Инхибиторът на ASK1 NQDI‑1 намалява оксидативния стрес и невроапоптозата чрез ASK1/p38 и JNK сигналния път при ранно мозъчно увреждане след субарахноидален кръвоизлив при плъхове, част 2

Дискусия

Гликозидът на цистанхе може също така да повиши активността на SOD в сърдечните и чернодробните тъкани и значително да намали съдържанието на липофусцин и MDA във всяка тъкан, като ефективно улавя различни реактивни кислородни радикали (OH-, H₂O₂ и др.) и предпазва от увреждане на ДНК, причинено от ОН-радикали. Cistanche phenylethanoid гликозидите имат силна способност за изчистване на свободните радикали, по-висока редуцираща способност от витамин С, подобряват активността на SOD в сперматозоидната суспензия, намаляват съдържанието на MDA и имат известен защитен ефект върху функцията на мембраната на спермата. Полизахаридите Cistanche могат да повишат активността на SOD и GSH-Px в еритроцитите и белодробните тъкани на експериментално стареещи мишки, причинени от D-галактоза, както и да намалят съдържанието на MDA и колаген в белите дробове и плазмата и да увеличат съдържанието на еластин, имат добър очистващ ефект върху DPPH, удължава времето на хипоксия при стареещи мишки, подобрява активността на SOD в серума и забавя физиологичната дегенерация на белия дроб при експериментално стареещи мишки. С клетъчна морфологична дегенерация експериментите показват, че Cistanche има добра антиоксидантна способност и има потенциала да бъде лекарство за предотвратяване и лечение на заболявания, свързани със стареенето на кожата. В същото време, ехинакозидът в Cistanche има значителна способност да улавя свободните радикали DPPH и може да улавя реактивни кислородни видове, да предотвратява индуцираното от свободните радикали разграждане на колагена и също така има добър възстановителен ефект върху увреждането на аниона от свободните радикали на тимина.

Щракнете върху Cistanche на урду за ПРОТИВ СТАРЕЕЕНЕ

【За повече информация: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

В настоящото проучване нивата на протеинова експресия на ASK1 и p-ASK1 бяха повишени след SAH. Инхибиторът на ASK1 NQDI-1 подобрява краткосрочната и дългосрочната неврологична функция след SAH и намалява оксидативния стрес и невроналната апоптоза чрез инхибиране на фосфорилирането на ASK1 и ASK1/p38 и JNK сигналния път при EBI след SAH.

ASK1 е член на семейството MAP3K и неговото активиране в отговор на множество видове клетъчен стрес медиира различни видове клетъчни увреждания (31). За някои заболявания, включващи оксидативен стрес и апоптоза, намалената протеинова експресия на ASK1 или инхибирането на неговото фосфорилиране може да има полезна роля чрез намаляване на оксидативния стрес и апоптоза (32). Доколкото ни е известно обаче, ролята и основният механизъм на действие на ASK1 и неговия инхибитор NQDI‑1 не са докладвани преди това при SAH. Настоящото проучване показа, че нивата на протеинова експресия на ASK1 и p-ASK1 са значително повишени след моделиране на SAH, което предполага, че ASK1 може да играе роля в EBI след SAH. Освен това, ASK1 е ко-експресиран в неврони, микроглия и астроцити, което предполага широка роля на ASK1 в различни невронни клетки след SAH.

NQDI‑1 е специфичен инхибитор на ASK1 и неговата функционална роля е демонстрирана по-рано чрез in vitro киназни анализи (11,33). В миши модел на остър панкреатит, NQDI-1 намалява некрозата на панкреатичните фоликуларни клетки чрез намаляване на производството на ROS и рецепторно-взаимодействащата серин/треонин киназа 3 и нивата на експресия на подобен псевдокиназен протеин на p-смесена линия киназа (34) . При исхемично мозъчно увреждане инхибирането на NQDI-1 на ASK1 намалява активността на матриксната металопротеиназа 9 и последващата невронална апоптоза в мозъчните ендотелни клетки (35). В настоящото проучване различни концентрации на NQDI-1 бяха инжектирани интрацеребровентрикуларно, което значително подобри модифицирания резултат на Garcia и балансовия тест, което предполага, че NQDI-1 води до подобрения в краткосрочната неврологична функция след SAH.

