Автобиографична памет и режим по подразбиране мрежа функция в шизофрения: FMRI проучване

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche билка може да подобри паметта

Марта Мартин-Суберо1,2,3,*, Паола Фуентес-Кларамонте1,2,*, Пилар Салгадо-Пинеда1,2, Йозеп Салаверт1,3,4, Антони Аревало1,5, Клара Боск1,6, Кармен Сари1,6,

Амалия Гереро-Педраза1,6, Аниол Санто-Англес1, Антони Капдевила7,8, Салвадор Саро1,2, Реймънд Салвадор1,2, Питър Джей Маккена1,2

и Едит Помарол-Клотет1,2

1FIDMAG Германия Hospitalàries изследователска фондация, Барселона, Испания; 2CIBERSAM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental), Мадрид, Испания; 3Отпътуване по психиатрия и съдебна медицина, Университат Аутонома де Барселона, Барселона, Испания; 4Психиатрия отдел, Болница Сант Рафаел, Барселона, Испания; 5Психиатърен отдел, Болница Саграт Кор Марторел Барселона, Барселона, Испания; 6Бенито Менни Център Асистенсиал ен Салут Ментал, Сант Бой де Лобрегат, Барселона, Испания; 7Радиология Единица, Болница де ла Санта Креу и Сант Пау (HSCSP), Барселона, Испания и 8CIBER-BBN (Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Биоматериали y Наномедичина), Сарагоса, Испания

Абстрактен

Фон. Мозъчните функционални корелира на автобиографично измятане са добре установени, но са били малко проучени в шизофрения. Освен това автобиографичнитепамете един от малък брой познавателни задачи, които активират, а не деактивират мрежата на режима по подразбиране, за която е установено, че е нефункционална при това разстройство.

Методи. Двадесет и седемшизофреничнипациентии30здравословниконтролисуперфункционален магнитен резонанс, докато разглеждате cue думи, които предизвикват автобиографични спомени. Условията за контрол включваха както не-памет-предизвикващи сигнали и изходно ниво на ниско ниво (кръстосана фиксация). Резултати. В сравнение както с не-паметпредизвикващи сигнали и изходно ниво на ниско ниво, автобиографичното изземване беше свързано с активиране в мрежови региони в режим по подразбиране в контролите, включващи

медиалната фронтална кора, задната цингулат кортекс, и хипокампуса, както и други области. Клъстери на де-активиране са били наблюдавани извън мрежата по подразбиране режим. Нямаше разлики в активирането между шизофреничните пациенти и контролите, но пациентите показаха клъстери на неуспех на деактивацията в мрежовите региони без режим.

Заключения. Според това проучване пациентите с шизофрения показват непокътнато активиране на мрежата по подразбиране режим и други региони, свързани с иззоваване на автобиографични спомени. Намирането на неуспех на деактивацията извън мрежата предполага, че шизофренията може да бъде свързана с обща трудност при деактивиране, а не с дисфункция на мрежата по подразбиране режим само поотделно.

Автобиографичното припомняне се отнася до съзнателното превъобразяване на събития от нечие минало, като спомените обикновено са придружени от някои от първоначалните им сензорни и емоционални качества (Рубин, 1996; Свобода и др., 2006). Автобиографиченпаметпредставлява част от по-широката конструиране на епизоди-памет, но по различен начин от стандартния епизодпаметзадачи, които наемат генерирани от експериментатор стимули като списъци с думи, той се изпитва, като иска от субектите да си припомнят запомнящи се събития в собствения си живот. Те могат да бъдат подбудени в отговор на подсказки думи като "река" или "кученце" (задачата Crovitz; Crovitz и Schiffman, 1974), или чрез подкани за събития като започване на нова работа или посещаване на сватба (АвтобиографичнатаПаметТест, AMI; Копелман и др., 1989). Автобиографиченпамете бил свързан концептуално със способността да си представя бъдещи събития, и заедно те формират понятието "психично пътуване във времето" (Schacter et al., 2007). Твърди се също, че автобиографичната памет играе ключова роля в изграждането на нечие чувство за себе си (Конуей и Плидел-Пиърс, 2000).

