюс мъжки мишки с дефицит на TSP‑1, влоши патологичната ангиогенеза на диабетната ретинопатия (96).
TSP-1 има специфични рецептори на клетъчната повърхност, включително CD36 и CD47 (97). Показано е, че свързването на TSP-1/CD36 активира апоптоза чрез индуциране на р38 и Jun N-терминална киназа и впоследствие експресията на Fas-L на клетъчната повърхност. Лигирането на Fas от Fas-L стимулира каспазна каскада и в крайна сметка апоптотична клетъчна смърт (98). TSP‑1/CD47 е важен фактор, медииращ MWCNT-индуцирана микроваскуларна дисфункция, която нарушава •NO сигнализирането и засилва левкоцитно-ендотелните взаимодействия (99).
Разтворима FMS-подобна тирозин киназа-1 (sFLT-1). SFLT‑1е разтворима форма на VEGFR-1, която може да се свързва с VEGF-A, VEGF-B и е мощен VEGF антагонист (100). Свръхекспресията на sFLT-1 в подоцитите на мишки подобрява диабетната гломерулопатия и протеинурията (100). Свръхекспресията на трансдуциран от адено-асоцииран вирус sFlt-1 в db/db мишки може да намали албуминурията и да подобри увреждането на подоцитите (101). Индуцирана от аденовирус sFlt-1 протеинурия и гломерулна ендотелна пролиферация, подобни на VEGF-A дефицит при мишки (102).
ВАШ‑1.Вазохибинът е получен от ендотела регулатор на отрицателна обратна връзка на ангиогенезата, който може да бъде индуциран от VEGF в ендотелните клетки (103). Някои основни аминокиселинни остатъци в С-края на VASH-1 са важни за свързването на хепарин и неговата антиангиогенна активност (104). Секрецията и антиангиогенната активност на VASH-1 изискват ко-експресия на малък вазохибин-свързващ протеин (105). Механизмът може да бъде свързан с разграждането на HIF-1, което се медиира от пролил хидроксилаза (106). VASH-1 повишава толерантността към стрес на ендотелните клетки и насърчава тяхното оцеляване (107). Нокаутът на VASH-1 ген може да индуцира стареене на ендотелни клетки, които са склонни към смърт поради клетъчен стрес (108), докато свръхекспресията на VASH-1 прави ендотелните клетки устойчиви на преждевременно стареене и клетъчна смърт, предизвикана от стреса, и увеличава експресията на супероксид дисмутаза 2 и сиртуин 1 (108). Броят на VASH-1-позитивните клетки беше положително свързан с VEGFR-2 положителна област и образуване на полумесец (109). Свръхекспресията на VASH-1 може значително да подобри гломерулната хипертрофия, гломерулната филтрация, протеинурията и разширяването на гломерулната ендотелна област при мишки с диабет (18). Рекомбинантният човешки VASH-1 също блокира индуцираното от глюкоза VEGFR-2 фосфорилиране в зависимост от дозата (18). Диабет тип I, индуциран от STZ, повишена протеинурия, гломерулна хипертрофия, натрупване на мезангиална матрица и намалена плътност на диафрагмата при VASH-1 хетерозиготни мишки (110). Положителната област на гломерулния CD31 и експресията на VEGF-A вбъбрекна VASH-1 хетерозиготни мишки с дефицит е по-висок в сравнение с мишки от див тип диабет (110). Ендогенният VASH-1 може да предотврати ангиогенезата на диабетните гломерули и възпалението, тъй като противовъзпалителният ефект на ендогенния VASH-1 също е потвърден в модел на едностранна уретерална обструкция (111).
