Подход и лечение на хипертония след бъбречна трансплантация

Екамол Тантисатамо^{1,2,3 *}, Миклош З. Молнар ^4,5,6, Bing T. Ho⁷, Утам Г. Реди^1,2и др

Хипертонияе едно от най-честите съпътстващи сърдечно-съдови заболявания след успешнобъбректрансплантация. Обикновено се среща при пациенти с други метаболитни заболявания, като захарен диабет, хиперлипидемия и затлъстяване. Патогенезата на посттрансплантационната хипертония е сложна и е резултат от взаимодействието между имунологични и неимунологични фактори. Посттрансплантационната хипертония може да бъде разделена на незабавен, ранен и късен посттрансплантационен период. Тази класификация може да помогне на клиницистите да определят етиологията и да осигурят подходящо лечение за тези сложни пациенти. Обемното натоварване от интравенозно приложение на uid е често срещано по време на периода непосредствено след трансплантацията и обикновено допринася за хипертония, наблюдавана рано след трансплантацията. Имуносупресивните лекарства и донорските бъбреци са свързани с посттрансплантациятахипертониявъзникващи по всяко време след трансплантацията. Стенозата на бъбречната артерия при трансплантация (TRAS) и обструктивната сънна апнея (OSA) са признати, но чести и лечими причини за резистентна хипертония след трансплантация. По време на късния посттрансплантационен период, хрониченбъбречнадисфункцията на алографта става допълнителна причина за хипертония. Тъй като тези пациенти се развиват по-значителнохрониченбъбрекзаболяванезасягайки техните алографти, фибробластният растежен фактор 23 (FGF23) се увеличава и се свързва с повишена сърдечно-съдова и обща смъртност при реципиенти на бъбречна трансплантация. Точната връзка между повишения FGF23 и хипертонията след трансплантация остава слабо разбрана. Целите и управлението на кръвното налягане (BP) включват както нефармакологично, така и фармакологично лечение и трябва да бъдат индивидуализирани. До сериозни доказателства вбъбректрансплантациянаселение съществува, BP от<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Ключови думи:антихипертензивни лекарства, двустранна нативна нефректомия, целеви стойности на кръвното налягане, сърдечно-съдови заболявания,бъбректрансплантация, пост-бъбректрансплантацияхипертония, нативна ренална симпатикова денервация, 24-h мониториране на кръвното налягане

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa предотвратява бъбречни заболявания, щракнете тук, за да получите пробата

ВЪВЕДЕНИЕ

С изключение на противопоказанията,бъбректрансплантацияе лечението на избор при напредналихрониченбъбрекзаболяване(CKD) и краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) (1). Ползите от преживяемостта и качеството на живот са значително подобрени след успешна бъбречна трансплантация с функция на бъбречен алографт. След въвеждането на инхибиторите на калциневрин (CNI) през 80-те години на миналия век краткосрочната преживяемост на бъбречния алографт значително се подобри, но няма значителен ефект върху дългосрочната преживяемост на бъбречния алографт (2, 3). Няколко имунологични и неимунологични причини допринасят за дългосрочните резултати за оцеляване на бъбреците и пациентите. Подобно на пациентите без трансплантация, сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) остават водещата причина за заболеваемост и смъртност при реципиентите на бъбречна трансплантация (4). Хипертонията (HTN) е обичайна находка в тази популация и един от най-често срещаните рискови фактори за ССЗ (5). Тази статия ще направи преглед на патогенезата на HTN след трансплантация, включително стеноза на бъбречна артерия при трансплантация (TRAS) и различни възможности за управление, базирани на етиологията на хипертонията при различни клинични сценарии на реципиент на трансплантация. Ще бъде обсъдено и определянето кога са подходящи нефармакологични интервенции, включително ангиопластика на бъбречна артерия при трансплантация и/или стентиране, двустранна нативна нефректомия и нативна бъбречна денервация (RDN).

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННАТА ХИПЕРТОНИЯ

В зависимост от дефиницията и използваните методи за измерване на кръвното налягане (BP), разпространението на HTN след трансплантация е широко докладвано и като цяло се е увеличило с времето. Тази по-голяма честота на посттрансплантационна хипертония може да е свързана с въвеждането на циклоспорин (CsA) (6–8). Проучване в Испания разглежда пациенти, трансплантирани през три различни години (1990 г. срещу 1994 г. срещу 1998 г.) и отбелязва прогресивно нарастване на честотата на посттрансплантационна HTN в следващите години за всички тези три периода. Броят на антихипертензивните лекарства, необходими при по-нови трансплантации, също се е увеличил в сравнение с пациентите, които са били трансплантирани по-рано (9). Общото разпространение на HTN след трансплантация варира от 24 до 90 процента (5, 8–19).

ДЕФИНИЦИЯ ЗА ХИПЕРТОНИЯ СЛЕД ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

HTN след бъбречна трансплантация може да се определи като трайно повишено АН или нормотензия с употребата на антихипертензивни лекарства след успешна бъбречна трансплантация. Въпреки това, основният въпрос, който остава, е какво е нормално ниво на кръвното налягане? Различни проучвания са дефинирали HTN след трансплантация с различни гранични нива за систолично и диастолично кръвно налягане (SBP и DBP) и различни изисквания за употребата на антихипертензивни лекарства. Таблица 1 обобщава подробностите от тези проучвания (8, 9, 16–18).

В допълнение към определящите нормални нива на АН, наличието или отсъствието на HTN по време на периода преди бъбречна трансплантация може допълнително да категоризира реципиентите на бъбречна трансплантация в четири групи: персистираща HTN, възстановена HTN, персистираща нормотензия и HTN след трансплантация. Персистираща HTN се появява при пациенти с HTN както в периода преди, така и след трансплантацията, докато пациентите с възстановена HTN имат HTN само през периода преди, но не и след трансплантационния период. Постоянните нормотензивни пациенти нямат анамнеза за HTN преди трансплантация и остават нормотензивни след трансплантация. HTN след трансплантация изисква развитие на de novo HTN след бъбречна трансплантация (Фигура 1). Малек-Хосейни и др. (17) съобщават за случаите на персистираща HTN, възстановена HTN, персистираща нормотензия и посттрансплантационна HTN като съответно 40, 28, 13 и 19 процента. В този преглед HTN след бъбречна трансплантация се отнася до персистираща и посттрансплантационна (de novo) HTN, освен ако не е посочено друго.

Изолирани форми на HTN както систолно, така и диастолно все още се срещат след бъбречна трансплантация. Насоките на Европейското дружество по хипертония и Европейското дружество по кардиология определят изолираната систолична HTN в общата популация като SBP, по-голямо или равно на 140 и DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

Като алтернатива, диастолното HTN се определя като DBP по-голямо или равно на 90 mmHg, със SBP<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 mmHg (26, 27). Въпреки че има промяна в дефиницията на HTN в популацията без трансплантация, дефиницията на HTN при реципиенти на бъбречна трансплантация остава противоречива и тежките резултати, свързани с нивата на BP, все още са ограничени. Скорошни насоки от 2017 г. на Американския колеж по кардиология/Американската сърдечна асоциация (ACC/AHA) препоръчват целево BP от<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

ПАТОГЕНЕЗА НА СЛЕД ТРАНСПЛАНТАЦИЯТАХИПЕРТОНИЯ

Промяната в разпространението на HTN след трансплантация през различни периоди след трансплантация може да отразява разликите в патогенезата на HTN след трансплантация във времето (Фигура 2). Идентифицирането кога за първи път се е появила HTN след трансплантация може да стесни диференциалната диагноза за етиологията на HTN след трансплантация и да доведе до адаптирана терапия.

Период непосредствено след трансплантация

През това време HTN след трансплантация обикновено е резултат от външни фактори като трансплантационна хирургия, интравенозни инжекции и високи дози стероиди.

Перитрансплантационна хиперволемия IV помощ, дадена по време на операция и в непосредствения следоперативен период, може да доведе до хиперволемия, особено при пациенти със забавена функция на присадката (DGF). Едноцентрово проучване на напречно сечение показа, че разпространението на хиперволемия, измерено чрез многочестотен биоимпедансен анализ за екстрацелуларен секрет при стабилни реципиенти на бъбречна трансплантация, е 30 процента, а до 5 процента са имали тежка хиперволемия. Това проучване показа, че хиперволемията е значително свързана с повишено систолно, диастолно и средно артериално налягане (28). Въпреки че в това проучване са включени 123 реципиенти с бъбречна трансплантация със средна продължителност на записване 5 години след трансплантацията, хиперволемията най-често се появява по време на периода непосредствено след трансплантацията, а наддаването на тегло над изчисленото сухо тегло преди трансплантацията е свързано с HTN.

Могат да се използват няколко индикатора за оценка на състоянието на обема. Те включват конвенционални измервания като BP, сърдечна честота, отделяне на урина, централно венозно налягане и налягане в белодробната артерия, както и неконвенционални измервания като интраоперативна трансезофагеална ехокардиография и неинвазивна технология за динамичен сърдечен изход, напр. анализ на контура на пулса, пулс време на преминаване на вълната, торакален електрически биоимпеданс/биореактивност и технологии за повторно дишане с въглероден диоксид (29, 30). Въпреки че много от неконвенционалните измервания са полезни за оценка на обема, те не са лесно достъпни по време на периода след трансплантацията и конвенционалните измервания остават стандарт в клиничната практика.

Високи дози стероиди

Високите дози стероиди са често използвани имуносупресивни лекарства по време на периода след трансплантация. Честотата на индуцираната от стероиди HTN по време на периода непосредствено след трансплантацията не е известна. Механизмът на индуцираната от стероиди HTN е неясен, но може да е резултат от промени във вътрешния пресорен отговор, водещи до артериално съдово съпротивление (31). Тъй като стероидна доза от повече от 20 mg преднизон на ден е прагът за наличие на HTN (32), високите дози IV стероиди могат да допринесат за HTN по време на периода непосредствено след трансплантацията.

