Астроцитни митохондрии при увреждане на бялото вещество, част 3

Митохондриален отговор на астроцитите при нараняване

Стимулите, които инициират реактивността на астроцитите, като стареене, нараняване и заболявания, по подобен начин засягат митохондриите на астроцитите, което води до дисфункция.

Връзката между дисфункцията и паметта е важна тема и те често засягат качеството на живот на хората. Въпреки че както функционалното увреждане, така и увреждането на паметта могат да повлияят неблагоприятно на живота на хората, няма необходима връзка между двете. Много хора откриват, че паметта им се подобрява значително, след като са изпитали някаква дисфункция.

Паметта на човек често е тясно свързана със здравето на неговия или нейния мозък. Когато имаме дисфункция, нашият мозък и нервна система са засегнати, което води до загуба на паметта. Това обаче не означава, че не можем да подобрим паметта си чрез упражнения и хранене. Особено за тези, които изпитват функционално увреждане, подобряването на паметта може да бъде пряк път към връщане към нормален живот.

Например, подобряването на ежедневната ни диета и навиците за упражнения може да подобри здравето на мозъка ни, като по този начин подобри паметта. Можем също така да стимулираме мозъка, като четем повече и научаваме нови знания, за да помогнем на мозъка да поддържа здрави дивиденти. В допълнение, участието в социални дейности и общуването с роднини и приятели също може да увеличи мозъчната активност и да помогне за подобряване на паметта.

За да обобщим, връзката между дисфункцията и паметта може да е малко сложна, но все пак можем да подобрим паметта си чрез активни методи. Независимо дали чрез подобряване на начина ни на живот или чрез увеличаване на възможностите ни да учим и социализираме, можем да поддържаме мозъците и телата си в по-здравословно състояние и да изградим здрава основа за нашето бъдеще. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Щракнете върху познайте добавките за увеличаване на паметта

Отличителните белези на тази дисфункция се състоят в загуба на регулация на Ca 2+ [134, 135], прекомерно производство на ROS, иницииране на каскади на клетъчна смърт и отваряне на преходните пори на митохондриалната пропускливост (mtPTP; [136]).

Повишеният цитозолен Ca2+ се увеличава и Ca2+ преходните процеси водят до по-чести Ca2+ колебания, а излишното натрупване на Ca2+ в митохондриите изчерпва потенциала на митохондриалната мембрана, което води до нарушено производство и отваряне на АТФ на mtPTP.

Отварянето на mtPTP води до освобождаване на цитохром c, както и на други цитокини и ROS [137]. Като се има предвид астроцитната мрежа и степента на комуникация между астроцитите, митохондриалната дисфункция, набирането на повече астроцити и разширяването на областта на тяхната мрежа може да има далечни ефекти. В резултат на това, например, -амилоид-индуцираният оксидативен стрес в астроцитите причинява обширни невронални увреждания далеч от областите на отлагане на амилоид [138, 139].

Невронното увреждане може да бъде допълнително засилено чрез освобождаването на цитокини, ROS и възпалителни фактори [140–142]. Експерименти с добавяне на FC към астроцитни култури, което разсейва потенциала на митохондриалната мембрана на астроцитите, намалява усвояването на глутамат, което води до повишена невротоксичност [120].

По същия начин, насочването към веригата за транспортиране на електрони на астроцитите причинява дифузна невронална смърт [128]. Тези доказателства предполагат, че астроцитните митохондрии са от решаващо значение за поддържането на невроните и тяхната функция.

Следователно, митохондриалната дисфункция възпрепятства защитните роли на астроцитите, което предполага, че насочването към астроцитемитохондрии може да осигури терапевтични подходи към околните неврони. Митохондриите в крайните крака на астроцитите са свързани с цереброваскуларни структури и демонстрират висока метаболитна активност и динамично Ca2+ сигнализиране [143] .

Въпреки това как митохондриалната динамика на астроцитите допринася за NVU, BBB и/или цереброваскуларни патологии, като съдова деменция, остават недостатъчно проучени.

