Астроцитни митохондрии при увреждане на бялото вещество, част 2

Разнообразните физиологични функции на астроцитите и техните огромни връзки с астроцитите и други видове клетки, когато астроцитите стават реактивни след инсулт и как се променят техните взаимодействия с други мозъчни клетки, показват значението на тези клетки за здравето и болестта.

Астроцитите са не-невронни клетки в мозъка, чиито основни функции включват осигуряване на подкрепа, поддържане на здравето и функцията на невроните, участие в обмена на вещества и регулиране на нервните сигнали. В последните проучвания учените са открили, че астроцитите също са тясно свързани с паметта.

Изследванията показват, че астроцитите могат да секретират вещество, наречено невротрофичен фактор, което може да насърчи растежа и свързването на невроните, като по този начин подобрява паметта и способностите за учене. В допълнение, астроцитите могат също да премахнат отпадъчните продукти от мозъка, включително излишните невротрансмитери, като по този начин гарантират нормалната работа на невроните и подобряват паметта.

В допълнение, астроцитите също участват в регулирането на имунния отговор на мозъка и невровъзпалението, като защитават невроните от увреждане, поддържат здравето и жизнеността на мозъка и допълнително подобряват паметта и способностите за учене.

За да обобщим, астроцитите са тясно свързани с паметта. Те защитават здравето на мозъка и подобряват паметта на хората, като насърчават растежа и свързването на невроните, премахват отпадъците и регулират имунния отговор и възпалението. Следователно трябва да обърнем повече внимание на ролята на астроцитите, да поддържаме здравословен начин на живот, да поддържаме положителна нагласа и да изпълняваме своевременно мозъчни упражнения, за да насърчим нормалното функциониране на астроцитите, да подобрим паметта и да ни позволи да имаме по-добро здравословно, активно, и щастлив живот. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене и могат също така да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

Наистина, тяхната генна експресия и транскрипционни промени показват специфични за пространственото местоположение, вида на нараняване, заболяването, пола и възрастта промени [73], общо известни като "астроцитна реактивност" (фиг. 2). Реактивността на астроцитите е сумата от спектър от промени в молекулярната експресия, функция, хипертрофия и пролиферация в отговор на увреждане на ЦНС. Реактивните астроцити са морфологично различни от почиващите гастроцити и се характеризират с по-големи, дълги и разклонени клони [74–77].

Промените във функцията на астроцитите могат да бъдат загуба на функция или увеличаване на функцията, което може да бъде полезно или вредно за мозъчната тъкан, въпреки че тези промени не са отговор „всичко или нищо“ [78, 79]. Повишени реактивни кислородни видове ( ROS) и производството на хемокини [80–83], заедно с нарушен Ca2+ [84], глутамат [85–87] и синаптична хомеостаза [88–90], водят до различни клинични последствия, вариращи от невродегенеративни заболявания , епилепсия, инсулт и когнитивен спад [91].

Полезните астроцити освобождават множество фактори, за да коригират развитието на синапсите, като ги възстановяват и свързват отново след нараняване, подпомагайки микроглията да изчисти клетъчните остатъци, регулирайки запасите от гликоген за поддържане на формирането на паметта и подпомагайки оцеляването на невроните по време на гликемия [92–95].

Една по-противоречива роля на астроцитите възниква от тяхната роля при образуването на белези, където те ограничават границите на нараняване и предпазват областта на полусянката [96–98] като защитни клетки, докато те могат да станат вредни, като образуват бариера и предотвратяват повторния растеж на аксона в зоната на нараняване като кладенец [99–102].

Тъй като реакцията на астроцитите към нараняване интимно регулира мозъчната функция, оформя степента на нараняване и насърчава или възпрепятства възстановяването, енергията за поддържане на астроцитите е от решаващо значение за тяхното представяне. Астроцитите разчитат в голяма степен на гликолизата, за да извлекат енергия; въпреки това, те консумират ~ 20% от кислорода на мозъка по време на окислителното фосфорилиране, за да произведат аденозин трифосфат (АТФ) [103] в астроцитните митохондрии.

Въпреки че митохондриалните неврони са обстойно изследвани, специфичните роли на астроцитните митохондрии в астроглиалната функция и реакцията на нараняване тепърва започват да се изследват. Част от това забавяне в оценяването на ролята на митохондриите на астроцитите се дължи на погрешното схващане, че процесите на астроцитите са твърде малки, за да съдържат митохондрии.