Rebound хипертония

Пациентите с ESRD обикновено имат неконтролирана HTN и се нуждаят от няколко лекарства за контролиране на тяхното BP. По време на периода непосредствено след трансплантацията, обичайна практика е да се държат някои, ако не всички, лекарства за кръвно налягане преди трансплантация, за да се избегне ранна хипотония. Въпреки това, това рязко прекъсване на антихипертензивната терапия може да доведе до ребаунд хипертония, повишено АН над нивата преди лечението, в резултат на симпатикова свръхактивност. Бета-адренергичните агонисти, клонидин (както перорални, така и трансдермални форми) (33) и бета-блокерите обикновено се свързват с това явление, особено при рязко спиране. Geyskes и др. показват, че почти всички пациенти, които са приемали клонидин 900 mcg на ден за повече от 1 месец, са развили хипертония след спиране на лечението. Симпатиковата свръхактивност без посредничество на системата ренин-ангиотензин играе основна роля в механизма на ребаунд HTN от клонидин (34).

Подобно на клонидин, ребаунд HTN от бета-блокери причинява повишено BP и сърдечна честота. Това също води до сърдечни събития, включително стенокардия, инфаркт на миокарда или внезапна сърдечна смърт при пациенти с подлежащо коронарно артериално заболяване (CAD) (35–39). Смята се, че повишената симпатикова активност, свързана с повишени адренергични рецептори при индивиди, приемащи бета-блокери, е механизмът на ребаунда на бета-блокерите HTN (36, 38, 40). Предвид сърдечния риск при периоперативно спиране на бета-блокера (41, 42), насоките на ACC/AHA от 2014 г. дават препоръка от клас I с доказателства от ниво B за продължаване на бета-блокерите по време на периоперативния период при пациенти, които хронично използвайте ги (43).

Неподходящо управление на болката

Острата болка е свързана с повишено АН чрез активиране на симпатиковата нервна система, което води до повишаване на периферното съдово съпротивление, сърдечната честота и ударния обем. В допълнение, стимулирането на невроендокринната система чрез хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос води до индуцирана от болка HTN (44). Неадекватна пери-

оперативният контрол на болката е една от най-честите причини за HTN непосредствено след трансплантацията. Опиоидният аналгетик обикновено се използва за управление на болката по време на периода непосредствено след трансплантацията. Нестероидните противовъзпалителни лекарства (NSAID) могат да осигурят ефективно облекчаване на болката, но трябва да се избягват в периода след трансплантацията поради техните отрицателни ефекти върху бъбреците, включително намалена бъбречна плазма, особено при хоспитализирани пациенти без установяване на бъбречна алографтна функция или такива с DGF.

Ранен период след трансплантация

Не е имало период след бъбречна трансплантация, който да е класически определен като ранен след трансплантационен период. Ние обаче открихме, че систолното HTN (140 mmHg) се появява при средна продължителност от 26-50 седмици след бъбречна трансплантация (45), докато изходната функция на бъбречния алографт и стабилната доза на поддържащите имуносупресивни лекарства обикновено се достигат около 3-6 месеца след това - трансплантация. Следователно, ние определяме ранния период след трансплантация за този преглед като времето между 24 и 52 седмици след трансплантацията. През това време няколко фактора допринасят за HTN.

Качване на тегло

Между 6- и 12- месеца след трансплантацията обикновено се наблюдава наддаване на тегло (46, 47). Средното наддаване на тегло и увеличението на ИТМ на 1 година след трансплантацията са съответно 6.2 10.7kg и 2.{11}}.8 kg/m2 (47). Затлъстяването (ИТМ 30 kg/m2) след бъбречна трансплантация е значително свързано с посттрансплантационна HTN (48). Положителният прием на uid от интра- и следоперативна IV uid е честа причина за наддаване на тегло по време на ранния период след трансплантация (49). Количеството натрий в IV uid може да допринесе за HTN. Въпреки това, след възстановяване на функцията на бъбречния алографт, екскрецията на урината на урина може да мобилизира натрий и вода. Това може частично да помогне за контролиране на BP.

Калциневринови инхибитори

Разпространението на HTN при реципиенти на бъбречна трансплантация е между 70 и 90 процента (50,51), което е по-голямо от разпространението през ерата преди CNI от 40–50 процента (52,53). Има два основни механизма на индуцираната от CNI посттрансплантационна HTN в резултат на нарушаване на съдовия тонус и транспортирането на натрий през бъбреците.

Променен съдов тонус

Както повишената вазоконстрикция, така и нарушената вазодилатация допринасят за CNI-индуцирана посттрансплантационна HTN; въпреки че се смята, че последният е основният механизъм (54).

Бъбречна вазоконстрикция.

Бъбречната вазоконстрикция се медиира от ендотелин, вазоконстриктор, а не от ангиотензин II, тъй като каптоприл не предотвратява индуцираната от CsA бъбречна вазоконстрикция (55). Въпреки това, вазоконстриктивният ефект върху бъбречната или системната васкулатура остава неясен (56). Има противоречиви съобщения за ефекта на ангиотензин II върху кръвоносните съдове. CsA причинява локален ефект върху гладкомускулните клетки чрез увеличаване на броя на рецепторите за ангиотензин II тип 1, което води до вазоконстрикция (57).

Бъбречна вазодилатация. Нарушената вазодилатация е резултат от индуцираната от CNI редукция на азотен оксид, вазодилататор. CNIs инхибира индуцируемата азотен оксид синтаза в васкуларните гладкомускулни клетки (58).

Повишен транспорт на натрий през бъбреците Активиране на симпатиковата нервна система. CSA причинява симпатиково възбуждане и последващо задържане на натрий (59). Съществува връзка между индуцирана от CNI HTN и фосфо-протеинов синапсин, открит върху микровезикули в бъбречните сетивни нервни окончания (60).

С-No-K(Lys)—STE20/SPS1-свързан пролин/богат на аланин киназа—Котранспортен път на натриев хлорид (WNK-SPAK-NCC). CNI индуцира чувствителна към солта HTN чрез активиране на пътя WNK-SPAK-NCC подобно на рядка генетична форма на HTN, наречена фамилна хиперкалиемична хипертония (FHHt, наричана още синдром на Gordon или псевдохипоалдостеронизъм тип 2) (61). FHHt е резултат от мутация със загуба на функция на WNK кинази, които активират NCC (62) и се проявява като хиперкалиемична хипертония с метаболитна ацидоза без анионна празнина и хиперкалциурия (61). При нормални обстоятелства калциневринът, фосфатаза, инхибира някои кинази, включително киназите WNK3, WNK4 и SPAK в дисталния извит тубул (DCT), които взаимодействат, за да фосфорилират и активират NCC (54, 63). CNI инхибира калциневрина и води до фосфорилиране и активиране на WNK и SPAK кинази и NCC. Следователно, реабсорбцията на натрий и хлорид в DCT се увеличава и възниква чувствителна към сол HTN. Ниската фракционна екскреция на хлорид поддържа повишена активност на NCC (64), а пониженото ниво на плазмен алдостерон е в съответствие с увеличаването на обема (54). От механична гледна точка, тиазидните диуретици трябва да бъдат ефективни при CNI-индуцирана HTN (54,65).

Стероиди

Тъй като стероидите могат да причинят HTN, могат да се обмислят поддържащи имуносупресивни режими на избягване на стероиди или спиране (SAW). Въпреки това, въздействието на SAW върху HTN след трансплантация е довело до съвпадащи данни. Къртис и др. (10) показаха, че разпространението на HTN намалява при пациенти, приемащи стероидна терапия през деня. Систематичен преглед и мета-анализ разкриват, че избягването или спирането на стероиди значително намалява сърдечносъдовите резултати, включително HTN, но повишава риска от остро отхвърляне (66). Обичайно е стероидите да се въвеждат отново след диагностициране на остро отхвърляне при реципиенти, които първоначално са били лекувани с режим SAW. Рандомизирано контролно проучване обаче не демонстрира разлика в промяната на кръвното налягане между алтернативен ден и дневен преднизон (67). SAW протоколите трябва да се обмислят при избрани пациенти, по-специално тези, които биха били изложени на по-голям риск за сърдечно-съдови изходи, но имунологично по-нисък риск от отхвърляне.

Хипертоничен донорен бъбрек

Приемът на сол може да доведе до задържане на вода и HTN, особено при чувствителни към сол индивиди (68). В допълнение, няколко проучвания върху животни показват ролята на бъбреците в развитието на HTN (69-73). Бъбречна трансплантация от донори на плъхове с идиопатична хипертония до генетично нормотензивни реципиенти доведе до посттрансплантационна HTN в резултат на намалена бъбречна екскреция на сол. От друга страна, трансплантацията от генетично нормотензивни донори на плъхове на хипертензивни плъхове с двустранна нативна нефректомия преди трансплантацията доведе до нормотензия след трансплантация (74).

Проучване при реципиенти на бъбречна трансплантация, които са били подложени на нативна нефректомия преди бъбречна трансплантация от нормотензивни донори, установи, че всички реципиенти са били нормотензивни след трансплантация без нужда от антихипертензивна терапия (75). Друго проучване при реципиенти на бъбречна трансплантация от нормотензивни семейства установи нетно увеличение на антихипертензивните нужди след бъбречна трансплантация, когато бъбреците идват от донори с хипертензивни семейства в сравнение с тези, получаващи бъбреци от донори с нормотензивни семейства. Въпреки това, при реципиенти с фамилна HTN, бъбречната трансплантация от какъвто и да е тип бъбрек не е повлияла на разпространението на посттрансплантационна HTN (76). В допълнение, сред реципиентите на бъбречна трансплантация без фамилна анамнеза за HTN, пациентите, получаващи бъбреци от донори с фамилна анамнеза за HTN, се нуждаят от 10 пъти по-високи изисквания за антихипертензивно лекарство в сравнение с тези, които получават бъбреци от донори без фамилна анамнеза за HTN (77). Всичко това предполага ролята на бъбреците и генетичното бъбречно заболяване в развитието на HTN.