прегледите на Cistanche относно имунитета

Както се очаква, предвид доказателствата за епизоди-паметувреждане в разстройството (например Palmer et al., 2009), автобиографичнопамете установено, че са нарушени при шизофрения. Мета-анализ на 20 проучвания (Berna et al., 2016) установи значително по-лоша производителност в сравнение със здравия контрол във всички аспекти на автобиографичното изземване, изследвани; размерите на ефекта бяха големи за богатството на детайла и спецификата на спомените и умерени за съзнателно припомняне, т.е. степента на лично осъзнаване на участието в повторно изпитаните събития. Към днешна дата, Има само едно изследване на мозъчните функционални корелати на автобиографичното изземване в шизофренията: Cuervo-Lombard et al. (2012) сравнява 13 шизофренични пациенти и 14 здрави контроли с помощта на задача, при която виждат cue думи и натискат бутон, когато си спомнят лично събитие, свързано с тях. Контролната задача се състоя от натискане на бутон в отговор на инструкции за използване или на средния или показалеца, за да направите това. Пълномозъчният функционален магнитен резонанс (fMRI) с корекция за множество сравнения не разкри големи клъстери със значителна разлика между групите в кората, но имаше малки клъстери на намалено активиране при пациентите в страничната вентрална тегментална област, десния мозъчен мозък, и двете каудатни ядра. Некоригирани сравнения в рамките на маска, включваща зоните, активирани от пациентите и/или контролите, обаче, разкриха допълнителни области на намалено активиране при пациентите в медиалната фронтална кора, прекунеуса, лявата странична префронтална кора, левия медиален темпорален лоб и тилната кора.

Автобиографичното изземване също представлява интерес от функционалната гледна точка на изобразяване, защото е установено, че активира така наречената мрежа за режим по подразбиране (Buckner et al., 2008; Райчле, 2015). Тази мрежа се състои от набор от мозъчни региони, които обикновено са активни в покой, но които деактивират по време на изпълнението на широк спектър от задачи, изискващи внимание. Тя включва на видно място две области на средната линия, медиалната префронтална кора, и задната цингулат кортекс/прекунеус, както и части от париеталната и времевата кора на лоб и хипокампуса (Gusnard и Raichle, 2001; Райхле и др., 2001; Бъкнър и др., 2008). Малкият брой задачи, за които е установено, че активират, а не деактивират мрежовите региони по подразбиране, включват въобразяване на бъдещето (Schacter et al., 2007), вземане на преценки за себе си и други (van der Meer et al., 2010; Murray et al., 2012), вземане на морални преценки (Boccia et al., 2017), ангажиране в теорията на разсъждения тип разум (Schurz et al., 2014) и автобиографичнипамет. По отношение на тази последна парадигма, Svoboda et al. (2006) мета-анализирани 24 позитрон-емисионни томографии (PET) и fMRI проучвания, използващи автобиографичнипаметзадачи и е намерил сборни доказателства за активации в медиалната фронтална кора и ретроспленалната/ задната кортекса на цингулата, т.е. двете междинни кортикални "възли" на мрежата за режим по подразбиране, както и други региони, включващи дорзолатералната префронтална кора (DLPFC), вентролатералната префронтална кора, други странични префронтални региони, медиалната и страничната времева кора, темпоропаритния кръстовище и малкия мозък.

По подразбиране режим мрежова дисфункция по време на изпълнението на различни когнитивни задачи се съобщава в шизофрения от 2007. Две първоначални проучвания (Garrity et al., 2007; Harrison et al., 2007) намери повишена деактивация или смесен модел на повишено активиране и неуспех на деактивиране, съответно. Оттогава обаче почти неизменната констатация е провалът на деактивацията, който обикновено се вижда в медиалната фронтална кора (Pomarol-Clotet et al., 2008; Уитфийлд-Габриели и др., 2009; Манел и др., 2010; Салгадо-Пинеда и др., 2011; Schneider et al., 2011; Дреър и др., 2012; Haatveit et al., 2016), въпреки че задната цингулатна гирус/прекунеус също понякога е установено, че са засегнати (Salgado-Pineda et al., 2011; Шнайер и др., 2011). Изглежда има само две изключения: използване на визуална работнапаметзадача с различни нива на трудност, Hahn et al. (2017) установи, че 21 шизофренични пациенти и 16 контроли не показват разлики в деактивацията в 13 региона на интерес, поставени в мрежата по подразбиране режим, и на двете най-трудни нива деактивиране е значително по-голям при пациентите. В друго проучване, използващо задача, изискваща посока на внимание към визуални стимули, които или са прогнозирали, или не са предвидили местоположението на следваща цел, Същата група (Hahn et al., 2016) отново не откри разлики в деактивацията на мрежата по подразбиране режим при 20 шизофренични пациенти в сравнение с 20 здрави контроли (когато подсказката беше предсказуема) или по-голяма деактивация (когато подсказката беше непредсказуема).