За дългосрочна неврологична функция са използвани два метода за оценка на функцията през различни периоди (36). Тестът Rotarod беше използван за оценка на координирания баланс на придвижването на дни 7, 14 и 21. При начални скорости от 5 или 10 rpm латентността на падане на плъхове в групата на SAH плюс носител е значително по-кратка в сравнение с тази в фалшивата група и лечението с NQDI‑1 доведе до значително увеличение. Тестът за воден лабиринт на Морис беше използван за оценка на пространствената памет и способността за учене на плъхове през четвъртата седмица. По време на тренировъчната фаза от дни 1-5, плъховете от групата на SAH плуват значително по-дълго време и на допълнителни разстояния в сравнение с фиктивната група и лечението с NQDI-1 намалява това явление. По време на фазата на тестване не са демонстрирани значителни разлики в скоростта на плуване между групите плъхове. След отстраняването на платформата, времето, прекарано в изследване на целевия квадрант, беше наблюдавано и преброено за всяка група плъхове. След SAH плъховете са търсили целевия квадрант за по-кратко време, което показва, че моделирането на SAH е довело до по-двусмислена пространствена локализация и памет при плъхове и нарушен капацитет на дългосрочната памет, докато лечението с NQDI‑1 демонстрира подобрения в тези резултати. Експериментът Rotarod и резултатите от теста на водния лабиринт на Morris предполагат, че NQDI‑1 подобрява дългосрочната неврологична функция след SAH.

Оксидативният стрес и невроапоптозата са ключови патологични промени на EBI след SAH (37). В клетките в стационарно състояние ROS са предимно странични продукти на дишането, произведени от митохондриалната електронна дихателна верига, а умерените нива на ROS възстановяват увредената ДНК и играят физиологична роля в насърчаването на клетъчното оцеляване (38). При SAH, поради автоокисляването на кръвта в субарахноидалното пространство, ROS катализа от хема и вътреклетъчна митохондриална дисфункция, електроните излизат в цитоплазмата и антиоксидантната система е недостатъчна, за да компенсира, което води до натрупване на големи количества ROS в невронните клетки (39), което води до увреждане от оксидативен стрес. Следователно, терапевтичните стратегии, които са насочени към оксидативния стрес и апоптозата, могат да се считат за ефективни терапевтични насоки след SAH. В настоящото изследване ROS и оксидативният стрес на мозъчните тъкани бяха оценени с помощта на DHE, който се окислява в етидий и произвежда червен флуоресцентен сигнал (40). Процентът на DHE-позитивните клетки се повишава значително в групата на SAH плюс носител, докато се демонстрира намаление в процента на DHE-позитивните клетки в групата на SAH плюс NQDI-1, което предполага, че NQDI-1 намалява оксидативния стрес. Апоптозата беше оценена с помощта на TUNEL и процентът на TUNEL-позитивните невронни клетки след моделиране на SAH значително се увеличи, докато NQDI-1 значително намали процента на TUNEL-позитивните невронни клетки. Може да се предположи, че лечението с NQDI-1 намалява оксидативния стрес и апоптозата при EBI след SAH.

Беше оценен ефектът на NQDI‑1 върху ASK1 и потенциалният основен молекулярен механизъм. Първо бяха оценени ефектите на NQDI-1 върху нивата на протеинова експресия на ASK1 и p-ASK1. Съотношението на p-ASK1/ASK1 не се променя след SAH, което предполага, че промените във фосфорилирането на ASK1 са подобни на тези на нивата на експресия на ASK1 протеин. Лечението с NQDI-1 демонстрира значително намаляване на нивата на експресия на p-ASK1 протеин, но не демонстрира ефект върху ASK1 в сравнение с групата на SAH плюс носител, което предполага, че NQDI-1 упражнява своите невропротективни ефекти предимно чрез инхибиране на фосфорилирането на ASK1. Впоследствие нивата на протеинова експресия както на p-ASK1, така и на ASK1 бяха свалени с помощта на ASK1 siRNA, след което нивата на протеинова експресия на p-p38 и p-JNK бяха значително намалени, което предполага, че ASK1 е активиран предимно чрез фосфорилиране.