Трансплантирана стеноза на бъбречна артерия (TRAS)

Съдовите усложнения са една от основните причини за по-лоши резултати от трансплантация. TRAS е добре разпознато и често срещано съдово усложнение, което води до влошена функция на бъбречния алографт и сърдечно-съдови усложнения, включително HTN след трансплантация. От решаващо значение е да разпознаете това рано, тъй като причината за лечението обръща тези негативни резултати. Приблизително 1–5 процента от HTN след трансплантация е вторична на TRAS (78, 79). Въпреки това, поради отрицателните демисии, прилагани в проучванията, се съобщава, че честотата на TRAS нараства от 1 до 23 процента (80). Wong и др. (81) съобщават, че разпространението на TRAS се е увеличило от 2,4 на 12,4 процента след въвеждането на цветна доплерова ултрасонография (CDU) през 1985 г., вероятно свързано с подобрено откриване с неинвазивно изследване. TRAS може да възникне по всяко време след бъбречна трансплантация, но обикновено се диагностицира между 3 и 24 месеца след трансплантацията (82–84). За разлика от стенозата на бъбречната артерия (RAS) при пациенти без трансплантация, патогенезата на TRAS е сложна и включва неимунологични и имунологични фактори (81,85). Неимунологичните фактори включват съдово увреждане по време на хирургична анастомоза между донорната бъбречна артерия и реципиентната артерия, както и наличието на естествени съдови заболявания както в донорните, така и в реципиентните артерии (86). Тъй като реципиентната илиачна артерия, а не коремната аорта, е най-честата съдова цел за анастомоза на бъбречна артерия на донор, връзката между тези по-малки артерии може да бъде предразположена към стесняване и последващо развитие на физиологията на TRAS (87). Фибромускулната дисплазия не е честа причина за RAS при трансплантирани пациенти. Имунологичните фактори, водещи до съдова ендотелна дисфункция, могат да причинят TRAS. Съобщава се за други рискови фактори, свързани с трансплантация, включително инфекция с цитомегаловирус (CMV) (88). Подобно на пациентите без трансплантация, атеросклеротичното заболяване може да причини TRAS, но патогенезата на атеросклеротичния TRAS може да бъде различна. Малко вероятно е атеросклеротичен TRAS да се появи в ранния период след трансплантация, освен ако няма предшестващи атеросклеротични заболявания на донора и/или реципиента (89). В допълнение към традиционните рискови фактори за атеросклеротично заболяване, някои имунологични фактори могат да участват в атеросклеротичния TRAS. Например стенозата на диуза може да предполага имуномедиирано съдово ендотелно увреждане (90). Нещо повече, подобни хистологични находки между съдово отхвърляне и стенотични трансплантирани бъбречни артерии (82, 91), както и връзка между постанастомозен TRAS и de novo клас II донор-специфични антитела (92) повишават възможността за имунологичен принос към атеросклеротичния TRAS.

Симптомите и признаците на TRAS са неспецифични; обаче, общите клинични улики, които трябва да доведат до изследване за TRAS, са необяснимо влошаване на функцията на бъбречния алографт или неконтролирана HTN (79). Тъй като бъбречната хипоперфузия причинява повишен ренин, ангиотензин и алдостерон, задържането на сол може да доведе до периферен оток, застойна сърдечна недостатъчност и пепелен белодробен оток. По-специално, парадоксална нормотензия или хипотония може да се наблюдава при използване на високи дози диуретици и/или инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) или ангиотензин II рецепторни блокери (ARB) (93). Нараняванията върху мястото на алографтите на бъбреците са чести, но неспецифични. Синини могат да бъдат свързани с други причини като артериовенозна стула (AVF) в бъбрек след биопсия (94).

Няколко образни изследвания могат да се използват за диагностициране на TRAS. CDU често е използваното първоначално образно изследване, тъй като е неинвазивно, широко достъпно и сравнително евтино. Въпреки това, качеството на изображението и интерпретацията зависят от техниката и опита на ултразвуковия лекар. Пиковата систолна скорост (PSV) на главната бъбречна артерия и постстенозният интраренален артериален резистивен индекс (RI) се използват за определяне и степенуване на тежестта на TRAS (79). Въпреки това, тъй като диагностичната стойност на CDU зависи от оператора, могат да се използват други методи за изобразяване, за да се потвърди диагнозата. Трябва да се използва компютърна томография на бъбречната артерия (CT) или магнитно-резонансна ангиография (MRA) за по-нататъшно очертаване или потвърждаване на диагнозата. Въпреки това, трябва да се вземе предвид рискът от индуцирана от контраст нефропатия (CIN) и нефрогенна системна фиброза и може да ограничи използването на тези образни изследвания. Ангиографията на бъбречната артерия остава златен стандартен диагностичен тест за TRAS, но е инвазивен и може да доведе до CIN. Ангиографията с въглероден диоксид (CO2) може да смекчи част от риска от CIN, но в повечето случаи все още са необходими малки количества IV контраст, за да се получат достатъчно детайлни изображения.

Три терапевтични възможности за TRAS са само фармакологична терапия или фармакологична терапия в допълнение към ангиопластика на бъбречната артерия със стентиране или хирургична реваскуларизация (90).

За фармакологична терапия, патофизиологията на TRAS е подобна на тази на двустранната RAS в популацията без трансплантация. Намаляването на бъбречната кръв поради трансплантация на бъбречен алографт причинява повишено активиране на RAAS, което води до задържане на сол и вода и последваща HTN. ACEI или ARB плюс диуретици са вероятно ефективен режим за контрол на BP. Въпреки това, тази фармакологична терапия е ограничена от намаляване на бъбречната функция в резултат на понижаване на системното BP, което води до намалена бъбречна перфузия и интрагломерулно налягане под границата на авторегулация. Това повишава еферентната артериоларна резистентност, медиирана от ангиотензин II. Чрез блокиране на действието на ангиотензин II, авторегулацията се притъпява и GFR се намалява (95). Изчерпването на обема от диуретици може също да допринесе за повишаване на серумния креатинин в тези случаи. Поради тази причина не е обичайно да се използват RAAS и/или диуретици по време на ранния период след трансплантация. След установяване на основната функция на бъбречния алографт обаче и няма противопоказания за RAAS и/или диуретици, като повишаване на серумния креатинин, хиперкалиемия или обемно изчерпване, може да се използва медицинска терапия за контрол на кръвното налягане (79). Статините и ацетилсалициловата киселина също могат да бъдат част от фармакологичната терапия, въпреки че няма ясни доказателства за тяхната употреба специално при TRAS (79).

Пациенти с влошаване на серумния креатинин и/или неконтролирана HTN, дължаща се на TRAS, трябва да бъдат подложени на ангиопластика на бъбречната артерия със стентиране. Няма рандомизирано контролирано клинично изпитване (RCT), сравняващо ефикасността на стентирането при ангиопластика спрямо хирургичната реваскуларизация спрямо само фармакологичната терапия в популацията с бъбречна трансплантация. Данните от пациенти без трансплантация от 4 RCT (96–99) не показват ползата от ангиопластиката върху контрола на BP, а 4 RCT (97, 99– 101) не показват по-добри резултати за бъбреците. Въпреки това, няколко обсервационни проучвания демонстрират изключително успешни както технически, така и клинични резултати (88–100 и 65–94 процента) с различни усложнения, свързани с процедурата (0–25,5 процента) при реципиенти на бъбречна трансплантация (102–105). Дългосрочната бъбречна алотрансплантация и преживяемостта на пациентите с до 21 години проследяване не са различни между пациенти с TRAS, подложени на перкутанна ангиопластика или поставяне на стент, и пациенти без TRAS (105). Едно проучване показа, че както незабавният, така и дългосрочният успех са по-ниски при ангиопластиката в сравнение с хирургичната реваскуларизация; но първата все още е предпочитана процедура, когато TRAS е скорошна, линейна и дистална. Докато хирургичната реваскуларизация се извършва предимно при индивиди с прегъване и проксимален TRAS (106). Съществуват няколко хирургични техники, включително резекция и ревизия на анастомозата, присаждане на байпас на сафенозна вена на стенотичния сегмент, локализирана ендартеректомия и ексцизия/реимплантация на бъбречната артерия (90, 107). Обикновено хирургичната реваскуларизация е запазена за случаи на неуспешна ангиопластика. Дългосрочната функция на бъбречния алографт и преживяемостта със средно проследяване от 9.8 2.1 години демонстрира ефикасността и безопасността на хирургичната реваскуларизация (108).

Късен период след трансплантация

Освен обсъдените по-горе фактори, допринасящи за HTN в ранния период след трансплантация, някои фактори могат да допринесат за HTN в късния период след трансплантация.