Астроцитите притежават почти толкова много митохондрии, колкото невроните [104] и скорошни проучвания предоставиха натрупващи се in vivo и in vitro доказателства, че митохондриите се намират дори в дисталните процеси на астроцитите, предизвиквайки допълнителен интерес към митохондриалната функция на астроцитите [105–111]. Друга причина за този повишен интерес се основава на предварителни проучвания, които показват, че митохондриите на астроцитите могат да играят уникална роля в отговор на исхемия.

Астроцитите последователно показват, че са устойчиви на исхемия и разпределението и специфичните задачи на митохондриите на астроцитите могат да лежат в основата на тази адаптивност към среда без кислород или глюкоза. Този преглед първо ще представи разнообразната структура и функция на астроцитите, за да опише биоенергийната гъвкавост, изисквана от астроцитите, които са разположени на различни места.

Второ, ще опишем междуклетъчния домейн на митохондриите на астроцитите, за да определим техните роли в поддържането и регулирането на взаимодействията астроцит-неврон и астроцит-церебрална васкулатура и оцеляването срещу исхемия.

И накрая, ще прегледаме литературата, документираща хетерогенността на митохондриите на астроцитите и как субпопулациите на митохондриите на астроцитите могат да се адаптират, за да взаимодействат с друга глия и да регулират функцията на аксона в бялото вещество. Като цяло, този преглед ще оцени стойността на митохондриите на астроцитите като терапевтична цел за смекчаване на остри и хронични увреждания в ЦНС.

Митохондриална динамика на астроцитите

Очаква се степента на различни структурни и функционални аспекти на астроцитите да повлияе на местоположението, размера и броя на митохондриите в астроцитите. Следователно митохондриите са стратегически разпръснати в астроцитите, за да усетят потреблението на енергия и Ca2+ сигнализиране.

Например, повишената синаптична активност насочва митохондриите към крайните по-фини разклонени области [112] и ги обездвижва, за да оформят Ca2+ вълни и да регулират Ca2+ флуктуации [105,113], за да регулират глиотрансмисията [72, 110] . Доказателствата сочат, че астроцитните митохондрии се обездвижват близо до глутаматни транспортери и синапси в отговор на поглъщането на глутамат [108] и основно поради повишен вътреклетъчен Ca2+ чрез обръщане на Na+/Ca2+обменника [114–116].

Предлага се докинг на митохондрии в близост до глутаматни транспортери, за да се улесни метаболизма на глутамат и генерирането на АТФ, за да се отговори на повишената енергетика, като същевременно се буферират йонни промени, медиирани от поемането на глутамат [117].

Очаквано, несъответствието на митохондриалното разпределение в рамките на астроцитите прекъсва невронно-астроцитната синхронизация и метаболизма, застрашавайки невронната жизненост [118]. Вече е добре установено, че броят на астроцитите остава стабилен след исхемия; следователно несъответствието в разпределението и динамиката на астроцитните митохондрии при астроцит-невронвръзката изглежда причинява необратимо увреждане.

Преобладаващата идея е, че колапсът на потенциала на митохондриалната мембрана води до смърт на астроцитите [119]; въпреки това, астроцитите демонстрират устойчивост на исхемия въпреки дълбоката деполяризация на митохондриалната мембрана.

Например, астроцитите поддържат своя потенциал на митохондриалната мембрана за 2 часа след прилагането на флуороцитрат (FC), частично конкурентен митохондриален инхибитор [120, 121]. Дори след продължителни приложения на FC, които в крайна сметка изчерпват митохондриалния потенциал, има минимално увреждане или смърт на астроцитите [120]. По подобен начин, експерименти in vitro, използващи лишаване от кислород-глюкоза (OGD) деполяризира потенциала на астроцитомитохондриалната мембрана без последваща клетъчна смърт [122].

In vivo модели, използващи оклузия на средна мозъчна артерия (MCAO), допълнително потвърждават, че енергийният метаболизъм на астроцитите е нарушен след исхемия, но не води до смърт на астроцити или корелира с инфарктната област [123] (Baltan непубликувани данни Фиг. 2).

От друга страна, невроните показват масивна клетъчна смърт, когато са изложени на OGD (60 минути) [124, 125] и когато невроните се култивират съвместно с астроцити, третирани с FC, се задейства засилено двупосочно увреждане поради митохондриална дисфункция на астроцитите, последващото обръщане на глутамата транспортери и произтичащата от това ексцитотоксичност [126, 127].

Подобна широкоразпространена невронална смърт се наблюдава, когато веригата за транспортиране на електрони на астроцитите е специфично насочена [128]. Това контрастира с конвенционалните наблюдения, че когато астроцитите (нетретирани, контролни условия) се култивират съвместно с неврони, невроните стават устойчиви, защото митохондриите на астроцитите преминават от аеробен метаболизъм към гликолиза, за да инициират лактатната совалка астроцит-неврон и да доставят лактат на невроните, за да намалят загубата на неврони [49, 93, 122, 129].

