Асоциации на бионаличния серумен тестостерон с когнитивната функция при по-възрастни мъже

Резюме

фон:

Свързаният с възрастта когнитивен спад може да бъде повлиян от статуса на тестостерон. Въпреки това, проучванията, оценяващи въздействието на бионаличния тестостерон, активния, свободен тестостерон, върху когнитивната функция са оскъдни. Нашето проучване определи връзката между изчисления бионаличен тестостерон и когнитивното представяне при по-възрастните мъже.

С напредване на възрастта много хора откриват, че паметта им се влошава. Повечето хора биха отдали това на спад в когнитивните им способности. Връзката между когнитивния спад и паметта обаче не е толкова проста.

На първо място, когнитивните способности не са само един вид, а включват много аспекти. Например вниманието, мисленето, езиковите способности, пространствената ориентация и т.н. са проявления на когнитивните способности. Сред тези прояви паметта е само едно от тях. Следователно, дори ако когнитивните способности намаляват, паметта не намалява непременно с това.

Второ, човешката памет е свързана с много фактори като физическо здраве, психическо здраве и начин на живот. Ако можем научно да управляваме живота и здравето си, можем ефективно да подобрим паметта си, което не е непременно свързано с когнитивен спад.

И накрая, трябва да имаме увереност. С напредване на възрастта загубата на памет е един от естествените закони на човешкото развитие, но това не означава, че няма да можем да си спомняме неща или че когнитивните ни способности ще намалеят. Можем да подобрим нашите когнитивни способности и памет чрез нашите усилия, като поддържане на упражнения, добро качество на съня, разумна диета и хранене, оптимистична нагласа и т.н.

Накратко, не разглеждайте когнитивния спад и загубата на памет като едно и също понятие и не се отказвайте да опитвате, защото остарявате. Само като сме позитивни, можем да се радваме на здравословен, уверен и интелигентен живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на мляното месо се дължи на неговите различни активни съставки, включително киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни начини.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

Методи:

Използвахме данни от Националното изследване на здравето и храненето на САЩ (NHANES) между 2013 и 2014 г. Това проучване включва 208 мъже на възраст над или равна на 60 години. Бионаличният серумен тестостерон беше изчислен на базата на общия серумен тестостерон, нивата на глобулин, свързващ половите хормони, и албумин, докато когнитивното представяне беше оценено чрез Консорциума за създаване на регистър за болестта на Алцхаймер (CERAD) Тест за учене на списък с думи (WLLT), Списък на думи Тест за припомняне (WLRT) и Тест за броене на думи за проникване (WLLT-IC и WLRT-IC), Тест за плавност на животните (AFT) и Тест за заместване на цифрови символи (DSST). Бяха извършени множество линейни регресионни анализи при корекция за възраст, етническа принадлежност, социално-икономически статус, ниво на образование, медицинска история, индекс на телесна маса, енергия, прием на алкохол, нива на физическа активност и продължителност на съня.

Резултати:

Открита е значителна положителна връзка между бионаличния тестостерон и DSST (: 0.049, p =.002) резултат, без признаци на ефект на плато. Няма значими асоциации с CERAD WLLT (p=.132), WLRT (p=.643), WLLT-IC (p=.979) и WLRT-IC (p { {12}} .387) и AFT (p=.057) бяха наблюдавани.

Заключение:

Изчисленият бионаличен тестостерон показва значителна положителна връзка със скоростта на обработка, постоянното внимание и работната памет при възрастни мъже над 60-годишна възраст. Необходими са по-нататъшни изследвания, за да се изясни въздействието на неизбежния свързан с възрастта спад на тестостерона върху когнитивната функция при по-възрастните мъже.

Ключови думи:

Стареене, бионаличен тестостерон, когнитивни способности, деменция, възрастни мъже.

Age-related cognitive decline can be a precursor of dementia, which currently remains a major public health challenge (1). An aging brain is characterized by a reduction in gray and white matter volume and is associated with decreased processing, attention, memory, and executive function (2). In the United States, ~5.1 million people are living with dementia (3), with an estimated financial impact projected at >$9 трилиона по света до 2050 г. (4).