Хронична бъбречна алографтна дисфункция

Причинно-следствена връзка между хроничната дисфункция на бъбречния алографт и HTN не е доказана, но е резултат от логично изследване на патофизиологията. Увреждането на бъбречния алографт - както остро, така и хронично - е свързано с HTN. Честите причини за увреждане на бъбречния алографт включват остро отхвърляне на алографта - както остро, медиирано от антитела, така и остро клетъчно отхвърляне. Хроничното увреждане на бъбречния алографт е резултат от персистиращо антитяло-медиирано отхвърляне, интерстициална фиброза/тубулна атрофия, тромботична микроангиопатия и рецидивиращо гломерулно заболяване в бъбречния алографт (19). Проучване върху животни при плъхове показва, че HTN сам по себе си води до хронична алографтна нефропатия (CAN). Това проучване използва плъхове с дезоксикортикостерон ацетат и индуцирана от сол хипертония и ги сравнява с нормотензивни плъхове. Хипертензивните плъхове са имали по-висока протеинурия, фактори на растеж на гладкомускулни клетки, произхождащ от тромбоцитите растежен фактор (PDGF), тубулна клетъчна експресия на пролифериращ клетъчен ядрен антиген, отлагане на екстрацелуларен матрикс и наличие на клас I и II основен комплекс за хистосъвместимост (MHC). Това предполага, че HTN и имунологичните фактори влияят върху експресията на растежни фактори в бъбречните алографти и може да са причина за хронична дисфункция на бъбречния алографт (109).

Фибробластен растежен фактор (FGF) 23

След бъбречна трансплантация нивата на FGF23 намаляват. Скоростта, с която нивата на FGF23 се нормализират след трансплантация, зависи от по-краткия период на диализа преди бъбречна трансплантация и времето за нормализиране на функцията на бъбречния алографт, включително минералния метаболизъм (110,111). FGF 23 е известен независим рисков фактор за загуба на бъбречен алографт, сърдечно-съдова и обща смъртност при реципиенти на бъбречна трансплантация (112, 113). Връзката между нивата на FGF 23 в периода преди и след бъбречна трансплантация с нивото на BP или развитието на HTN след бъбречна трансплантация не е известна. Въпреки това, като се има предвид, че по-високото ниво на FGF23 е свързано с повишено SBP и DBP, както и инцидентна HTN при 1758 нехипертензивни млади възрастни без ХБН или CVD (114), тази връзка може да е вярна за популацията на трансплантирани. Въпреки това са необходими допълнителни проучвания.

Обструктивна сънна апнея

Разпространението на обструктивна сънна апнея (OSA) при пациенти с бъбречна трансплантация варира в зависимост от тежестта на OSA. Преобладаването на лека, умерена и тежка OSA при реципиенти на бъбречна трансплантация, участващи в проучване за оценка на нарушенията на съня при пациенти след бъбречна трансплантация (SLEPT), които имат средна eGFR от 52 19 ml/min/1,73 m2, е 18, 11, и съответно 14 процента. В това проучване пациентите с бъбречна трансплантация с OSA изискват значително по-голям брой антихипертензивни медикаменти и имат тенденция да имат по-високо SBP в сравнение с пациенти без OSA (115).

Подобно на популацията без трансплантация, рисковите фактори за OSA при реципиенти на бъбречна трансплантация са мъжки пол, затлъстяване, употреба на хипнотични лекарства, наличие на тежко съпътстващо заболяване (напр. сърдечно заболяване, мозъчно-съдово заболяване, периферно съдово заболяване, захарен диабет) и увредена бъбречна функция (116). Съществува връзка между HTN, CKD и OSA и те имат общи рискови фактори и патофизиология, включително повишена симпатикова активност, ендотелна дисфункция, повишени възпалителни маркери, хипералдостеронизъм и хронично обемно претоварване. В допълнение, тези три състояния са свързани със сърдечно-съдови рискове, заболеваемост и смъртност (117). Ако някое от тези три заболявания е неконтролирано или прогресира, другите две състояния са склонни да се влошат или да станат по-трудни за управление. Следователно, подходящото управление на OSA е съществен компонент на

антихипертензивната терапия при реципиенти на бъбречна трансплантация, които по-късно развиват дисфункция на бъбречен алографт, особено при резистентна HTN. Освен това, реципиентите на бъбречна трансплантация, които имат рискови фактори за OSA, трябва да преминат ранен скрининг (115, 118) и да бъдат лекувани по подходящ начин.

В обобщение, патогенезата на посттрансплантационна HTN може да бъде категоризирана според периода от време, през който се развива хипертония след бъбречна трансплантация. Друг подход за разграничаване на етиологията на посттрансплантационна HTN е чрез разделяне на причините на имунологични и неимунологични фактори. Имунологичните фактори, както беше обсъдено, включват главно дисфункция на бъбречен алографт и имуносупресивни лекарства; докато неимунологичните фактори включват донора, реципиента и свързаните с операцията фактори (Фигура 3).

РЕЗУЛТАТИ ОТ ХИПЕРТОНИЯ СЛЕД

БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

BP преди трансплантацията се свързва с бъбречен алографт и резултати за преживяемост на пациентите след бъбречна трансплантация. Много ниско SBP преди трансплантация (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 mmHg както на 1, така и на 3 години след трансплантацията (123).

Няма достатъчно информация за резултатите от сърдечно-съдовата система и смъртността, свързани с изолирана диастолна HTN при реципиенти на бъбречна трансплантация, и са необходими повече проучвания за определяне на подходящи цели за управление на изолирана диастолна HTN в тази популация.

Сърдечно-съдови резултати - свързани с пост-трансплантацияХипертония

HTN е един от най-важните рискови фактори за сърдечна недостатъчност, особено сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF) (124). Реципиентите на бъбречна трансплантация с левокамерна хипертрофия (LVH) или HFpEF имат повишена заболеваемост и смъртност и са изложени на висок риск от сърдечни събития. Претоварването както с налягане, така и с обем допринасят за LVH, което допълнително се влошава от възрастта, генетичните фактори, достъпа до съдова хемодиализа, възрастта на диализата, диабета и кръвното налягане (125).

Бъбречната недостатъчност участва в патогенезата на HFpEF (126) и причинява чувствителна към сол HTN (126, 127). Важно е, че порочен кръг от кардио-бъбречна дисфункция може да бъде резултат от претоварване със сол и обем (126). Следователно контролът на BP, функцията на бъбречния алографт и сърдечната функция са тясно свързани. Неконтролираната HTN след бъбречна трансплантация води до структурно увреждане както на бъбречния алографт, така и на сърцето, което в крайна сметка води до намалени бъбречни и сърдечни функции.

ИЗМЕРВАНЕ НА КРЪВНО НАЛЯГАНЕ

АН е един от най-често срещаните жизнени показатели, получени във всички клинични условия; въпреки това често може да е ненадежден поради вариация на физиологичния отговор на вътрешни и външни стимули, както и неподходящи техники за измерване на АН. Надеждното измерване на АН трябва да бъде задължително в клиничната практика и може да се стандартизира със следните дефиниции: средната стойност от три неинвазивни измервания на АН се нарича едно кръвно налягане (ОКН); записването на най-малко два пъти дневната средна стойност на две показания за домашно кръвно налягане за минимум 4 дни се нарича домашно мониториране на кръвното налягане (HBPM) и 24- h амбулаторно проследяване на кръвното налягане (24-h ABPM ), което изисква носенето на електронно устройство за измерване на кръвното налягане за записване и усредняване на множество показания за период от 24 часа (128). При избора на подходящи методи за измерване на АН трябва да се вземат под внимание целта, клиничният контекст и практичността. Различните методи за измерване на АН предоставят различна информация, която може да бъде полезна за сортиране на патофизиологията на посттрансплантационна HTN. Важно е да сте запознати с различните определения за HTN при всеки метод, за да управлявате правилно BP след бъбречна трансплантация.

24-h ABPM предоставя средната стойност на дневните и нощните показания на BP. Физиологичните понижения на нощното кръвно налягане допълнително класифицират пациентите в дипер, без дипер и с обратен дипер. Лий и др. (129) демонстрира значително намаляване на нощното понижение на SBP (1SBP) след бъбречна трансплантация.

В допълнение, намаляването на 1SBP се свързва с по-ниска функция на бъбречния алографт. В това проучване средното OBP и 24-h ABPM не са се променили на 1-година след трансплантацията в сравнение с измерванията на BP преди бъбречна трансплантация. Те обаче установиха, че делът на пациентите, които са приемали антихипертензивни лекарства, и броят на необходимите антихипертензивни лекарства са значително намалени след бъбречна трансплантация.

24-h ABPM може да адресира и подпомогне често срещаната погрешна класификация на HTN, диагностицирана традиционно чрез OBP или HBPM. В сравнение с OBP, 24-h ABPM води до 61 процента несъгласие в диагнозата (58 процента и 3 процента, дължащи се съответно на HTN с маска и бяла престилка) (130).

Въпреки че 24-h ABPM може да предостави полезна информация за диагностициране на модели на HTN като бяла престилка и маскирана HTN, OBP и HBPM се използват по-често в клиничната практика. Тъй като трансплантираните бъбречни алографти са много чувствителни към хемодинамичните промени на BP, HBPM изглежда често използван метод за проследяване на BP след бъбречна трансплантация. Едно проучване при пациенти, които са били 1–10 години след бъбречна трансплантация, разкрива по-висока корелация между 24-h ABPM и HBPM, отколкото 24-h ABPM и OBP (131).

Въпреки че повишаването на SBP както през деня, така и през нощта, получено от 24-h ABPM, е свързано с риск от намаляване на функцията на бъбречния алографт, а нощното повишаване на SBP показва по-силна връзка (132). Повишеното 24-h средно SBP е значително свързано със съставна крайна точка загуба на присадка, сърдечно-съдови инциденти и смърт за 5-годишен период на проследяване при реципиенти на бъбречна трансплантация с диабет, по-нисък eGFR, протеинурия, млада възраст и които са жени (133). Средно (ден и нощ) 24-h DBP между 65 и 80 mmHg се свързва с по-голяма дългосрочна преживяемост по време на 9-годишен период на проследяване след бъбречна трансплантация в сравнение с тези, които са имали средно DBP<65 or="">80 mmHg (134).

Въпреки че HBPM е широко достъпен, по-добре корелиран с 24-h ABPM и превъзхожда OBP при прогнозиране на тежки резултати, ние използвахме HBPM заедно с OBP за нашите пациенти с бъбречна трансплантация, за да сведем до минимум погрешната класификация на диагнозата на HTN, да наблюдаваме евентуална бяла престилка или маскирана HTN и коригиране на антихипертензивните лекарства.