P38, MAPK и JNK сигналните пътища са широко експресирани в мозъчната тъкан (41). Активираните p38, MAPK и JNK усилват индуцираната от тумор некротизиращ фактор апоптоза, участват в системата Fas/FasL, фосфорилират P53 и индуцират митохондриална транслокация на BAX и други пътища за насърчаване на апоптоза (42). Инхибирането на активирането на фосфорилиране на p38 MAPK и JNK намалява оксидативния стрес и невронната апоптоза, облекчава EBI и подобрява прогнозата на модела на SAH плъх (43). След инжектиране на инхибитора на p38 BMS-582949, резултатите от WB показват, че той значително инхибира фосфорилирането на p38 и значително понижава нивата на експресия на оксидативен стрес и протеини, свързани с апоптоза. BMS-582949 обаче не причинява значителна разлика в нивата на протеинова експресия на p-ASK1, ASK1 или p-JNK. По подобен начин, инхибиторът на JNK SP600125 значително инхибира фосфорилирането на JNK, но не демонстрира значим ефект върху нивата на експресия на p-ASK1, ASK1 или p-p38 протеин. Тези резултати предполагат, че p38 и JNK са надолу по веригата на p-ASK1 и че ASK1 причинява оксидативен стрес и апоптоза след SAH чрез активирани с фосфорилиране p38 и JNK.

Имаше определени ограничения, свързани с настоящото проучване. Първо, NQDI-1 се прилага само веднъж чрез интрацеребровентрикуларна инжекция 1 час след SAH; следователно настоящото проучване не е подходящо за определяне на оптималния терапевтичен прозорец за лечение с NQDI‑1 и са необходими бъдещи проучвания за справяне с този проблем. Второ, настоящото проучване беше пилотно проучване за оценка на ефекта от инхибирането на ASK1 върху неврологичната функция и за изследване дали NQDI-1 има терапевтичен ефект след SAH. Ролята на ASK1 в астроцитите или микроглията и фармакокинетиката на NQDI‑1 изискват допълнително изясняване в бъдещи проучвания. Тестът за воден лабиринт на Морис е извършен само по време на четвъртата седмица след SAH; следователно потенциалните промени в ранната способност за пространствена памет и способността за учене може да не са оценени. И накрая, IF беше използван за оценка на съвместната локализация на ASK1; въпреки това, само 2 животни/експериментална група бяха оценени. Малкият размер на извадката е ограничение на настоящото проучване, което може да доведе до неподходящи заключения и трябва да се използва само за качествена, а не количествена оценка.

В заключение, ASK1 инхибиторът NQDI-1 намалява оксидативния стрес и апоптозата и подобрява краткосрочната и дългосрочната неврологична функция след SAH чрез инхибиране на ASK1 фосфорилирането и p38 и JNK сигналните пътища. NQDI-1 може да бъде потенциален терапевтичен агент за лечение на SAH.

Благодарности

Не е приложимо.

Финансиране

Настоящото проучване беше подкрепено от Националната природонаучна фондация на Китай (безвъзмездна помощ № 81870944), Пекинският план за наука и технологии Предмет: Пекин-Тиендзин-Хъбей Съвместен проект за насърчаване на иновациите (грант № Z181100009618035), Националната природонаучна фондация на Китай (безвъзмездна помощ № 81771233), Пекинска общинска администрация на плана за издигане на болниците (безвъзмездна помощ № DFL20190501) и Програма за изследване и насърчаване на подходящи техники за интервенция на хора с висок риск от инсулт в Китай (безвъзмездна помощ № GN‑2020R0007).

Наличие на данни и материали

Наборите от данни, използвани и/или анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответния автор при разумно искане.

Авторски принос

JD, WY, JJ, FL и AL участваха в експерименталния дизайн. JD, JJ, JW и XY извършиха експериментите и събраха и анализираха данните. XY, FL и AL интерпретират данните. JD и WY изготвиха ръкописа. XY, FL и AL преработиха ръкописа и коригираха езика. Всички автори са прочели и одобрили окончателния ръкопис. JD, JW и FL потвърждават автентичността на всички необработени данни.

Етично одобрение и съгласие за участие

Всички експериментални процедури бяха одобрени от Комитета за институционална грижа и използване на животните на Централния южен университет (одобрение № 2019sydw0104).

Съгласие на пациента за публикуване

Не е приложимо.

Конкуриращи се интереси

Авторите декларират, че нямат конкурентни интереси.

Препратки

1. Lawton MT и Vates GE: Субарахноидален кръвоизлив. N Engl J Med 377: 257-266, 2017 г.

2. GBD 2019 Stroke Collaborators: Глобално, регионално и национално бреме на инсулта и неговите рискови фактори, 1990-2019: Систематичен анализ за проучването на глобалното бреме на болестта 2019. Lancet Neurol 20: 795-820, 2021.