Като се имат предвид доказателствата за провал на деактивиране на режим по подразбиране (и може би повишена деактивация при някои обстоятелства) в шизофрения, как мрежата се държи по време на задача като авто-биографичнапамет, което обикновено го активира, очевидно представлява известен интерес. В настоящото проучване изследвахме както активациите, така и деактивациите, свързани с автобиографичното изземване в шизофренията, като използвахме по-голяма проба от пациенти и контроли, отколкото в проучването cuervo-Lombard et al.'s (2012) и наемахме анализ на целия мозък с корекция за множество сравнения.

Cistanche може да подобри паметта

Методи

Теми

Пациентската извадка се състои от 27 пациенти с дясна ръка, отговарящи на критериите DSM-IV за шизофрения, вербуван от три психиатрични болници в Барселона (Бенито Менни КАСМ, Болница Саграт Кор де Марторел, и болница Сант Рафаел). Диагнозата е установена с помощта на Структурираното клинично интервю за нарушения на DSM (SCID) (First et al., 2002). Пациентите са били изключени, ако те а) са по-млади от 18 или по-възрастни от 65, б) са имали анамнеза за мозъчна травма или неврологично заболяване, или в) са показали злоупотреба/зависимост с алкохол/ вещества в рамките на 12 месеца преди участието. По отношение на последния критерий всички участници бяха разпитвани за употребата на алкохол и наркотици през предходната година, а също така изключихме и тези, които докладваха за обичайното използване на канабис. Беше разрешена социална употреба на алкохол, както и необичайната употреба на канабис. Всички пациенти са приемали антипсихотично лечение (23 на атипични невролептици, един на типични невролептици, и три на двете).

Контролната извадка се състоя от 30 десни здрави индивида, наети от неклиничен персонал, работещи в болниците, техни роднини, и познати, плюс независими източници в общността. Те отговарят на същите критерии за изключване като пациентите и те също са интервюирани с помощта на SCID за изключване на настоящи и минали психични разстройства. Те бяха разпитани и също така изключени, ако те съобщават за анамнеза за лечение с психотропни лекарства отвъд необитаемата употреба на нощно седация.

Двете групи са избрани да бъдат съчетани за възраст, секс, и изчислен iQ (premorbid IQ при пациентите). Това последното беше mea- sured с помощта на думата акцентиране тест (Тест де Acentuación де Palabras, TAP; Дел Сер и др., 1997 г.; Гомар и др., 2011). Всички пациенти са сканирани, когато са в сравнително стабилно състояние.

Всички участници дадоха писмено информирано съгласие. Всички процедури за проучване бяха одобрени от местната комисия по изследователска етика.

Автобиографична памет задача

Използваната задача се основава на разработената от Oertel-Knochel et al. (2012), в която са наети персонализирани сигнали, за които преди това е установено, че предизвикват автобиографични спомени по предметите. Докато те наеха контрол, който включваше завършване на изречение със семантично подходяща дума, променихме това на такова, включващо гледането на подсказки, за които преди това беше установено, че не предизвикват автобиографични спомени.

Преди сесията на FMRI всеки участник е бил прилаган cue думите от теста Crovitz (Crovitz и Schiffman, 1974) и автобиографичните фрази на подканата от AMI (Kopelman et al., 1989), за да се генерират между четири и шест автобиографични спомени за всеки от времевите периоди обхващат- детството, юношеството, зрялата възраст и предходната година. Стимулите, избрани за парадигмата на fMRI, се състояха от групи от три думи, персонализирани за всеки участник. Първата дума в групата се позова на един от горните четири времеви периода, а другите две думи бяха избрани въз основа на това, че преди това са предизвиквали автобиографични спомени (напр. детство-баба- торта; възрастен-автомобил-грабеж). Всички спомени са били длъжни да са получили максималния резултат от 3 в AMI, което показва, че те са ясно уточнени във времето и мястото и описателно богати. За условията за контрол произволно подбрахме групи от три думи от думите, които не предизвикваха автобиографични спомени.