УПРАВЛЕНИЕ НА КРЪВНОТО НАЛЯГАНЕ

Нефармакологичните интервенции, като диета, упражнения и намаляване на стреса, винаги трябва да бъдат част от лечението на HTN. Тъй като по-голямата част от реципиентите на бъбречна трансплантация имат HTN преди трансплантацията, изискваща антихипертензивни лекарства (персистираща HTN) и само малък брой пациенти стават нормотензивни без лекарства за кръвно налягане (възстановена HTN), фармакологичната интервенция остава крайъгълният камък на контрола на BP в тази популация. Освен това трябва да се приложат други интервенции, специфични за определени етиологии на резистентна HTN, като трансплантация на бъбречна артерия, ангиопластика, стентиране и лечение на OSA. Реналната симпатикова денервация на нативните бъбреци чрез двустранна нативна нефректомия или катетърна аблация също е възможност за лечение на резистентна HTN при тази популация (Таблица 2). В този преглед се фокусираме върху антихипертензивните лекарства и кратък преглед на двустранната нативна нефректомия и RDN на нативни бъбреци.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ УПРАВЛЕНИЯ

Употреба на антихипертензивни лекарства

Неотдавнашен ретроспективен анализ на напречното сечение от един център за трансплантации в Полша съобщава за тенденцията на често използвани антихипертензивни лекарства при техните реципиенти на бъбречна трансплантация в продължение на 14 години. Те изследват данните за антихипертензивната терапия от първите амбулаторни посещения на трансплантирани пациенти от 2001, 2006, 2011 и 2014 (135). Бета-блокерите са най-разпространеното антихипертензивно лекарство, използвано в тази кохорта, последвано от блокерите на калциевите канали. Употребите на ACEI, диуретици и алфа-блокери са почти еднакви. ARB терапията е използвана най-малко. Средният брой необходими антихипертензивни медикаменти се съобщава като 2.24 1.03–2.55 1.25. Това е малко по-ниско от това, което се съобщава за пациенти с ХБН, които средно се нуждаят от 3,5 лекарства (136). По-малкият брой антихипертензивни лекарства вероятно се дължи на възстановяване на бъбречната функция след трансплантация и подобрен клирънс на разтворените вещества, включително екскреция на сол и обем чрез бъбречен алографт.

КОНТРОЛ НА КРЪВНОТО НАЛЯГАНЕ ПО ВРЕМЕ

ПЕРИ-ТРАНСПЛАНТАЦИОНЕН ПЕРИОД

Антихипертензивни лекарства

Повечето пациенти с напреднала ХБН и ESRD имат HTN. Обемното натоварване е най-честата причина за неконтролирано АН при пациенти с ESRD (137). В периода непосредствено преди трансплантацията, особено при бъбречна трансплантация на починал донор, когато операциите често се извършват по спешност (138), АН може да бъде неконтролирано, особено ако пациентът е трябвало да бъде на диализа по време на операцията. Зависещата от обема HTN се управлява с отстраняване на uid по време на диализа. Обичайна практика обаче е да се отстранява по-малко uid от пациенти, които са на път да бъдат подложени на трансплантация, оставяйки ги с тегло след диализа малко над тяхното установено сухо тегло в опит да се избегне интра- и следоперативна хипотония. Освен това ACEI и ARB обикновено се провеждат след трансплантация. Алфа2 агонист като клонидин обаче може да се наложи да продължи по време на периода след трансплантацията, за да се избегне рикошет на HTN.

Доставчиците, които се грижат за реципиенти с бъбречна трансплантация, имат различни мнения при избора на антихипертензивни лекарства по време на пери- и пост-трансплантационния период. Решението им може да се ръководи главно от протоколи или общи практики, следвани в техните центрове за бъбречна трансплантация. Специфична информация, свързана с бъбречната трансплантация, трябва да ръководи избора на антихипертензивни лекарства, но, както и в други сценарии, е рационално да се индивидуализира управлението на BP за определени реципиенти на бъбречна трансплантация.

Диуретици

Диуретиците не се използват често като антихипертензивно лекарство от първа линия при пациенти с бъбречна трансплантация. Те могат да причинят изчерпване на обема, електролитни нарушения и влошаване на функцията на бъбречния алографт. Те обаче са показани и не трябва да се избягват при определени пациенти в периода след трансплантацията.

Бримкови диуретици

Контролът на обема, а не контролът на АН, е индикацията за бримкови диуретици при реципиенти на бъбречна трансплантация, особено по време на непосредствените и ранните периоди след трансплантацията. Реципиентите на бъбречна трансплантация обикновено получават интравенозно лекарство след трансплантация, за да поддържат повишеното отделяне на урина от нов функциониращ бъбречен алографт. Обемно претоварване, проявяващо се с периферен оток, белодробна конгестия или HTN, може да възникне, когато установяването на функцията на алографта изостава от предоставената обемна реанимация. Диуретиците могат да се използват за контролиране както на обема, така и на BP в този общ сценарий.

Има също доказателства, че бримковите диуретици имат съдоразширяващ ефект и могат да намалят отока, конгестията и нуждите от кислород. Теоретично те могат да намалят исхемичното бъбречно увреждане и риска от DGF при реципиенти на бъбречна трансплантация. Въпреки това, въпреки обичайната им употреба в клиничната практика, няма последователни данни в подкрепа на използването на бримков диуретик за увеличаване на отделянето на урина и предотвратяване на DGF. В допълнение, няма убедителни доказателства, показващи връзка между бримковия диуретик и подобряването на първоначалната или дългосрочната функция на присадката (139). От друга страна, употребата на бримкови диуретици е свързана с повишен риск от UTI през първите 5 години след бъбречна трансплантация (140). Това е така, защото тяхното използване изчерпва медуларния NaCl градиент (140), за който е известно, че модулира адаптивния и вроден имунен отговор (141). Бъбречните медуларни миелоидни мононуклеарни клетъчни фагоцити се класифицират като провъзпалителни (M1) и репаративни/профиброзни (M2) клетки. Намаляването на съотношението M1/M2 от промяна на бъбречния медуларен градиент на NaCl с бримкови диуретици уврежда естествения антибактериален отговор на гостоприемника (142–144).

Фуроземидът е най-често използваният бримков диуретик. Той е използван за прогнозиране на прогресията на AKI с така наречения фуроземиден стрес тест (FST) при пациенти без трансплантация (145,146). Бримковите диуретици могат също да осигурят прогностична стойност по отношение на функцията на бъбречния алографт в периода непосредствено след трансплантацията. Неадекватен отговор, отделяне на урина<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

Като се има предвид широкият диапазон от рискове и ползи от бримковите диуретици, клиницистите трябва да индивидуализират употребата им при реципиенти на трансплантация. Необходими са допълнителни RCT, за да се определи ефикасността и безопасността на бримковия диуретик при реципиенти на бъбречна трансплантация.

Тиазиди

Тиазидните диуретици са често използвани антихипертензивни средства в общата популация. Те обаче са необичайни при лечението на реципиенти с бъбречна трансплантация поради техните метаболитни странични ефекти, които включват хипергликемия, хиперурикемия, хиперкалциемия и хипонатремия (147,148).

Тиазидите, обаче, могат теоретично да контролират CNI-индуцирана HTN. Тъй като CNI-индуцираната HTN е чувствителна към сол (59, 149) чрез активиране на WNK-SPAK-NCC пътя (63,150), тиазидите, които инхибират Na-Cl ко-транспортера, трябва да контролират CNI-индуцираната HTN. Рандомизирано кръстосано проучване за неинфериорност, сравняващо ефектите на хлорталидон и амлодипин при реципиенти на бъбречна трансплантация, приемащи такролимус, показва, че хлорталидон не е по-нисък от амлодипин при контролиране на АН (147). Като се има предвид вазодилататорният ефект на блокерите на калциевите канали, те често използват антихипертензивни средства при реципиенти на бъбречна трансплантация, предназначени да противодействат на системния и бъбречен вазоконстриктивен ефект на CNI чрез ендотелин I (151–153). Въпреки това, техните странични ефекти, включително периферен оток и протеинурия, могат да направят тиазидите подходяща алтернатива за контрол на АН, особено при лица с периферен оток (147).

Въпреки че бримковите диуретици обикновено се предпочитат пред тиазидните диуретици за контрол на обема, те могат да доведат до допълнително бъбречно загуба на магнезий. Тиазидите могат да се обмислят при пациенти с трансплантация, които вече имат други причини и често се борят с хипомагнезиемия. Въпреки това, тъй като CNI и бримковите диуретици действат по общия механизъм за понижаване на луминалната електропозитивност, намалявайки парацелуларната магнезиева реабсорбция, използването на бримков диуретик в комбинация с CNI може да не доведе до допълнителна загуба на магнезий с урината (154). Ретроспективно проучване при реципиенти със сърдечна трансплантация, приемащи CNI, показва, че групата, получаваща бримкови диуретици, не е имала по-ниски серумни нива на магнезий или изисква по-високи магнезиеви добавки в сравнение с групата, която не е приемала бримкови диуретици (154). Тиазидните диуретици, от друга страна, повишават серумния магнезий, когато се използват с CNI. При пациенти без трансплантация без CNI, острата употреба на тиазидни диуретици води до повишена реабсорбция на магнезий. Въпреки това, дългосрочната употреба на тиазидни диуретици може да доведе до загуба на магнезий в урината, когато има съпътстваща хипокалиемия (154). Реципиентите на трансплантация с CNI обикновено имат хиперкалиемия и следователно тиазидните диуретици може да не влошат хипомагнезиемията от CNI, а вместо това да повишат нивата на магнезий. По-горе споменатото проучване демонстрира, че реципиентите със сърдечна трансплантация, получаващи тиазидни диуретици, имат по-високи серумни нива на магнезий и изискват по-малко магнезиево заместване в сравнение с тези, които не са на тиазиди (154). Ето защо, в условията на обемно претоварване и съпътстваща хипомагнезиемия, тиазидният диуретик може да се използва за смекчаване на хипомагнезиемичния ефект от CNI терапията (154).