3. Osgood ML: Аневризмален субарахноиден кръвоизлив: Преглед на патофизиологията и стратегиите за управление. Curr Neurol Neurosci Rep 21: 50, 2021 г.

4. Topkoru B, Egemen E, Solaroglu I и Zhang JH: Ранно мозъчно увреждане или вазоспазъм? Преглед на общите механизми. Curr Drug Targets 18: 1424-1429, 2017 г.

5. Merlini E, Coleman MP и Loreto A: Митохондриална дисфункция като тригер за програмирана смърт на аксона. Тенденции Neurosci 45: 53-63, 2022 г.

6. Kowalczyk P, Sulejczak D, Kleczkowska P, Bukowska‑Ośko I, Kucia M, Popiel M, Wietrak E, Kramkowski K, Wrzosek K и Kaczyńska K: Митохондриален оксидативен стрес – причинен фактор и терапевтична цел при много заболявания. Int J Mol Sci 22: 13384, 2021 г.

7. Matsushita M, Nakamura T, Moriizumi H, Miki H и Takekawa M: Реагиращият на стрес MTK1 SAPKKK служи като редокс сензор, който медиира забавеното и продължително активиране на SAPK от оксидативен стрес. Sci Adv 6: eaay9778, 2020 г.

8. Gao Y, Yan Y, Fang Q, Zhang N, Kumar G, Zhang J, Song LJ, Yu J, Zhao L, Zhang HT и Ma CG: Инхибиторът на Rho киназата фасудил отслабва A 1-42-индуцирана апоптоза чрез ASK1/JNK сигнален път в първични култури на неврони на хипокампа. Metab Brain Dis 34: 1787-1801, 2019 г.

9. Volynets GP, Chekanov MO, Synyugin AR, Golub AG, Kukharenko OP, Bdzhola VG и Yarmoluk SM: Идентифициране на 3H‑naphtho[1,2,3‑de]quinoline‑2,7‑diones като инхибитори на апоптозен сигнал -регулираща киназа 1 (ASK1). J Med Chem 54:

10. Zhang 2680-2686, 2011. QS, Kurpad DS, Mahoney MG, Steinbeck MJ и Freeman TA: Инхибирането на киназа 1, регулираща сигнала на апоптозата, променя епидермиса на раната и подобрява регенерацията на ушния хрущял. PLoS One 12: e0185803, 2017 г.

11. Hao H, Li S, Tang H, Liu B, Cai Y, Shi C и Xiao X: NQDI-1, инхибитор на ASK1 намалява острото перинатално хипоксично-исхемично церебрално увреждане чрез модулиране на клетъчната смърт. Mol Med Rep 13:4585-4592, 2016 г.

12. Chen S, Zuo Y, Huang L, Sherchan P, Zhang J, Yu Z, Peng J, Zhang J, Zhao L, Doycheva D, et al: MC рецепторният агонист RO27-3225 инхибира NLRP1-зависимата невронална пироптоза чрез ASK1/JNK/p38 MAPK път в миши модел на интрацеребрален кръвоизлив. Br J Pharmacol 176: 1341-1356, 2019 г.

13. Du X, Liu H, Liu X, Chen X, Yuan L, Ma Y, Huang H, Wang Y, Wang R, Zhang S, et al: Microcystin-LR индуцира увреждане на яйчниците и апоптоза при мишки чрез активиране на апоптозен сигнал- регулиране на киназа 1-медииран P38/JNK път. Ecotoxicol Environ Saf 213: 112066, 2021 г.

14. Chang CY, Li JR, Wu CC, Wang JD, Liao SL, Chen WY, Wang WY и Chen CJ: Стресът на ендоплазмения ретикулум допринася за индуцираната от индометацин апоптоза на глиома. Int J Mol Sci 21: 557, 2020 г.

15. Win S, ThanTA, Zhang J, OoC, MinRWM и Kaplowitz N: Нови прозрения за ролята и механизма на c-Jun-N-терминална киназна сигнализация в патобиологията на чернодробните заболявания. Хепатология 67: 2013-2024 г., 2018 г.

16. Percie du Sert N, Ahluwalia A, Alam S, Avey MT, Baker M, Browne WJ, Clark A, Cuthill IC, Dirnagl U, Emerson M, et al: Докладване на изследвания върху животни: Обяснение и разработка на указанията на ARRIVE 2. 0. PLoS Biol 18: e3000411, 2020 г.