Матриксни металопротеинази (ММР). Експресията на MMP-7 се повишава в тъканите от бъбречна биопсия на пациенти с диабетна нефропатия и нейните нива са тясно свързани с изобилието на ‑Catenin (112).Хидролитични фрагменти на прекурсорни протеини(i) Ендостатин. Ендостатинът, предполагаем антиангиогенен фактор, е 20-kDa протеолитичен фрагмент от колаген XVIII (113). In vitro, той може да инхибира пролиферацията, миграцията и образуването на катетър на ендотелни клетки, индуцирани от VEGF (114). Взаимодействието между ендостатин и 5 1 интегрин води до инхибиране
на FAK и последващото инхибиране на MAPK (115). Ендостатинът инхибира гломерулния VEGF‑A, произвеждан предимно от подоцити при мишки с диабет (116). При мишки с диабет тип I ендостатинът значително инхибира протеинурията и хистологичните промени (116). Нивата на циркулиращия ендостатин при пациенти с диабетна нефропатия тип II са високи, което предполага, че ендостатинът може да притежава клинична стойност като рисков маркер за диабетна нефропатия (117). Освен това, ендостатинът може да намали гломерулната хипертрофия, хиперфилтрацията и протеинурията при индуцирани от STZ мишки с диабет (116). Ендостатинът също значително инхибира разширяването на мезангиалния матрикс, натрупването на извънклетъчния матрикс, пролиферацията на ендотелните клетки и инфилтрацията на моноцити/макрофаги (116). Антиангиогенният ендостатинов полипептид подобрява ранните бъбречни лезии при модел на диабетна нефропатия тип I (116). Нивата на циркулиращия ендостатин могат да предскажат прогресията и смъртността назаболяване на бъбреците, независимо от установенобъбречно заболяванемаркери при пациенти с диабет тип II (117).
Тумстатин.Тумстатинът се извлича от веригата колаген тип IV 3, която може да инхибира патологичната ангиогенеза чрез инхибиране на пролиферацията на ендотелни клетки (118), чрез свързване с V 3 интегрина на ендотелните клетки (119). Тумстатинът действа като специфичен инхибитор на протеиновия синтез на ендотелни клетки чрез инхибиране на активирането на FAK, протеин киназа B (PKB/Akt), PI3-киназа и мишена на рапамицин при бозайници (120). Туморните супресорни пептиди значително инхибират протеинурията и гломерулните хистологични промени при мишки с диабет и увеличават броя на гломерулните капиляри (121). Инжектирането на тумстатин намалява гломерулната хипертрофия, хиперфилтрацията и протеинурията при диабетни мишки, индуцирани от STZ (121). Той също така инхибира повишаването на нивата на VEGF-A и VEGFR-2 вбъбреципредизвикани от диабет (121). Поради високата експресия на V3 интегрин в подоцитите (122), основната цел на тумстатин може да не са ендотелните клетки, а вместо това подоцитите.
Ангиостатин/Kringle1-4.Ангиостатинът е защитен фрагмент на плазминогена, който може да инхибира туморната ангиогенеза (123). Медиираният от аденовирус ангиостатин може значително да подобри протеинурията и гломерулната хипертрофия при плъхове с диабет тип I (124). В модел на ХБН, предизвикана от субтотална нефректомия, лечението с ангиостатин намалява броя на перитубулните капиляри и нивата на азотен оксид в урината (125). In vitro, ангиостатинът намалява повишената експресия на VEGF и TGF- в човешки мезангиални клетки, индуцирана от висока глюкоза, и повишава нивата на фактор, произхождащ от пигментния епител, ендогенен DN инхибитор (124).
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА БОЛКА
Kringle5 (K5). K5 е петият домен на човешкия плазминоген, свързан с ангиостатина (K1-4). Неговото молекулно тегло е само 16 kDa и той е най-активният антиангиогенен фрагмент в човешкия плазминоген (126). В модел на плъх, индуциран от OIR и STZ, K5 инхибира неоваскуларизацията на ретината (127). Освен това е показано, че K5-индуцираната апоптоза на ендотелни клетки се медиира от положителна обратна връзка, включваща VDAC1-AKT-GSK3-VDAC1 (128), което води до инхибиране на ангиогенезата.