Тиазидите могат да се обмислят при реципиенти на бъбречна трансплантация с индуцирана от CNI чувствителна към сол HTN и хипомагнезиемия.

Минералокортикоидни рецепторни антагонисти

Минералокортикоидните рецепторни антагонисти (MCRA) имат сърдечно-съдови ползи (155, 156) и антипротеинурични ефекти, но не са често използвани антихипертензиви при реципиенти на бъбречна трансплантация, особено тези с увредена функция на бъбречен алографт. Хиперкалиемията е често срещан страничен ефект на MCRA и може да бъде по-лош при реципиенти с бъбречна трансплантация, които имат индуцирана от CNI хиперкалиемия.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 mmol/l еднократно започване на еплеренон (158).

CNI могат да причинят съдова вазоконстрикция чрез активиране на минералкортикоидния рецептор в гладката мускулатура, което води до нарушена функция на бъбречния алографт. MCRAs свързват минералкортикоидните рецептори в принципните клетки на събирателните канали и са потенциално рено-защитни чрез притъпяване на бъбречното съдово съпротивление, предизвикано от CNI терапия (159).

Спиронолактонът намалява обема и масата на сърдечната лява камера, но са необходими проучвания за определяне на ефекта му при реципиенти с бъбречна трансплантация (160). Освен това липсват доказателства по отношение на ползите от CV и смъртността при реципиенти на бъбречна трансплантация.

С някои доказателства за антипротеинурен ефект и тяхната установена безопасност при трансплантирани реципиенти, дори когато са в комбинация с ACEI или ARB, MCRA може да бъде нова опция за контрол на BP при индивиди с индуцирана от CNI HTN и протеинурия.

Бета-блокери

Кардиопротективните ефекти и ползата от преживяемостта на бета-блокерите ги правят предпочитано лекарство в общите (161) и популациите с ESRD (162–165). Скорошно ретроспективно проучване от 2001 до 2014 г. при реципиенти на бъбречна трансплантация показа, че бета-блокерите са най-често използваното антихипертензивно лекарство (135). В допълнение, Aftab et al. (166) проведоха едноцентрово ретроспективно проучване при 321 реципиенти с бъбречна трансплантация за 10 4-годишен период на проследяване и установиха, че тези, които са приемали бета-блокери, са имали значително предимство в оцеляването в сравнение с тези, които не са приемали. Нещо повече, авторите показват, че бета-блокерът има адитивен ефект върху ACEI или ARB с по-голяма преживяемост при пациенти с бъбречна трансплантация на тази комбинация в сравнение с тези, които са получавали или само лекарство, или нито едно от двете. Възможният защитен механизъм на бета-блокера е чрез смекчаване на симпатиковата нервна система, която се стимулира при увредени естествени бъбреци (167-169). В допълнение, бета-блокерите намаляват провъзпалителните цитокини, за които е известно, че повишават риска от атеросклероза (170).

Въпреки че бета-блокерите осигуряват полза за преживяемостта при реципиенти на бъбречна трансплантация, те могат да причинят метаболитни странични ефекти, включително протеинурия, хиперкалиемия и маскиране на хипогликемични симптоми. Поради това трябва да се внимава, когато се използват бета-блокери при реципиенти на бъбречна трансплантация, които са изложени на риск от развитие на тези нежелани реакции.

Блокери на калциевите канали

Блокерите на калциевите канали инхибират навлизането на калций в клетките на гладката мускулатура на съдовете, което води до съдова вазодилатация (171). Тъй като вазоконстриктивният ефект на CNIs води до посттрансплантационна HTN (172), се смята, че блокерите на калциевите канали са подходящ агент за посттрансплантационна HTN. Теоретично техният вазодилататорен ефект може да противодейства на вазоконстриктивния ефект на CNIs и да подобри контрола на BP (171,173,174).

В допълнение към контрола на кръвното налягане, блокерите на калциевите канали също предотвратяват посттрансплантационно остро тубулно увреждане (ATI) или DGF. Едно проспективно проучване разглежда употребата на дилтиазем при пациенти, които са получили бъбречна трансплантация от починал донор (DDRT). Участниците бяха рандомизирани на бъбреци, на които е приложен дилтиазем (разтвор на Euro-collin (20 mg/l) по време на донорна нефректомия; междувременно реципиентите получиха болус инжекция дилтиазем (0.28 mg /kg) предоперативно, последвано от инфузия 0,0022 mg/min/kg за 2 дни преди преминаване към перорален дилтиазем спрямо контролна група, която не е получавала дилтиазем, но иначе е получила същия режим на индукционна имуносупресия с CsA. по-ниска честота на ATI, по-висок GFR с първична функция и по-ниски случаи на отхвърляне на 1 месец след трансплантацията. Те обаче имат по-високо ниво на CsA в сравнение с контролната група. Изискваният общ CsA е по-нисък в групата на дилтиазем, както може да се очаква, за постигане на сравними нива на CsA между двете групи По-ниското ATI след трансплантация в групата на дилтиазем се предполага, че е вторично на по-ниското исхемично увреждане в бъбречния алографт и намалената CNI нефротоксичност (175).Преглед на Cochran на 13 проучвания wi общо 724 участници също заключиха, че периоперативният блокер на калциевите канали значително намалява честотата на посттрансплантационни ATI и DGF. Нямаше разлика в загубата на присадка, смъртността или необходимостта от хемодиализа, но нямаше достатъчно доказателства, за да се направят заключения относно нежеланите лекарствени реакции (176). Имаше друго рандомизирано плацебо контролно проучване, сравняващо резултатите от бъбречна алотрансплантация между пациенти, които са получили исрадипин преди трансплантация, спрямо тези, които са получили плацебо. Първата група има по-голяма функция на бъбречен алографт в сравнение с последната. Въпреки това, честотата на DGF и доказаното с биопсия остро отхвърляне не се различава в това проучване (177).

Въпреки че блокерите на калциевите канали осигуряват по-добра функция на бъбречния алографт, няколко проучвания не показват разлика по отношение на контрола на АН при използване на верапамил в сравнение с еналаприл или доксазозин (178). Няма разлика в GFR, нивото на серумния креатинин, протеиновата екскреция или BP, когато нитрендипин или нифедипин са сравнени с плацебо (179). Нещо повече, едно ретроспективно проучване показва 2,26 пъти по-голям риск от исхемична болест на сърцето при реципиенти на бъбречна трансплантация, които са получавали дихидропиридинови блокери на калциевите канали (180).

Доказателствата за ползите от блокерите на калциевите канали изглеждат противоречиви; въпреки това, неотдавнашен систематичен преглед и мета-анализ на 60 проучвания, включващи 3,802 пациенти, показват, че в сравнение с плацебо или без лечение, блокерите на калциевите канали намаляват загубата на присадка [съотношение на риск (RR ) от 0.75, 95 процента доверителни интервали (CI) 0,57–0,99] и повишена GFR [средна разлика (MD) 4,5 mL/min, 95 процента CI 2,2–6,7]. В сравнение с ACEI, пациентите, лекувани с блокери на калциевите канали, са склонни да имат

по-висок GFR; въпреки че има неубедителни данни относно загубата на присадка между тези две групи (181). Като се има предвид наличната информация, блокерите на калциевите канали остават предпочитан антихипертензивен агент за реципиенти с бъбречна трансплантация, освен че няма специфични индикации за други антихипертензивни средства или противопоказания за терапия с блокери на калциевите канали.

Трябва да се вземат под внимание нежеланите лекарствени реакции и лекарствените взаимодействия между блокерите на калциевите канали и други често използвани лекарства. Блокерите на калциевите канали могат да доведат до периферен оток и мускулна слабост, особено когато се използват в комбинация със стероиди. Хиперплазията на венците също е по-честа, когато блокерите на калциевите канали се използват с CsA (171). Въпреки че дихидропиридиновите блокери на калциевите канали не инхибират изоензима цитохром Р450 (CYP) 3A4, те се метаболизират от изоензим CYP3A4 и могат да се конкурират с CNI.

Това води до повишаване както на нивата на експозиция на блокера на калциевите канали, така и на CNI. Недихидропиридиновите блокери на калциевите канали инхибират изоензима CYP3A4 и значително повишават нивото на CNI.

Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим

(ACEI) и ангиотензин II рецептор

Блокери (ARB)

Тъй като протеинурията е сурогатен маркер за бъбречно заболяване, понижаването на протеинурията е една от стратегиите за забавяне на прогресията на ХБН. ACEI и ARB са антихипертензивни средства с известни антипротеинурични ефекти. ACEI инхибират ангиотензин-конвертиращия ензим, който превръща ренина в ангиотензин. ARB действат върху рецепторите на ангиотензин II и впоследствие инхибират пътя на RAAS.

Систематичен преглед и мета-анализ на 21 клинични проучвания, включващи 1549 пациенти, не разкрива разлика в промяната на MAP между групата на ACEI или ARB и контролната група. Серумният калий също не се различава между двете групи. Въпреки това, групата на ACEI или ARB има намаление на протеинурията, eGFR и хематокрита в сравнение с контролната група. Няма достатъчно данни относно ползите от терапията с ACEI или ARB по отношение на преживяемостта на пациента или бъбречния алографт (182). В гореспоменатия систематичен преглед и мета-анализ, eGFR в групата на ACEI не се различава от тази в групата на плацебо, но е по-нисък от групата на блокерите на калциевите канали. Сравнението на данни относно загубата на присадка между ACEI и терапия с блокери на калциевите канали не е убедително (181).