17. McPherson C: Регулиране на грижата за животните и изследванията? Становището на NIH. J Anim Sci 51: 492-496, 1980.

18. Boivin GP, ​​Hick m an n DL, Creamer-Hente MA, Pritchett-Corning KR и Bratcher NA: Преглед на CO2 като средство за евтаназия на лабораторни плъхове и мишки. J Am Assoc Lab Anim Sci 56: 491-499, 2017 г.

19. Luo K, Wang Z, Zhuang K, Yuan S, Liu F и Liu A: Suberoylanilide hydroxamic acid потиска аксоналното увреждане и неврологичната дисфункция след субарахноиден кръвоизлив чрез оста HDAC1/HSP70/TDP‑43. Exp Mol Med 54: 1423-1433, 2022 г.

20. Xie Z, Enkhjargal B, Nathanael M, Wu L, Zhu Q, Zhang T, Tang J и Zhang JH: viaExendin-4 запазва целостта на кръвно-мозъчната бариера глюкагон-подобен пептид 1 рецептор/активиран зависим от протеин киназа ядрен фактор Инхибиране на -Kappa B/Matrix Metalloproteinase-9 след субарахноидален кръвоизлив при плъхове. Front Mol Neurosci 14: 750726, 2021 г.

21. Craft TK и DeVries AC: Роля на IL-1 в постинсултно депресивно поведение при мишки. Biol Psychiatry 60: 812-818, 2006.

22. Xie Z, Enkhjargal B, Wu L, Zhou K, Sun C, Hu X, Gospodarev V, Tang J, You C и Zhang JH: Ексендин-4 отслабва невроналната смърт чрез пътя на GLP-1R/PI3K/Akt в началото мозъчно увреждане след субарахноидален кръвоизлив при плъхове. Неврофармакология 128: 142-151, 2018 г.

23. Liu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM, et al: Откриване на 4-(5-(циклопро-пилкарбамоил)-2- метилфениламино)-5-метил-N-пропилпироло[1,2-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид (BMS-582949), клиничен p38 MAP киназен инхибитор за лечение на възпалителни заболявания. J Med Chem 53: 6629-6639, 2010 г.

24. Bennett BL, Sasaki DT, Murray BW, O'Leary EC, Sakata ST, Xu W, Leisten JC, Motiwala A, Pierce S, Satoh Y, et al: SP600125, антрапиразолонов инхибитор на Jun N-терминална киназа. Proc Natl Acad Sci USA 98: 13681-13686, 2001.

25. Dai J, Xu S, Okada T, Liu Y, Zuo G, Tang J, Zhang JH и Shi H: T0901317, агонист на чернодробните X рецептори, отслабва невроналната апоптоза при ранно мозъчно увреждане след субарахноиден кръвоизлив при плъхове чрез черен дроб X рецептори/интерферонов регулаторен фактор/P53 регулиран модулатор на апоптоза/динамин-1-подобен протеинов път. Oxid Med Cell Longev 2021: 8849131, 2021.

26. Xiao ZP, Lv T, Hou PP, Manaenko A, Liu Y, Jin Y, Gao L, Jia F, Tian Y, Li P, et al: Sirtuin 5-медиирано десукцинилиране на лизин защитава митохондриалния метаболизъм след субарахноидален кръвоизлив при мишки. Ход 52: 4043-4053, 2021 г.

27. Xu W, Yan J, Ocak U, Lenahan C, Shao A, Tang J, Zhang J и Zhang JH: чрез меланокортин 1 рецептор намалява ранното мозъчно увреждане след субарахноиден кръвоизлив чрез контролиране на митохондриалния метаболизъм AMPK/SIRT1/PGC-1 пътя при плъхове. Тераностика 11: 522-539, 2021 г.

28. Mo J, Enkhjargal B, Travis ZD, Zhou K, Wu P, Zhang G, Zhu Q, Zhang T, Peng J, Xu W, et al: AVE 0991 намалява оксидативния стрес и невронната апоптоза чрез Mas/PKA/CREB/ UCP-2 път след субарахноидален кръвоизлив при плъхове. Redox Biol 20: 75-86, 2019.

29. He Y, Zheng Z, Liu C, Li W, Zhao L, Nie G и Li H: viaInhib‑цитиращото ДНК метилиране облекчава индуцираната от цисплатин загуба на слуха чрез намаляване на индуцираната от оксидативен стрес апоптоза, зависима от митохондриите LRP1‑PI3K/ AKT път. Acta Pharm Sin B 12:1305-1321, 2022 г.