Понастоящем съществуват множество рискови фактори, свързани с когнитивен спад през целия живот, включително генетична предразположеност, недохранване, липса на физическа активност и андрогенен дефицит (5, 6), фактори, които представляват важен фокус за бъдещи изследвания в опит за лечение и/или управляват когнитивен спад в напреднала възраст.

Доказателствата относно влиянието на основно мъжкия хормон тестостерон върху когнитивната функция са противоречиви (7-13), докато както общите, така и бионаличните нива на тестостерон последователно намаляват с напредване на възрастта (14).

По-конкретно, предишни проучвания са наблюдавали асоциации между ниски серумни нива на тестостерон и понижено когнитивно представяне (7,8) или тежест на деменция (9), докато други проучвания не са наблюдавали нито асоциации (10,13), нито отрицателни корелации между тези променливи (11,12). ). Тези констатации доведоха до несигурност дали серумният тестостерон е свързан с риска от когнитивен спад при мъжете по време на стареенето.

Едно от предизвикателствата при тълкуването на публикуваната литература е, че проучванията отчитат променливо общ тестостерон или бионаличен тестостерон. По-голямата част от тестостерона в човешкото тяло е тясно свързан (~60% от общия тестостерон) с глобулина, свързващ половите хормони (SHBG) и в по-малка степен (~38%) свързан с албумина. Само малка част (~2%) от общия тестостерон е несвързан или „свободен“ и следователно „биологично активен“ и наличен на ниво тъкан (15).

SHBG може да варира според голямо разнообразие от фактори, включително хранително състояние, тегло, нива на андрогени, съпътстващи заболявания и възраст (16,17). Последващото влияние върху свързването на тестостерона и по този начин активността прави бионаличния тестостерон по-предпочитан параметър от общия тестостерон в изолация. Наистина, тъй като общият тестостерон обикновено намалява с възрастта, докато SHBG обикновено се увеличава (18), общият ефект от стареенето ще има по-голям ефект върху бионаличния, активен тестостерон. Следователно настоящото напречно проучване има за цел да проучи връзката на бионаличния тестостерон с когнитивната функция при по-възрастните мъже.

Метод
Дизайн на изследването и участници

Извлечехме публично достъпни данни от участници на възраст над или равна на 60 години от един цикъл на проучване в Националното проучване за изследване на здравето и храненето (NHANES): 2013–2014. NHANES се провежда от Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC) и Националния център за здравна статистика (NCHS) за наблюдение на здравето на населението на САЩ.

Въз основа на наличните данни за общия серумен тестостерон, SHBG и албумин концентрациите е използвана гранична възраст над или равна на 60 години. Критериите за изключване включват липса на записани данни за общия серумен тестостерон, SHBG и концентрации на албумин, непълни данни за когнитивните оценки или липсващи демографски данни. Протоколът NHANES беше одобрен от Съвета за преглед на изследователската етика на NCHS, докато всички участници предоставиха писмено информирано съгласие.

Оценка на бионаличния тестостерон

Бионаличният серумен тестостерон се изчислява съгласно методологията на Vermeulen (19), като се използват измерени концентрации на общ серумен тестостерон, SHBG и албумин. Общият серумен тестостерон от проби, гладуващи през нощта, беше оценен чрез метода на изотопно разреждане–течна хроматография–тандемна масспектрометрия (ID–LC–MS/MS). SHBG реагира с имунни антитела и хемолуминесцентни измервания на микрочастици и се измерва с фотоумножителна тръба. Концентрацията на албумин беше оценена с помощта на метода DcX800, използвайки методология за биохроматична цифрова крайна точка с Bromcresol Purple.

Когнитивна оценка

Когнитивната функция беше оценена с помощта на различни тестове, включително Консорциумът за създаване на регистър за болестта на Алцхаймер (CERAD) Тест за учене на списък с думи (WLLT), Тест за припомняне на списък с думи (WLRT) и Тест за броене на думи на проникване (WLLT-IC и WLRT- IC), тестът за плавност на животните (AFT) и тестът за заместване на цифрови символи (DSST). Оценките бяха администрирани от обучен, квалифициран персонал в края на личното лично интервю в мобилните изпитни центрове. Пълните подробности за интервютата за когнитивната функция са представени другаде (https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm).