Активирането на RAAS е свързано с интерстициална фиброза и тубулна атрофия (IF/TA), една от най-честите причини за загуба на бъбречен алографт (183,184). Показано е, че ACEI периндоприл предотвратява кортикална интерстициална експанзия, маркер за фиброза при пациенти с ХБН с доказана чрез биопсия диабетна нефропатия (185). Едно RCT при реципиенти на бъбречна трансплантация, които са получавали лосартан 100 mg дневно в рамките на 3 месеца след трансплантацията и са го продължили в продължение на 5 години, в сравнение със съответстващи плацебо контроли, не показва полза от терапията с ARB по отношение на намаляването на комбинираната интерстициална експанзия или ESRD от IF/ TA (186).

ACEI и ARBs могат да доведат до регресия на LVH при реципиенти на бъбречна трансплантация (187, 188), но същите тези проучвания не показват подобрение на общата смъртност (189). Неотдавнашен систематичен преглед и мета-анализ показаха полза за преживяемостта с терапия с ACEI или ARB при реципиенти на бъбречна трансплантация, но само от сборни кохортни проучвания, а не RCT (190).

Въпреки че ACEIs и ARBs осигуряват антипротеинурични ефекти, те обикновено не са лекарствата на избор по време на непосредствения и ранния период след трансплантация. Това е главно защото е известно, че намаляват GFR. Този страничен ефект е обратим, но води до объркване в началото на разграничаването на ролята им от други причини за дисфункция на бъбречен алографт и може да доведе до ненужни обработки, включително инвазивни изследвания, напр. трансплантирана бъбречна биопсия.

Въпреки че няма солидни доказателства за предимствата на CV или оцеляването при употребата на ACEIs, ARBs и MCRAs, тези антихипертензивни лекарства могат да бъдат взети предвид. Те могат да се имат предвид при реципиенти на трансплантация, особено тези с LVH, застойна сърдечна недостатъчност и протеинурия.

Алфа1-антагонисти

Алфа1-антагонистите рядко се използват като начално или като самостоятелно антихипертензивно средство при пациенти с бъбречна трансплантация. Въпреки че намаляват АН чрез намаляване на периферната вазоконстрикция и теоретично трябва да противодействат на вазоконстриктивния ефект на CNI, няма доказателства, че алфа1-антагонистите осигуряват превъзходен антихипертензивен ефект или забавят прогресирането на дисфункцията на бъбречния алографт в сравнение с други антихипертензивни лекарства. . Проучване с дългосрочно проследяване при 88 пациенти с хипертония на бъбречна трансплантация, които са разделени на три групи, верапамил, еналаприл и доксазозин, демонстрира, че доксазозин осигурява същия точен контрол на BP в сравнение с останалите, като същевременно поддържа отличен профил на безопасност. Въпреки това, до 38 процента от пациентите в групата на доксазозин се нуждаят от допълнителни антихипертензивни лекарства в сравнение със само 8 и 13 процента съответно в групите с верапамил и еналаприл (178). Алфа1-антагонистът може да има роля като допълнителна терапия, а не като антихипертензивен агент от първа линия при реципиенти на трансплантация.

Алфа2 агонисти

Централно действащите алфа2 агонисти действат върху пресинаптичните алфа2 адренорецептори в централната нервна система и потискат централната симпатикова активност (191). По-конкретно, активирането на алфа2А рецепторите предизвиква ефект на инхибиране на симпатията и понижава BP. Въпреки това, стимулирането на алфа2А рецепторите в кръвоносните съдове причинява периферна вазоконстрикция (192). От друга страна, активирането на алфа2В рецептора води до симпато-възбуждащ ефект (192).

Два от най-старите алфа2 агонисти, метилдопа и клонидин, отдавна се използват за контрол на АН (193). Клонидин в момента е най-често използваният алфа2 агонист. Когато се използва като монотерапия, methyldopa се свързва с антихипертензивен толеранс, оток и наддаване на тегло. Клонидин също се свързва с наддаване на тегло и прогресивна резистентност при продължителна употреба. Хроничната употреба не е свързана със задържане на натрий и вода или увеличаване на обема на телесната течност (193). Вместо това той причинява намаляване на обменния телесен натрий и плазмения обем, което може да е друг антихипертензивен механизъм на клонидин (194).

Подобно на други групи антихипертензивни лекарства, клонидин има ефект върху бъбречната хемодинамика и понижава бъбречното съдово съпротивление. Проучване при 13 пациенти с есенциална хипертония, които са получавали дългосрочно клонидин, показва, че той понижава активността на плазмения ренин, модулира бъбречната съдова резистентност и впоследствие понижава MAP (195). Проучване на ефекта на клонидин върху бъбречната хемодинамика е проведено при шест

реципиенти с бъбречна трансплантация, които първоначално са получавали фуроземид в продължение на 2 седмици преди добавянето на клонидин, титриран към контрола на BP, са установили, че GFR и ефективната бъбречна плазмена теч, измерени чрез клирънса на инулин и амино-хипурат натрий, са непроменени (196).

Клонидин е ефективно антихипертензивно лекарство. Много пациенти с ESRD, които са в списъци на чакащи за бъбречна трансплантация, имат неконтролирана HTN и са на клонидин в допълнение към другите си антихипертензивни средства. Въпреки това, както беше обсъдено по-рано, рикошетната HTN е често срещана след спиране на клонидин и пациентите, които са на клонидин преди бъбречна трансплантация, са склонни да имат неконтролирана HTN в резултат на този рикошет феномен. При тези пациенти клонидинът често се подновява и постепенно се намалява през ранния период след трансплантация. Поради това клонидин рядко се използва като самостоятелно антихипертензивно средство след бъбречна трансплантация.

В обобщение, няма лекарство по избор за контрол на АН след бъбречна трансплантация. Няколко фактора участват в избора на подходящи антихипертензивни лекарства, включително имунологични и неимунологични фактори, както и времето след бъбречна трансплантация.

За разлика от популацията с ХБН без трансплантация, бета-блокерите и блокерите на калциевите канали са най-често използваната комбинация при пациенти с бъбречна трансплантация. Бета-блокерите осигуряват кардиопротективен ефект при пациенти с бъбречна трансплантация, които вероятно имат подлежаща CAD (166). Блокерите на калциевите канали имат съдоразширяващ ефект, който противодейства на вазоконстриктивния ефект на CNI (197). ACEI и ARB, от друга страна, не са рутинно използвани антихипертензивни лекарства при реципиенти на бъбречна трансплантация. Това е особено вярно по време на ранния период след трансплантация, когато изходната функция на бъбречния алографт не е добре установена. Те обаче могат да се обмислят, когато има специфично показание за употребата им, като протеинурия и посттрансплантационна еритроцитоза. Повишаването на серумния креатинин от терапия с ACEI или ARB, макар и обратимо, е основната причина те да бъдат избягвани. Тази промяна в серумния креатинин може да бъде трудна за разграничаване от други причини за влошаване на функцията на бъбречния алографт, особено остро отхвърляне на бъбречен алографт, което води до ненужни изследвания и евентуално ненужни биопсии на бъбречен алографт. Подобно на ACEI и ARBs, диуретиците обикновено не се използват като първа линия за контрол на BP при пациенти с бъбречна трансплантация. Може да се използва за контрол на обема непосредствено или рано след трансплантацията.

От характеристиките, клиничните резултати и профилите на страничните ефекти на антихипертензивните лекарства, ние рутинно използваме дихидропиридинови блокери на калциевите канали и/или бета-блокери като антихипертензивни лекарства от първа линия. Тъй като по-голямата част от пациентите не постигат контрол на АН по време на непосредствения или ранен период след трансплантация, комбинацията от блокери на дихидропиридинови канали с бета-блокери обикновено се използва в нашия център за трансплантации. След като функцията на бъбречния алографт е установена и стабилна, ние обмисляме добавяне или заместване на ACEI или ARB за блокери на дихидропиридинови канали и бета-блокери, ако има подходящи показания, като протеинурия или посттрансплантационна полицитемия.

Таблица 3 обобщава характеристиките на най-често използваните антихипертензивни лекарства и обосновките за избор на всяко лекарство за BP при реципиенти на бъбречна трансплантация (154, 175, 176, 198–204).

РЪКОВОДСТВО ЗА КРЪВНО НАЛЯГАНЕ ЗАПОЛУЧАВАЩИ БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТИЯ

Целите на BP са противоречива тема не само в популацията без трансплантация, но също и при реципиентите на бъбречна трансплантация. Няколко професионални дружества от различни страни са създали насоки за клинична практика с някои прилики и разлики (Таблица 4) (26, 27, 205–212).

Докато няма силни доказателства за клинични резултати по отношение на CV, пациенти или преживяемост на бъбречен алографт, целите на BP трябва да бъдат индивидуализирани, като се вземат предвид имунологичните и неимунологичните фактори, които допринасят за HTN при всеки реципиент на бъбречна трансплантация.

ДРУГО УПРАВЛЕНИЕ ЗА КРЪВНАЛЯГАНЕ

Нативна нефректомия

При пациенти с ESRD с резистентна HTN, дефинирана като неконтролирано BP с поне три антихипертензивни лекарства, едно от които е диуретик, трябва да се има предвид вторична HTN. Освен реноваскуларните и хормонални причини за вторична HTN, увредените бъбреци могат да допринесат за HTN или да бъдат причина за неконтролирана HTN при пациенти с ESRD. При ESRD, вторична на ADPKD, механизмът на HTN от увредени бъбреци е свързан с интраренален ренин вместо със системен ренин (213, 214). При бъбречна трансплантация наличието на неуспешни нативни бъбреци се свързва с пост-трансплантационна резистентност на HTN. Предполага се, че това е свързано отчасти с ефекта на ангиотензин II (215). При тези реципиенти на бъбречна трансплантация с резистентна HTN може да се наложи да се обмислят ACEI и нативна нефректомия.