Тази поддържаща система е ограничена от съдържанието на гликоген в астроцитите и може да бъде изчерпана, ако глюкозата не се доставя своевременно [9, 10, 93, 129]. Заедно тези наблюдения показват, че първо, метаболитното свързване на тристранния синапс е силно зависимо от работата на митохондриите на астроцитите. Второ, те предполагат, че устойчивостта на астроцитите към исхемия отчасти се поддържа от енергийно снабдяване, получено от митохондриите.

Обърнете внимание, че някои in vitro констатации са трудни за екстраполиране към условия in vivo, тъй като астроцитите и техните митохондрии в културата могат да показват различни функции поради липсата на многопластова мрежа без тристранни синапси и/или генни изменения и рецепторна експресия.

Последните проучвания показват, че митохондриите не са ограничени до телата на астроцитните клетки, но присъстват и в най-фините клони и крайни крака, които традиционно се считат за твърде малък калибър, за да поберат тези органели (фиг. 3). Митохондриите могат да образуват сложна взаимосвързана мрежа от агрегирани групи, които да се разпръснат в една отделна структура [105, 109, 130, 131].

Използвайки различни мито-флуоресцентни мишки (CFP, GFP) с индуцируем репортер, е показано, че хетерогенна популация от взаимосвързани митохондриални мрежи заема значителна част от специализирани структури на крайните крака (фигури 1, 3). Докато плътна мрежа от удължени митохондрии е типична за клетъчните тела, по-тънки и по-къси митохондрии, вариращи от 0.2 до 0.6 μm на дължина, заселват дисталните клони и крайните крака [106-108, 110, 132 ].

Тъй като митохондриите са силно динамични органели със способността бързо да променят динамиката си в отговор на метаболитните изисквания, те влизат и излизат от своята мрежа и променят местоположението си между тялото на клетката и разклоненията в астроцитите. Всъщност относителните скорости на делене и сливане диктуват формата, размера и разпределението на митохондриите.

Митохондриални оформящи протеини, като митофузия-1, (MFN-1), митофузия-2 (MFN-2) и оптична атрофия-1 (OPA{{5) }}) сливат външните и вътрешните мембрани на митохондриите по време на синтез, докато динамин реактивният протеин -1(Drp-1) и протеинът на делене-1 (Fis1) медиират деленето. Сливането и деленето позволяват обмена на митохондриални компоненти като митохондриална ДНК (mtDNA), липиди и протеини.

Архитектурно деленето позволява навлизане в ограничени места с висока активност, като дистални фини разклонения на астроцити. По-малките митохондрии с по-високи съотношения повърхност към обем са по-ефективни и генерират повече АТФ като отговор на повишената активност [133]. В съответствие с тази концепция, невронната активност регулира деленето на митохондриите, за да подобри образуването на по-малки митохондрии, които могат да бъдат насочени към невронни шипове и филоподии.

Впоследствие изчерпването на Drp-1 намалява малките митохондриални разпределителни инсинаптични терминали, подчертавайки важността на баланса между делене и сливане за митохондриите, за да приемат правилната структура за местоположението и функцията.

Естествено, когато този прецизен баланс е нарушен, липсата на митохондриално присъствие в местата на нужда може да е в основата на патологичните резултати.

Освен това повишената активност на Drp-1, водеща до екстензивно делене, води до деполяризация на митохондриалната мембрана, освобождаване на цитохром c и повишено производство на свободни радикали, причинявайки митохондриална дисфункция.

Митохондриалният трафик е друг аспект на митохондриалната динамика, който се поддържа главно от Miro1/2 и TRAKs, които обратимо прикрепят митохондриите към кинезин и динеин, за да улеснят съответно антероградната и ретроградната подвижност.

Подобно на това, което се съобщава при невроните, около 15–30% от митохондриите на астроцитите са подвижни, докато останалите са в застой. Блокирането на невронната активност с тетродотоксин увеличава митохондриалната активност, докато електрическото или глутаматното приложение спира движението на митохондриите в процесите на астроцитите, обогатени с глутаматни транспортери и разклонения, които са част от тристранния синапс.

Следователно, астроцитите усещат и реагират на невронната активност чрез модифициране на тяхната митохондриална динамика. Следователно не е изненадващо, че митохондриалната динамика на астроцитите претърпява големи модификации и играе решаваща роля в различни патологични процеси (виж по-долу).

For more information:1950477648nn@gmail.com