CERAD WLLT, WLLT-IC, WLRT и WLRT-IC изследват способността за незабавно и забавено учене за нова вербална информация и се състоят от 3 прогресивни изпитания за учене, последвани от предизвикателство за забавено припомняне с диапазон от резултати между 0 и 10. AFT оценява изпълнителната функция чрез оценка на категоричната вербална плавност с резултати, вариращи от 3 до 39.

DSST включва предизвикателство за представяне от Wechsler Adult Intelligence ScaleIII, което анализира скоростта на обработка, постоянното внимание и работната памет и се оценява между 0 и 105. По-високите резултати от теста показват по-добро когнитивно представяне. Участниците без отговор за нито един от тестовете бяха изключени.

Ковариати

Възраст (години), етническа принадлежност (раса), социално-икономически статус (съотношение семеен доход към бедност [FIPR]), образователно ниво (училищна квалификация), медицинска история (загуба на памет-когнитивна функция и инсулт), индекс на телесна маса (ИТМ; kg /m2), продължителност на дневния сън (часове сън, прекарани през нощта през делнични или работни дни) и физическа активност (минути, прекарани в спортове с умерена интензивност, фитнес или развлекателни дейности), дневен енергиен прием (kcal) и прием на алкохол (g ) се считат за ковариати. Всички ковариати бяха идентифицирани като потенциални объркващи фактори във връзката между бионаличния тестостерон и когнитивното представяне. Участниците с текущо медицинско предписание на ароматазни инхибитори и глюкокортикоиди бяха изключени, като се има предвид, че те могат да променят ендогенните нива на тестостерон (20).

Възрастовите групи се състоят от участници на възраст над или равна на 60 години и са класифицирани на възраст 60–69, 70–79 и над или равна на 80 години. Етнически групи, състоящи се от мексикански американци, други латиноамериканци, неиспаноговорящи бели, неиспанокожи черни, неиспаноезични азиатци и друга (мулти) раса. Социално-икономическият статус беше категоризиран като ниско-среден (FIPR <1) и средно-висок (FIPR По-голям или равен на 1). Нивото на образование се определя като липса на гимназиална степен, най-много гимназиална степен или минимум колеж.

Медицинската история, базирана на загуба на когнитивно-паметна функция или инсулт, беше категоризирана като отговори с да/не по отношение на минали инциденти, докладвани от лекар или друг здравен специалист. ИТМ се определя като теглото на участника в килограми, разделено на квадрата на височината в метри. Физическата активност на<150 min/wk was considered low-moderate and ≥150 min/wk was considered moderate-high. Energy and alcohol intake were calculated as averages of the 24-hour dietary recall and categorized into low, moderate, and high.

ИТМ от<18 kg/m2 was considered low, 18–24.9 kg/m2 moderate, and ≥25 kg/m2 high. An energy intake of <2 000 kcal was considered as low, 2 000–3 000 kcal moderate, and >3 000 kcal high. Alcohol intake < 15 g was considered low, 15–30 g moderate, and >30 g high. Sleep duration of ≤6 hours was classified as low, 7–9 hours as moderate, and >9 часа толкова високо.

Статистически анализ

Извършени са множество линейни регресионни анализи, за да се изследва връзката между бионаличния и общия тестостерон и когнитивната функция (общо и специфично за теста когнитивно представяне) с коригиране на всички ковариати.

Беше използван ограничен кубичен сплайн за моделиране на нелинейната връзка и връзката доза-отговор между изчисления бионаличен тестостерон и когнитивната функция, като се използваха 3 възела след ковариантни корекции. Статистическата значимост е установена като p <.05. Статистическият анализ беше извършен с помощта на статистически софтуер IBM SPSS (Версия 28.0, IBM Corp., Armonk, NY).

Резултати

Характеристики на участниците в изследването

Данните за когнитивната функция и изчисления бионаличен тестостерон бяха налични за общо 208 участници (Фигура 1). Основна информация (т.е. социално-демографски статус, антропометрия и хранителни характеристики) на всички участници е представена в таблица 1. Проучваната популация има средна възраст от 69,4 (± 0,5) години и се състои предимно от бели неиспанци (53%) от висок социално-икономически статус (69%) с минимум висше образование (67%). Продължителността на съня е умерена (63%) сред участниците, а физическата активност е висока (55,3%). Приемът на енергия е под обичайната препоръчителна консумация (51%) или в рамките на препоръките (42%).