Митохондриален трафик между астроцити и неврони

Астроцитните митохондрии също могат да бъдат централни за защитните и полезни роли на астроцитите. В отговор на енергийните нужди на астроцитите, митохондриите могат да регулират освобождаването на растежни фактори, да поддържат синаптичната функция и/или да образуват глиален белег.

В съответствие с това, след мозъчно увреждане астроцитите не могат да инициират защитен пролиферативен отговор, ако техните митохондрии са дисфункционални [128]. Наистина, астроцитите се разпореждат със своите дисфункционални митохондрии чрез митофагия [144], вероятно за да сведат до минимум вредните ефекти. Интересното е, че астроцитите могат да поемат или да транспортират митохондриите към и от други клетки.

Например, митохондриите от ганглийните клетки на ретината се поемат от астроцитите, докато митохондриите от астроцитите могат да бъдат прехвърлени към неврони, което предполага двупосочен трафик на митохондрии между астроцитите и невроните. Настоящите доказателства предполагат, че целта на тази дейност е да се доставят увредени митохондрии от неврони до астроцити, за да се подложат на митофагия, докато здравите митохондрии, движещи се от астроцитите към невроните, поддържат неврони в беда. Митохондриите се освобождават във везикули в Ca2+-зависим CD38-cADPR сигнален път [145].

Впоследствие, регулирането на CD38 значително увеличава освобождаването на съдържащи митохондрии везикули при in vitro и in vivo условия [145]. Митохондриите, произхождащи от астроцити, се сливат с невронните митохондрии, разположени в областта на полусянката и подобряват оцеляването на невроните. Очаквано, понижената регулация на CD38 в модел на исхемия повлия отрицателно на резултатите, подкрепяйки наблюдението, че медиираното от астроцити митохондриално освобождаване се медиира от CD38 сигнализиране в мозъка.

Съществува значителен интерес дали подобен механизъм на оцеляване или липсата на такъв допринася за невродегенеративни заболявания. Използвайки първични невронни клетки и неврални клетки, получени от човешки плурипотентни стволови клетки (hPSCs), беше показано динамично прехвърляне на митохондрии от астроцити и невронни клетки в астроцити чрез CD38/cADPR сигнализиране и включващо Miro1 и Miro2. Въвеждането на асоциираните с болестта на Александър (AxD) мутации на горещи точки в GFAP гена на hPSCs увредиха митохондриалния трансфер между невронни клетки и астроцити и разкриха, че свързаните с AxD мутации в GFAP гена разрушиха трансфера на астроцитни митохондрии, осигурявайки потенциален патогенен механизъм в AxD [146].

Интересното е, че Miro1, както и Miro2, изиграха роля в митохондриалния трансфер, което изглежда правдоподобно, като се има предвид участието на двете GTPases във вътреклетъчния митохондриален транспорт и трафик [147, 148]. Потенциалът на Miro1 да регулира митохондриалния трансфер от мезенхимни стволови клетки в епителни клетки на дихателните пътища и кардиомиоцити е бил показан по-рано [149, 150].

Интересно е, че както Miro1, така и Miro2 имат два EF-handCa2+-свързващи домейна [147, 151]; остава да се проучи дали те взаимодействат със сигнализирането на CD38/cADPR. Определянето дали митохондриалният трансфер между астроцитите и от невронните клетки в астроцитите също се случва in vivo и разкриването на по-подробни клетъчни функции на трансфера изисква допълнително изследване.

Митохондриите на астроцитите като терапевтична цел за невронни заболявания

Терапевтичните подходи, насочени към митохондриите за различни мозъчни увреждания и невродегенеративни заболявания, използващи антиоксиданти, mtPTP инхибитори, разединители и алтернативни горива, представляват дългогодишен интерес.

Обикновено по-голямата част от тези изследвания са извършени с намерението да се спасят невронни митохондрии. Въпреки това, астроцитната митохондриална дисфункция може да има по-широко разпространени ефекти въз основа на ролята, функцията и местоположението на астроцитите в различни мозъчни структури, причинявайки обширна дисрегулация на Ca2+, възпалителни реакции и дисрегулация на глутамат поради енергийна депривация.