Има доказателства, че реципиентите на бъбречна трансплантация с нативна нефректомия преди или след трансплантация имат понижено АН в сравнение с тези без нативна нефректомия (Таблица 5) (216–221). По-голямата част от тези проучвания са проведени по-специално при пациенти с ADPKD като причина за ESRD.

Нативна бъбречна симпатикова денервация

Освен пътя на ангиотензин II, симпатиковата свръхактивност от увредени естествени бъбреци е друг механизъм, който води до резистентна HTN. Бъбречната и системната симпатикова хиперактивност допринасят за патофизиологията на резистентната HTN. Установен е ефектът на RDN върху контрола на BP (222). При реципиенти на бъбречна трансплантация с нативни нефункциониращи бъбреци, активирането на симпатиковата нервна система от сигнала за липса на нативни бъбреци е запазено (223).

Хирургична бъбречна денервация по двустранен начин

Нативна нефректомия

Пълна RDN може да се извърши чрез двустранна нативна нефректомия. Ретроспективно проучване при 32 бъбречни трансплантации

реципиенти, подложени на двустранна нативна нефректомия преди трансплантация, показват по-ниско SBP, редица антихипертензивни лекарства, индекс на масата на лявата камера и индекс на обема на лявото предсърдие, но по-висока диастолна дисфункция на лявата камера в сравнение със съответстваща (възраст, пол, нива на креатинин, eGFR, имуносупресивно лечение, и времето на бъбречна заместителна терапия) контролна група (221). Тези данни подкрепят ефекта на RDN като опция за лечение на HTN при тази популация.

Въпреки че нативната нефректомия може да подобри HTN при трансплантация, постнативната нефректомия преди и след трансплантация може да доведе до хирургични усложнения, които могат да причинят нарушена функция на бъбречния алографт. Следователно, нативна нефректомия за целите на контрола на АН при реципиенти на бъбречна трансплантация трябва да се извършва при избрани пациенти с тежка неконтролирана посттрансплантационна HTN, които без лечение биха имали влошаване на функцията на бъбречния алографт или са изложени на повишен риск от сърдечно-съдови усложнения. Пациенти, подложени на двустранна нативна нефректомия за алтернативни показания като рецидивираща инфекция, дискомфорт от големи поликистозни бъбреци или подозрителни нативни бъбречни тумори, могат да имат допълнителната полза от подобрения контрол на АН.

Катетърна аблативна бъбречна денервация

Хистологично е доказана частична реинервация на човешкия трансплантиран бъбрек. Регенерацията на аксони в човешки трансплантиран бъбрек започва от 28 дни до 5 месеца след бъбречна трансплантация и завършва в рамките на 8–12 месеца до 2 години (224, 225). Функцията на еферентните бъбречни нерви, които реинервират трансплантираните бъбречни артерии обаче, може да не е същата като това, което се случва в нативните бъбречни нерви (226, 227). Едно проучване на бъбречната хемодинамика, екскрецията на натрий и тубулната функция след инфузия на норадреналин (2 µg h 1 kg 1) и отрицателно налягане в долната част на тялото (27 mmHg) при 25 реципиенти с бъбречна трансплантация и 10 нормални субекта заключава, че реинервираните еферентни бъбречни нерви в човешки трансплантиран бъбрек все още е функционално денервиран (228). Тъй като пълната RDN чрез двустранна нативна нефректомия при реципиенти на бъбречна трансплантация е инвазивна и носи риск от допълнителна операция, нативната RDN е друга възможност и трябва да бъде запазена за избрани пациенти.

Двама докладвани реципиенти на бъбречна трансплантация с резистентна HTN са подобрили контрола на BP след RDN на нативни бъбреци (229, 230). Инициирано от изследовател, проспективно, едноцентрово RCT с 6-месечно проследяване на 18 реципиенти на бъбречна трансплантация с резистентна HTN сравнява осъществимостта и ефикасността на бъбречната симпатична денервация в сравнение със самостоятелната медицинска терапия. Първата група е имала значително понижено еднократно SBP от 23.3 14.5 mmHg и по-висок дял пациенти, които са преминали от не-дипър към дипер. Нощното АН, регистрирано с 24-h ABPM, но не и през деня, също е по-ниско с 10.38 12.8 mmHg в RDN групата, въпреки че това не е статистически значимо. Крайните точки за безопасност, включително промени във функцията на бъбречния алографт и реноваскуларни усложнения, не се различават между двете групи (231). Въпреки че нативната RDN е ефективна при контролиране на BP, са необходими по-големи RCT с фиктивен контрол.

ИЗВОДИ

HTN е много често заболяване при CKD и ESRD и остава такова след бъбречна трансплантация. Патогенезата на посттрансплантационна HTN е сложна. Измерването на АН все още е основната бариера за точното диагностициране и проследяване при управлението на HTN. 24-h ABPM, въпреки че е златен стандарт, е неудобен и не се използва широко. Изборът на антихипертензивно лекарство изисква от клинициста да вземе предвид трансплантационните и имунологичните фактори. Лечението на OSA и интервенциите за резистентна HTN, като стентиране на ангиопластика на бъбречна артерия при трансплантация, двустранна нативна нефректомия и нативна RDN, остават опции за резистентна HTN при избрани реципиенти на бъбречна трансплантация. Няма окончателна цел за BP за тази популация и целите на терапията трябва да бъдат индивидуализирани. По-нататъшни изследвания за разработване на по-силни доказателства за патогенезата на HTN след трансплантация и насочване на клиницистите относно подходящия метод за измерване на BP, употребата на антихипертензивни лекарства, хирургични или процедурни интервенции и установяване на цели за BP за реципиенти на бъбречна трансплантация.

ПРЕПРАТКИ

1. Suthanthiran M, Strom TB. Бъбречна трансплантация. N Engl J Med. (1994) 331:365-76. doi:10.1056/NEJM199408113310606

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Дългосрочно оцеляване на бъбречен алографт в Съединените щати: критична преоценка. Am J трансплантация. (2011) 11:450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Seifert L, Kovacs AZ, Kelemen A, Becze A, et al. Свързано със здравето качество на живот и клинични резултати при реципиенти на бъбречна трансплантация. Am J Kidney Dis. (2011) 58: 444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Бригс Дж.Д. Причини за смърт след бъбречна трансплантация. Трансплантация на Nephrol Dial. (2001) 16:1545-9. doi:10.1093/ndt/16.8.1545

5. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B, et al. Хипертония след бъбречна трансплантация. Am J Kidney Dis. (2004) 43:1071-81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Cyclosporin in cadaveric renal transplantation: едногодишно проследяване на многоцентрово проучване. Ланцет. (1983) 2:986–

9. doi:10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. Канадската многоцентрова група за изследване на трансплантациите. Рандомизирано клинично изпитване на циклоспорин при трупна бъбречна трансплантация. Анализ на три години. N Engl J Med. (1986) 314:1219–

25. doi:10.1056/NEJM198605083141904

8. Zeier M, Mandelbaum A, Ritz E. Хипертония при трансплантиран пациент. Нефрон. (1998) 80:257-68. doi:10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. Епидемиология на артериалната хипертония при пациенти с бъбречна трансплантация: промени през последното десетилетие. Трансплантация на Nephrol Dial. (2004) 19 (Допълнение 3): iii62–

6. doi:10.1093/ndt/gfh1018

10. Къртис JJ, Galla JH, Kotchen TA, Лукас B, МакРобъртс JW, Люк RG. Преобладаване на хипертонията в популацията с бъбречна трансплантация на стероидна терапия през деня. Клин Нефрол. (1976) 5:123–7.

11. Лука RG. Хипертония при реципиенти на бъбречна трансплантация. Kidney Int. (1987) 31:1024-37. doi:10.1038/ki.1987.102

12. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. Хипертония след бъбречна трансплантация. Am J Kidney Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Вианело А, Мастросимоне С, Калкони Г, Гати П.Л., Калзавара П, Мареска

MC. Ролята на хипертонията като увреждащ фактор за бъбречни присадки при терапия с циклоспорин. Am J Kidney Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-K

14. Рейн AE. Антихипертензивната терапия променя ли хроничната недостатъчност на алографта? Kidney Int Suppl. (1995) 52: S107–11.

15. Сандърс CE младши, Къртис JJ. Роля на хипертонията при хронична дисфункция на бъбречен алографт. Kidney Int Suppl. (1995) 52: S43–7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R, et al. Хипертония при пациенти след бъбречна трансплантация. трансплантация Proc. (1997) 29: 209-11. doi:10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Malek-Hosseini SA, Ghahramani N, Behzadi S, Rais-Jalali GA, Ahmad E, Salahi H, et al. Честота на посттрансплантационна хипертония сред реципиентите на бъбречен алографт. трансплантация Proc. (1998) 30:775-6. doi:10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Kasiske BL, Vasquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS и др. Препоръки за амбулаторно наблюдение на пациенти с бъбречна трансплантация. Американско дружество по трансплантации. J Am Soc Nephrol. (2000) 11 (Допълнение 15): S1–86. Извлечено от: https://jasn.

asnjournals.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Goldsmith D, McKay D, et al. Оценка и лечение на хипертония при пациенти с трансплантация. J Am Soc Nephrol. (2015) 26: 1248-60. doi:10.1681/ASN.2014080834

20. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. 2013 Насоки на ESH/ESC за лечение на артериална хипертония: Работната група за управление на артериалната хипертония на Европейското дружество по хипертония (ESH) и на Европейското дружество по хипертония

Кардиология (ESC). Eur Heart J. (2013) 34: 2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/ eht151