Приемът на алкохол е нисък (78%), а ИТМ е висок (71%). Средният изчислен бионаличен тестостерон е 185,7 (± 4.0) ng/dL. Средният резултат за CERAD WLLT беше 19,3 (± 0.3) от 30, 6.1 (± 0.2) от 10 за CERAD WLRT, {{ 22}}.6 (± 0.1) от 12 за CERAD WLLT-IC, {{30}}.4 (± 0.1) от 10 за CERAD WLRT -IC, 18,3 (0,4) от 40 за AFT и 49,0 (± 1,0) от 100 за DSST.

Изчислен бионаличен тестостерон и когнитивна функция

Изчисленият бионаличен тестостерон е значително положително свързан с DSST (: 0.049, p =.002) резултат (Таблица 2). Не са открити значими асоциации с CERAD WLLT (p=.132), WLRT (p=.643), WLLT-IC (p=.979) и WLRT-IC ( p=.387) и AFT (p=.057). Моделирането с кубични сплайни не показва признаци на ефект на плато в разпределението на изчислените нива на бионаличен тестостерон, изследвани при наблюдаваните значими асоциации (Фигура 2).

Според нашия модел на множествена линейна регресия, промяна в бионаличния тестостерон от 100 ng/dL съответства на 5% подобрение в ефективността на DSST. И накрая, подобен анализ на същата кохорта, базиран на общите концентрации на тестостерон, не показва значими асоциации с когнитивната функция (CERAD WLLT p=.335, WLLRT p=.786, WLLT-IC p {{7 }} .612 и WLLRT-IC p=.7

Дискусия

Настоящото проучване изследва връзката между изчисления бионаличен тестостерон и когнитивната функция при възрастни мъже, живеещи в Съединените щати. Нашите резултати показаха значителна връзка между изчисления бионаличен тестостерон с DSST резултат, след корекция за множество социодемографски, антропометрични и хранителни ковариати. Ефектът беше незначителен върху резултатите на CERAD WLLT, WLLT-IC, WLRT WLRT-IC и AFT.

Нашето проучване допълва съществуващата литература, която подкрепя потенциалната роля на тестостерона в регулирането на когнитивната функция при мъжете. Например, по-рано беше показано, че изчисленият бионаличен тестостерон при здрави мъже на възраст 20-84 години е значително свързан с намаляване на зрителното и слухово обучение (21). По същия начин, значителна, макар и слаба отрицателна корелация (r=−.222) е открита при по-възрастни мъже на 55 и повече години, между измерения бионаличен тестостерон и изпълнителната функция чрез изпитване B тест (22).

Освен това Chu et al. представиха, че измерените нива на бионаличен тестостерон при по-възрастни китайски мъже с амнестично леко когнитивно увреждане и болест на Алцхаймер на възраст 55-93 години са положително свързани със забавени тестове за припомняне на думи на Stroop и вербална и визуална памет (23). Освен това, допълнителни корелации са наблюдавани при независимо живеещи мъже на възраст 40-80 години с изчислен бионаличен тестостерон и подобрена скорост на обработка и изпълнителна функция (24). По същия начин, при здрави по-възрастни мъже над 65-годишна възраст, изчисленият бионаличен тестостерон е свързан с изпитване B и тестове с цифрови символи, които измерват няколко индекса на когнитивната функция, включително внимание, работна памет, психомоторно представяне и постоянна организация (25).

За разлика от нашите открития, няколко проучвания не съобщават за положителни връзки между тестостерона и когнитивната функция. Geerlings и др. разкриха, че при по-възрастни японски американски мъже на възраст 71–93 години без деменция, изчисленият бионаличен тестостерон с помощта на количествен конкурентен имуноанализ – по-нисък метод за оценка в сравнение с LC–MS – през тертилите на серумната концентрация няма никаква връзка с резултата от инструмента за скрининг на когнитивните способности (26 ). Последното е количествена оценка на вниманието, концентрацията, ориентацията, краткосрочната и дългосрочната памет, езиковата и визуалната конструкция, словесната плавност, абстракцията и преценката (27).