Десет блока не-памет-предизвикващите стимули са се редували с десет блокапамет-предизвикващи стимули; всички блокове продължиха 20 s. Всеки блок съдържаше две подскажа изречения от подходящ тип. Субектите са инструктирани да си припомнят паметта, която преди това е била предизвиквана от трисловната фраза, или в случай на не-памет-предизвикваща фраза, да прочетете фразата без допълнителни изисквания. Беше заето и изходно условие на ниско ниво, кръстосана фиксация. Това беше представено между блокове за 16 s.

В края на сканиращата сесия всички участници бяха попитани за какво са мислили по време на всяко условие. По-конкретно попитахме дали могат да си припомнят спомените, които са докладвали в предишното интервю по време на предизвикващото паметта състояние и дали са широко будни и фокусирани по време на сесията. Участниците, отговорили отрицателно на някой от тези въпроси, бяха изключени.

Придобиване на изображения

Изображения са придобити със скенер 3T Philips Achieva (Медицински системи Philips, Best, Холандия). Бяха придобити функционални данниusingaT2*-претеглени ехо-планарни образни снимки(EPI)последователност със следните параметри на придобиване: TR = 2000 ms, TE = 30 ms, ъгъл на обръщане = 78°, резолюция в равнина = 3 × 3 мм, FOV = 240 мм, дебелина на резен = 3 мм, междупарижна разлика = 1 мм. Автобиографичнатапаметзадача се състоя от 360 тома. Нарези (32 на обем) са придобити с пречленен ред, успоредна на ac-PC равнината. Преди функционалните последователности е придобит анатомичен 3D обем с висока разделителна способност, като се използва последователност turbo Field Echo за анатомична справка и инспекция (TR = 8,15 ms; TE = 3,73 ms; ъгъл на обръщане = 8°; размер на воксела = 0,9375 × 0,9375 mm; дебелина на резен = 1 mm; номер на резен = 160; FOV = 240 mm).

Всички участници с прекомерно движение на главата по време на fMRI последователността, определени като прогнозно максимално абсолютно движение >3,0 mm или средно абсолютно движение >0,3 mm, бяха изключени.

Предварителна обработка и анализ на изображения

Предварителна обработка и анализ бяха извършени с FEAT модула, включен в софтуера FSL (FMRIB Софтуерна библиотека) (Smith et al., 2004). Първите 20 s, съответстващи на стабилизацията на сигнала, бяха изхвърлени. Предварителната обработка включваше корекция на движение (с помощта на алгоритъма MCFLIRT) и съвместна регистрация и нормализиране към общо стеротактично пространство (шаблон mNI). Преди груповите анализи нормализираните изображения са пространствено филтрирани с гаусов филтър (FWHM = 5 mm).

Статистическият анализ е извършен чрез общ линеен модел (GLM). Двама регресори, които проявяват интерес, са определени при анализа на ниво един предмет (памет-предизвикващи блокове и не-памет-предизвикващи блокове) и GLM е бил монтиран да генерира активационни карти на всяко условие в сравнение с изходното ниво и сравнението между условията. Групови сравнения между пациенти и контроли са извършени в рамките на FEAT модула, със смесени ефекти GLM (Beckmann et al., 2006). Статистически тестове бяха проведени на ниво клъстер с коригирана p-стойност 0.05 с помощта на Гаусийски произволни полеви методи. За дефиниране на първоначалния набор от клъстери е използван праг от z = 3.1.

цистанш редитвфункциянапамет подобрен

Контрасти, използвани при анализа

За да се изследва автобиографичнотопамет-свързани активации, основният зает контраст беше, че между подсказки, които предизвикват и не предизвикват автобиографични спомени, нещо, което трябва да премахне "шума" поради аспекти на изпълнението, общи за двете задачи.

За деактивиране се съсредоточихме върху контраста междупамет-предизвикващи сигнали и изходното ниво на ниско ниво. Това беше, за да се избегне методически проблем, идентифициран от Gusnard и Raichle (2001), че разглеждането на относителните промени между две активни задачи няма непременно да разкрие истинската картина на активациите и деактивациите. По-конкретно, тъй като fMRI анализът е субтрактивен, свързаната със задачи намалява инактивацията ще бъде получена не само когато има по-голяма деактивация от изходните нива в задачата на интерес (в този случайпамет-предизвикващи подсказки), отколкото в контролната задача (в този случай не-памет предизвикващи подсказки), но и ако има по-голямо активиране от изходните нива в контролната задача, отколкото в задачата на интерес. От това следва, че деактивациите могат да бъдат само уверено идентифицирани по отношение на изходно ниво на ниско ниво.