други.Доказано е, че Netrin-1 и UNC5B се регулират нагоре при STZ-индуцирани плъхове, а UNC5B регулирането допринася отчасти за засилване на ангиогенезата при DN (129). PDE5 инхибиторите упражняват защитни ефекти чрез подобряване на периваскуларното възпаление чрез модулиране на miR-22 и BMP7 в DN миши модел (130). Сигналният път Slit2/Robo1 участва в ангиогенезата на гломерулните ендотелни клетки в среда, подобна на диабетна (131). Инхибиторът на невритния растеж-B играе важна роля в съдовото ремоделиране, което защитава васкулатурната система в модел на DN (132). Ангиогенеза срещу васкулогенеза. Ангиогенезата е процесът, при който по-малко кръвоносни съдове се разклоняват и пъпчат, за да образуват издънки на съдове. Васкулогенезата е процесът, при който ендотелните клетки се диференцират от ендотелните прогениторни клетки, за да се свържат и образуват тръба, което в крайна сметка води до образуването на нови кръвоносни съдове.
Клинично и антиангиогенно лечениеРанната диагноза на DN (стадий I DN) включва удебеляване на гломерулната базална мембрана и бъбречната тубулна базална мембрана, докато след удебеляване на гломерула дилатацията на мезангиалните клетки се счита за стадий II DN (133). Разширяването на мезангиума допълнително води до гломерулно изтичане, комбинирано с натрупване на фибронектин и колаген тип IV, което също води до нодуларна склероза (стадий III DN) (133). Повишената калиева секреция и сигналите за ангиогенеза са ранни бъбречни реакции при човешки DN (134). Ренин-ангиотензин ензимните инхибитори (като ACEI или ARB) трябва да се прилагат възможно най-скоро, тъй като и двата могат да намалят системното и интрагломерулното кръвно налягане чрез инхибиране на действието на ASCII върху ангиотензин II тип 1 рецептор (AT1) рецептор (1) . ACEI понижава производството на ангиотензин II (135), докато AT1 антагонистите блокират AT1 рецептора (136). Съобщава се, че протеинурията и хипертонията са чести усложнения (137). При нодуларна диабетна гломерулопатия има съдови мезангиални канали, които служат като индикатори за промените в неоваскуларизацията и кръвния поток в тези гломерули (138). Нилотиниб хидрохлорид е силно мощен инхибитор на тирозин киназата, който може да инхибира развитието на DN чрез регулиране на различни механизми (139).
Доказано е, че насърчаването на анти-ангиогенезата (особено чрез анти-VEGF механизми) може да бъде обещаваща стратегия за управление на ранните стадии на DN, въз основа на няколко експеримента с животни (1). Понастоящем обаче няма анти-VEGF-A базирани лечения за пациенти с DN. В някои проучвания, пациенти с DN, които са получили интравитреална инжекция на VEGF-A инхибитори, показват контрастни резултати; това ебъбречно уврежданесвързани с гломерулна микроангиопатия, включително удебеляване на капилярната стена и гломерулната базална мембрана (140), или бързо влошаваща се протеинурия и намаленабъбречна функция(141). Следователно, терапиите, включващи анти-VEGF-A при DN, трябва първо да имат за цел да поддържат физиологичните нива на VEGF-A. В противен случай прекомерното инхибиране на VEGF‑A може да причини вредни странични ефекти. Наскоро проучване върху пациенти с ранна ДН показа, че интравитреалното инжектиране на бевацизумаб води до влошаване на протеинурията ибъбречна функцияи това беше подобрено с помощта на ранибизумаб, който имаше по-ниска ефективност (13).
Фамилията вазохибин може да участва в мезангиалната експанзия чрез медииране на VEGFR2 сигнализиране. Настоящите проучвания показват, че семейството на вазохибини може да бъде обещаваща терапевтична цел за намаляване на прекомерната ангиогенеза и бъбречна фиброза при DN, но са необходими допълнителни изследвания, за да се разбере тяхното значение и клинично значение.