По същия начин Alibhai et al. съобщават, че високите концентрации на изчислен бионаличен тестостерон при по-възрастни мъже с или без рак на простатата на възраст 50-87 години не са свързани със скоростта на обработка (изпитвания A и тест за интерференция на системата за изпълнителна функция на Delis-Kaplan), вниманието (цифрово и пространствено span forward score), вербална плавност (контролирана устна асоциация на думи и тест за плавност на животните), визуално-пространствени способности (въртене на картата и преценка на сурови резултати за ориентация на линията) и работна памет (тест за условно асоциативно обучение) (28).

Съобщава се също за незначителна връзка между измерените нива на бионаличния тестостерон и мерките за когнитивни способности, като цялостна интерференция на паметта при живеещи в общността мъже на възраст 35-80 години (29).

Нашите констатации, комбинирани с тези от предишни проучвания, може да изглеждат противоречиви; въпреки това възприетите различни методологични подходи предлагат потенциални обяснения за тези несъответствия. Например, променливостта между проучванията отчасти може да се обясни със сложността на различните когнитивни мерки и инструменти за оценка, използвани за оценка на когнитивните индекси. Резултатът за единия тест, който открихме значителни асоциации с изчисления бионаличен тестостерон, се характеризира със своята краткост и висока чувствителност за идентифициране на лица с когнитивни увреждания. DSST показа, че е особено чувствителен към откриване както на когнитивна дисфункция, така и на промени в когнитивната дисфункция в редица клинични популации (30). В допълнение, множество проучвания набират участници с широк диапазон на възраст, което може да бъде объркващо при оценката на връзката на изчисления или измерен бионаличен тестостерон в стареещи кохорти, подобни на нашето проучване (60 години и повече).

Противоречивите констатации от прегледа на литературата могат също да се отдадат на използвания метод за тестостеронов анализ (напр. имуноанализ срещу LC/MS). Например прецизността и точността на методите за имуноанализ наскоро бяха поставени под въпрос, особено при оценката на ниските нива на тестостерон (31), характеристика, свързана със стареенето. Наистина, при по-ниския диапазон на тестостерона, до 40% от резултатите от имуноанализа варират с повече от 20% от референтния резултат от анализ, получен чрез златен стандарт LC/MS-MS подходи (31). Като такива, стойностите на тестостерона, получени чрез LC/MS, са предпочитаният стандарт в комбинация с SHBG и албумин за получаване на бионаличен или активен тестостерон. Освен това, в нашите анализи, продължителността на съня е една от най-важните ковариати, които могат да повлияят на концентрацията на бионаличния тестостерон.

Доказано е, че количеството нощен сън, измерено чрез полисомнография, е независим предиктор за сутрешните общи и свободни нива на тестостерон на участниците (32). Освен това, 7 дни ограничение на съня (5 часа сън на нощ) при по-млади мъже води до намаляване на дневните нива на тестостерон с ~10%–15% (33). В повечето проучвания, които изследват връзките между изчисления/измерения бионаличен тестостерон (21-26, 28, 29), продължителността на съня не е отчетена като ковариата и следователно това може да е потенциално обяснение за несъответствията в съществуващата литература. В нашия случай включването на продължителността на съня като ковариата може да е допринесло за голямо намаляване на размера на нашата извадка; обаче доверието в нашите данни и анализи беше консолидирано чрез включване на продължителността на съня.

И накрая, друга силна страна на нашето изследване са използваните статистически анализи, при които изследвахме линейната връзка между тестостерона и когнитивното представяне, вместо да изследваме прогнозния риск (коефициент на шансове) на когнитивното представяне въз основа на нивата на тестостерон, както направиха други (12). Оценките от линейни модели изследват цялото разпределение на дадена променлива, вместо да разделят данните на над/под праговете. Това е по-проницателно, тъй като от линеен регресионен модел може да се предвиди мащабът на промяната, за разлика от простото й възникване.

Следователно различни методи за измерване на бионаличния тестостерон, различни възрастови диапазони, ковариати, статистически анализи и инструменти за оценка на когнитивното представяне сред проучванията може да са обяснили диференциалните асоциации на бионаличния тестостерон с когнитивната функция при по-възрастните мъже.