Резултати

Демографски данни

Възрастта, сексът и прогнозните за TAP IQ данни за пациентите и контролите са показани в таблица 1. Както може да се види, двете групи бяха съчетани и на трите променливи. Никой от пациентите и два от контролите не съобщава за спорадични употреба на канабис.

констатациите от fMRI:памет-предизвикване v. не-паметпредизвикващи подскази

В този контраст здравите контроли показват голям клъстер от по-голяма активация къмпамет-предизвикващи подскази от не-памет-предизвикващи сигнали в медиалната фронтална кора, простираща се до орбитофронталния кортекс и времевите стълбове двустранно, както и до таламуса, базалните ганглии, хипокампуса, и парахипокампусната кора. Този клъстер също се разшири задна да включва част от задната цингулат кора/прекунеус и кората на калкарина. Други клъстери на активиране включваха левия temporoparietal кръстовище (включващ задната част на средната темпорална кора, ъгловия гирус, и средната тилна кора), лявата средна времева кора, и дясната ъглова гирус (виж фиг. 1, горен панел, и Онлайн допълнителна таблица S1).

Здравите контроли показват също три клъстера на повишено активиране към не-памет-предизвикване, отколкото допамет-предизвикващи подскази. Тези бяха в тилната кора двустранно, страничната париетална кора двустранно, повече в дясното полукълбо, превъзходната времева кора двустранно, и дясната фронтална полярна кора.

Шизофреничните пациенти (фиг. 1, среден панел) показаха широко подобен модел на активиране, въпреки че това се появи визуално по-малко обширно в медиалната фронтална кора и субкортикални региони. За разлика от контролите, те не показаха региони, където имаше сравнително по-голяма активация в отговор на не-памет предизвикващи подсказки.

Значителни групови разлики (фиг. 1, долен панел) са наблюдавани в четири сравнително малки клъстера: десният лингвален гирус [294 воксела, пиково активиране при BA 19, MNI (26, −54, −4), z скор = 4,52,p = 0,003], дясната кунея [279 воксела, пикова активация при BA 18, MNI (6, −90, 26), z скор = 3,86, p = 0,004], лявата средна темпорална кора [263 воксела, пикова активация на BA 21, MNI (−68, − 10, −2), z скор = 4,48, p = 0,006] и десния ъглов гирус [199 воксела, пиково активиране при BA 40, MNI (54, −52, 38), z скор = 4,03, p = 0,02]. Както може да се види от фиг. 1, тези клъстери със значителна разлика бяха всички в региони, където здравият контрол показа по-голямо активиране на не-памет-предизвикващи подскази, отколкото дапамет-предизвикващи подскази. Box парцели на средни активации в рамките на тези четири клъстера са показани в онлайн допълнителната

Смокиня. S1. Това потвърди, че всички те представляват региони на сравнително по-голяма активация при пациентите.

За да се проучи възможното влияние на антипсихотичното лечение върху горните находки, вътрегруповият анализ за шизофреничните пациенти се повтаряше добавянето на лекарствена доза (в еквиваленти на хлорпромазин) като ковариат. Констатациите в тази група останаха тясно сходни (вижте онлайн допълнителен материал, фиг. S2A).

констатациите от fMRI:памет-предизвикващи сигнали v. изходно ниво на ниско ниво

В сравнение с кръстосаната фиксация здравите контроли показват подобен, но по-обширен модел на активиране, отколкото в

Автобиографиченпамет-предизвикващ v. не-предизвикващ cue контраст. Голям клъстер обгърна задния кортекс на цингулата и пре- куней, Левият ъглов гирус, средната времева кора двустранно, части от страничната префронтална кора и предната изола двустранно и медиалната префронтална кора, а също така се простира и до тилната кора, хипокампуса и парахипокампуса, таламуса, базалните ганглии, и малкия мозък. Втори клъстер покри задната част на дясната средна времева кора и десния ъглов гирус. Третият клъстер на активиране се е намирал в прекунеуса. Констатациите са показани на фиг. 2, горен панел; допълнителни подробности са дадени в онлайн допълнителна таблица S2.