Третирането на митохондриите в астроцитите може пряко да облагодетелства оцеляването на невроните поради взаимозависимостта между неврони и астроцити. Разработването на методи по специфичен за клетките и органелите начин е предизвикателство. Разработени са няколко подхода като рекомбинантни вирусни вектори, наночастици или специализирани пептиди [88, 152–156]. С помощта на тези подходи са събрани доказателства за запазване на невроните чрез насочване към митохондриите на астроцитите в няколко модела на заболяване като остри кортикални лезии [157] - амилоид-експресираща болест на Алцхаймер [87, 88, 158, 159], хронична болка [160] и гръбначен мозък увреждане [161] и увреждане на ЦНС [89, 162].

Въз основа на тези окуражаващи резултати могат да бъдат тествани по-нататъшни проучвания, състоящи се от коктейл от антиоксиданти, mtPTPмодулатори и алтернативни енергийни субстрати заедно с CD38 активатори, за да се установи терапевтичната стойност на запазването на астроцитните митохондрии в различни модели на мозъчно увреждане. Изолиране на функционални и здрави митохондрии от ендогенни или екзогенните източници за трансплантация на мястото на нараняване се превърнаха в друга тема на интерес.

Оригиналните вдъхновяващи данни идват от кардиологичната област, тъй като педиатрични пациенти с вродено миокардно заболяване след трансплантация на митохондрии на гръдния мускул са показали незабавно подобрение в клинични проучвания [163]. Подобни проучвания, изследващи заболявания, свързани с ЦНС, все още не са проведени. Въпреки това, окуражаващите наблюдения от няколко проучвания върху животни [145, 164–167] предоставят убедителна обосновка, като например проучването, което показва, че инжектирането на изолирани митохондрии в глиоми на живи мишки задейства метаболитен преход от гликолиза към аеробно дишане, което корелира с намален растеж на тумора [168 ].

В миши модел на инсулт, трансплантирани митохондрии са поети от невронни клетки и е показано, че астроцитите в областта на пенумбра доставят митохондрии към невроните. В резултат невронната смърт беше намалена, което беше свързано с подобрена двигателна и неврологична функция [145]. Митохондриалното доставяне, допълнено с PEP1, пептиден носител към медиално-предмозъчния сноп на модел на плъх на Паркинсон, пощадява невроните в субстанция нигра и подобрява локомоторната функция [169]. Обратно, доставянето на жизнеспособни митохондрии на животни с увреждания на гръбначния мозък поддържа енергетиката, но не успява да щади тъканите или да подобрява функционалното възстановяване [166].

Тези резултати предоставят доказателство за f принципа, че митохондриите са органели, които могат да се прехвърлят от един орган в друг и да поемат ролята на изпълнение, изисквано от реципиентната тъкан. Освен това, той може да се обменя и прехвърля между различни клетки, за да поддържа функцията и оцеляването. Какви са сигналите, които правят разлика между донора и реципиента, засега не са известни.

В обобщение, има няколко важни причини, поради които е важно да се изследват астроцитимитохондриите като терапевтична цел. Първо, в лицето на остро нараняване като инсулт, невроните са първите, които умират; следователно прозорецът на възможността за защита на невроналмитохондриите е много тесен от клинична гледна точка. Второ, астроцитите преживяват остро нараняване; следователно, поддържането на техния полезен характер осигурява продължителна защита в допълнение към намаленото начало на нараняване.

Трето, тъй като астроцитите се интегрират в много функционални единици и взаимодействат с повечето клетъчни и анатомични структури, защитните мерки ще действат върху множество елементи в допълнение към невроните. И накрая, различни защитни мерки, специфични за хода на болестната патология, могат да бъдат приложени, тъй като необходимостта от превенция и защита напредва към фазите на регенерация и възстановяване.

For more information:1950477648nn@gmail.com