Несъмнено са необходими допълнителни изследвания, за да се подобри разбирането ни за тази потенциална причинно-следствена връзка, като се има предвид, че нашите ограничени интерпретации се основават на недостига на литература за това как тестостеронът може да промени мозъчната физиология и как това се превръща в промени в когнитивните резултати.

Например, тестостеронът може да повлияе на пространствената памет чрез увеличаване на обема на невроните на ростралния хипокампус (34), промени, които могат да се отдадат на директния ефект на андрогенните рецептори в хипокампуса (35) и тяхното влияние върху синаптичната пластичност (36), тъй като той е доказано, че подобно на потенциране увреждане на кортикалната пластичност е ключов феномен при пациенти с Алцхаймер (37), докато това увреждане корелира с по-малко ефективна вербална памет (37). Освен това, друго обяснение е в основата на повишените нива на невротрофини, включително нервния растежен фактор в хипокампуса и регулирането на неговия рецептор от невроните на предния мозък (38), заедно с деполяризацията на N-метил-d-аспартатния рецептор в хипокампалните пирамидални клетки и регенериране на неговите невротрансмитерни предизвикани действия (39).

Проспективни проучвания, специално предназначени да потвърдят влиянието на бионаличния тестостерон при различни серумни нива върху когнитивната функция и нейните области, са оправдани, особено надлъжни проучвания за проследяване на промените в тестостерона през целия живот. Такива подходи, макар и логистично предизвикателни, несъмнено ще предоставят нови прозрения за потенциалната роля на свързания с възрастта спад на нивата на тестостерон върху когнитивната функция. Подобряването на нашето разбиране за въздействието на тестостерона върху когнитивната функция в по-напреднала възраст може потенциално да има значимо въздействие върху развитието на терапевтични интервенции за подобряване на лечението и изхода на пациентите и удължаване на продължителността на здравето.

Силни страни и ограничения

Нашето проучване за ретроспективен анализ използва големи национално представителни данни (т.е. NHANES), които са били подложени на строг контрол на качеството. В допълнение, множество ковариати бяха коригирани по време на анализа, за да се изследва точно (и изолира) връзката между бионаличния тестостерон и когнитивната функция при възрастни хора. По този начин концентрациите на бионаличен тестостерон на гладно през нощта, за разлика от общия тестостерон, бяха използвани при изследване на връзката между тестостерона и когнитивната функция, преодолявайки взаимодействащия възрастовия ефект на тестостерона от SHBG и нивата на албумин (40).

Въпреки това, трябва да се отбележи, че нашето проучване също имаше няколко ограничения. Наблюдателните изследвания, използващи модел на напречно сечение, не са в състояние да разкрият причинно-следствена връзка между зависимите и независимите променливи. Освен това състоянието на настроението може да е повлияло на умствените фактори, отчитащи промените в когнитивното представяне, които може да не са пряко свързани с общите и/или бионаличните нива на тестостерон. Тестостеронът може да промени активността и свързаността на амигдалата, намалявайки функционалното свързване с орбитофронталния кортекс по време на задачи за преценка на лицето и увеличавайки се в отговор на емоционални задачи на лицето (41-43). И накрая, тестовете за когнитивна функция, събрани от NHANES, се фокусираха върху аспекти на когнитивното представяне и може да не представят напълно цялостната когнитивна функция, като се имат предвид множеството умствени параметри и инструменти за оценка, които са оправдани. Например, тестовете за припомняне на числата назад могат да стимулират теменната, тилната, фронталната и темпоралната кора в по-голяма степен, за разлика от тестовете за припомняне напред (44).

Заключение

В популация от по-възрастни хора на възраст над 60 години, изчисленият бионаличен тестостерон е значително свързан със специфични показатели на когнитивната функция, като скорост на обработка, но не показва ефект върху ученето, вербалната плавност, епизодичната памет и нарушаването на паметта. Двусмисленият характер на нашето разбиране за въздействието на тестостерона върху когнитивните функции води до идеята за необходимостта от повече проспективни проучвания, специално предназначени да потвърдят влиянието на бионаличния тестостерон при различни серумни нива върху когнитивната функция и нейните области.