Както може да се види и в Фиг. 2, здравословните контроли показаха и клъстери на деактивиране в сравнение с кръстосаната фиксация. Имаше двустранни клъстери в превъзхождащия темпорален гирус, простиращ се до постцентралния гирус; клъстерът вдясно също се простираше върху превъзхождащата париетална кора и части от задната сенгулатна кора и прекунеус. Още два двустранни клъстера са наблюдавани в по-нисшата времева кора, простираща се до страничната тилна кора. Пети клъстер беше в лявата превъзхождаща париетална кора.

Пациентите показват в общи линии подобен модел на активиране на здравите контроли, С големи клъстери в медиалната префронтална кора и задния цингулатен кортекс/прекунеус, хипокампус, и парахипокампус, както и в страничната префронтална кора двустранно, лявата времева и париетална кора и части от тилната кора двустранно. Въпреки това, те не показаха клъстери на деактивация (вижте фиг. 2, среден панел, и онлайн допълнителна таблица S2). Както в контраста междупамет-предизвикващи и не-предизвикващи подсказки, повтаряне на вътрегруповия анализ за шизофреничните пациенти, добавящи медикаментозна доза (в еквиваленти на хлорпромазин) като ковариат направи малко значение за находките (виж Допълнителен материал, Сл. S2B).

Нямаше региони, където пациентите показват по-малко activa- tion в сравнение с кръстосана фиксация от контролите (фиг. 2, долен панел). Пациентите обаче показват по-голямо активиране от контролите в седем клъстера: най-големият е бил в десния париетален кор- текс [1336 воксела, пиково активиране при BA 40, MNI (38, −44, 50), z скор = 4,86, p< 0.001];="" a="" roughly="" symmetrical="" but="" smaller="" cluster="" was="" in="" the="" left="" parietal="" cortex="" [563="" voxels,="" peak="" activation="" at="" ba="" 40,="" mni="" (−42,="" −46,="" 52),="" z="" score="4.39," p="">< 0.001];="" other="" clusters="" were="" in="" the="" postcentral="" gyrus="" [324="" voxels,="" peak="" activation="" at="" ba="" 48,="" mni="" (−64,="" −="" 18,="" 22),="" z="" score="4.08," p="">< 0.001];="" the="" left="" middle="" temporal="" cortex="" [255="" voxels,="" peak="" activation="" at="" ba="" 22,="" mni="" (−62,="" −="" 12,="" −2),="" z="" score="5.01," p="0.00329];" the="" left="" inferior="" temporal="" cortex="" [191="" voxels,="" peak="" activation="" at="" ba="" 37,="" mni="" (−48,="" −56,="" −8),="" z="" score="4.58," p="0.0145];" the="" left="" superior="" occipital="" cortex="" [163="" voxels,="" peak="" activation="" at="" ba="" 19,="" mni="" (−20,="" −74,="" 40),="" z="" score="4.22," p="0.029];" and="" the="" insula="" [148="" vox-="" els,="" peak="" activation="" at="" ba="" 48,="" mni="" (−36,="" −20,="" 12),="" z="" score="4.56," p="">

Box парцели на средните активации в рамките на тези седем клъстера потвърдиха, че в шест случая те представляват провал на деактивиране при шизофренични пациенти (вижте Допълнителна смокини. S3). Седмият клъстер (в превъзхождащата тилна кора) е бил в регион, където контролите не показват значително активиране или деактивиране.

опит cistancheвпамет

Разискване

Това проучване изследва мозъчните функционални корелати на автобиографичното отзоваване в шизофренията, сравнявайки го с две контролни задачи, гледане на не-паметпредизвикващи подскази и кръстосана фиксация. При двете условия здравият контрол показа активиране в рамките на територията на мрежата за режим по подразбиране, особено в двата й кортикален регион на средната линия. Пациентите не се различават значително от здравия контрол в степента на активиране в тези региони. Те обаче показаха доказателства за промени, които бяха под формата главно на неуспех на деактивацията, в региони извън мрежата на режима по подразбиране.