30. van Lieshout JH, Marbacher S, Muhammad S, Boogaarts HD, Bartels RHMA, Dibué M, Steiger HJ, Hänggi D и Kamp MA: Предложена дефиниция на експериментална вторична исхемия за миши субарахноиден кръвоизлив. Transl Stroke Res 11: 1165-1170, 2020 г.

31. Ogier JM, Nayagam BA и Lockhart PJ: ASK1 инхибиране: Терапевтична стратегия с многосистемни предимства. J Mol Med (Berl) 98: 335-348, 2020 г.

32. Zhang XS, Lu Y, Li W, Tao T, Peng L, Wang WH, Gao S, Liu C, Zhuang Z, Xia DY, et al: Астаксантинът подобрява оксидативния стрес и невронната апоптоза чрез SIRT1/NRF2/Prx2/ASK1 /p38 след травматично мозъчно увреждане при мишки. Br J Pharmacol 178: 1114-1132, 2021 г.

33. Chen S, Yu Q, Song Y, Cui Z, Li M, Mei C, Cui H, Cao S и Zhu C: Инхибирането на инхибиторния фактор на миграцията на макрофагите (MIF) потиска киназа 1, регулираща сигнала за апоптоза, за да предпази от черния дроб исхемично/реперфузионно увреждане. Front Pharmacol 13: 951906, 2022 г.

34. Xie X, Yuan C, Yin L, Zhu Q, Ma N, Chen W, Ding Y, Xiao W, Gong W, Lu G и др.: NQDI‑1 предпазва от ацинарна клетъчна некроза в три експериментални миши модела на остър Панкреатит. Biochem Biophys Res Commun 520: 211-217, 2019 г.

35. Cheon SY, Cho KJ, Kim SY, Kam EH, Lee JE и Koo BN: Блокирането на киназа 1, регулираща сигнала на апоптозата, отслабва активността на матриксната металопротеиназа 9 в мозъчните ендотелни клетки и последващата апоптоза в невроните след исхемично увреждане. Front Cell Neurosci 10: 213, 2016.

36. Zhu Q, Enkhjargal B, Huang L, Zhang T, Sun C, Xie Z, Wu P, Mo J, Tang J, Xie Z и Zhang JH: Aggf1 отслабва невровъзпалението и разрушаването на BBB чрез PI3K/Akt/NF‑κB път след субарахноидален кръвоизлив при плъхове. J Невровъзпаление 15: 178, 2018.

37. Wu Y, Liu Y, Zhou C, Wu Y, Sun J, Gao X и Huang Y: Биологични ефекти и механизми на каспазите при ранно мозъчно увреждане след субарахноидален кръвоизлив. Oxid Med Cell Longev 2022: 3345637, 2022.

38. Checa J и Aran JM: Реактивни кислородни видове: Двигатели на физиологични и патологични процеси. J Inflamm Res 13: 1057-1073, 2020 г.

39. Zhang Z, Zhang A, Liu Y, Hu X, Fang Y, Wang X, Luo Y, Lenahan C и Chen S: Нови механизми и цели на субарахноидален кръвоизлив: Фокус върху митохондриите. Curr Neuropharmacol 20: 1278-1296, 2022 г.

40. Liu B, Tian Y, Li Y, Wu P, Zhang Y, Zheng J и Shi H: ACEA намалява оксидативния стрес чрез насърчаване на митофагията чрез CB1R/Nrf1/PINK1 път след субарахноидален кръвоизлив при плъхове. Oxid Med Cell Longev 2022: 1024279, 2022.

41. Iroegbu JD, Ijomone OK, Femi-Akinlosotu OM и Ijomone OM: ERK/MAPK сигнализиране в развиващия се мозък: смущения и последствия. Neurosci Biobehav Rev 131: 792-805, 2021 г.

42. Anjum J, Mitra S, Das R, Alam R, Mojumder A, Emran TB, Islam F, Rauf A, Hossain MJ, Aljohani ASM и др.: Обновена концепция за MAPK сигналния път при рак: Полифенолите като избор на терапевтиката. Pharmacol Res 184: 106398, 2022 г.

43. Wei YX, Zhang DD, Gao YY, Hang CH и Shi JX: Инхибирането на протеина 88 на първичния отговор на миелоидната диференциация намалява увреждането на невроните в ранните етапи на субарахноидален кръвоизлив в in vitro експериментален модел. J Physiol Pharmacol 73, 2022 г.

【За повече информация: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】