Здравите контроли в нашето проучване показват модел на автобиографичнапаметсвързани с тях активации, които са в разумно съответствие с установеното от Svoboda et al. (2006 г.) в техния мета-анализ на 24 проучвания. Най-важната разлика беше, че, докато Svoboda et al. (2006) намери доказателства за странично фронтално активиране по време на изпълнението на задачите, в нашето проучване това се вижда само под памет cue предизвиква състояние v. ниско ниво базова линия (кръст фиксация), а не в памет cue предизвиква v. не-предизвикващ контраст. Едно възможно обяснение за тази разлика може да бъде, че участниците, активно ангажирани в стратегии за търсене (т.е. изпълнителни) по време както на активните условия, преди или да локализират, или да не успеят да локализират съответен автобиографиченпамет. Някои подкрепа за това обяснение идва от проучване на здрави предмети от Cabeza et al. (2004), които, както в нашето проучване, контрастни подсказки, предназначени както за elicit, така и не елицирани авто-биографични спомени (в този случай, снимки на университетски кампус, направени от субекта него-или себе си или от други). Установено е, че и двете условия активират дорзолатералната и

вентролатералната префронтална кора в сравнение с кръстосаната фиксация, като не се откриват разлики между двете активни условия.

Нашите констатации при шизофренични пациенти се различават подчертано от тези на единственото друго проучване до момента, това на Cuervo-Lombard et al. (2012). Тези автори откриха намалено активиране при пациентите в медиалната фронтална кора и прекунеуса, а също и в лявата странична префронтална кора, левия медиален темпорален лоб, и други области, докато не открихме доказателства за намалена активация в нито един регион. Има обаче очевидно потенциално обяснение за това несъответствие: както е отбелязано във въведението, констатациите на Cuervo-Lombard et al.'s (2012) за намалено кортикотично активиране при шизофреничните пациенти са получени само когато е нает маскиран анализ, използващ некоригиран праг; пълномозъчен коригиран анализ разкри разлики между пациентите и контролите само в малки клъстери, разположени в некортикалните региони.

Независимо от това, шизофреничните пациенти в нашето проучване показаха доказателства за мозъчна функционална аномалия на цялото мозъчно коригирано ниво. Клъстери със значителна разлика са наблюдавани както впамет-предизвикване v. не-паметпредизвикващи подскази и впамет-предизвикващи сигнали срещу контрасти на ниско ниво, които са под формата на сравнително по-голяма активация и в двата случая. Както се посочва от Gusnard и Raichle (2001 г., вж. Методи), тълкуването на относителните промени между две активни задачи може да бъде трудно, но констатациите в контраста между автобиографичнитепамет-предизвикващите сигнали и изходното ниво на ниско ниво бяха ясни: те представляваха неуспех на деактивацията при пациентите в шест от седемте клъстера със значителна разлика, които се появиха (моделът в седмия клъстер, в превъзходната тилна кора, беше един от активирането в регион, в който контролите не показаха нито активиране, нито деактивиране). Всички тези седем клъстера бяха извън регионите, които обикновено се считаха за част от мрежата за режим по подразбиране, както са идентифицирани чрез деактивации в проучвания, използващи задачи, изискващи внимание (Buckner et al., 2008) или базирани на свързаност в състояние на почивка (Yeo et al., 2011).

Очевидната интерпретация на тази констатация е, че шизофренични пациенти показват провала на деактивацията извън мрежата на режима по подразбиране по време на изпълнението на задача, която нормално я активира. Очевидно обаче такова тълкуване зависи от това до каква степен може да се счита, че автобиографичното изземено състояние обикновено се свързва с модел на деактивиране на мрежата без режим по подразбиране. За съжаление, този въпрос е трудно да се отговори, тъй като повечето изследвания на автобиографичното изпомнване при здрави индивиди не са докладвали деактивации. Четири ранни проучвания на автобиографичното изземване с помощта на PET отбелязаха както свързани със задачите активации (т.е. изземване > почивка), така и деактивации (т.е. почивка > изземване) (Andreasen et al., 1995; Финк и др., 1996; Джемар и др., 1996; Andreasen et al., 1999), но размерите на пробите са предимно малки (7 – 19 под- джета) в тези изследвания и областите на деактивиране варираха широко. Само две fMRI проучвания изглежда са съобщили за деактивации. Ino et al. (2011) изследва 21 здрави индивида и открива по-голямо активиране при състояние "без мислене", отколкото по време на автобиографично изземване във времевите полюси, орбитофронталната кора, задната изола, и порции от двустранната средна/превъзходна времева, по-нисша париетална, и тилната кора. Деактивация е наблюдавана и в средата на цингулат кортекс и прекунеус, простиращ се в превъзхождащата париетална кора. Bado et al. (2014) изследва 18 здрави индивида и открива по-голямо активиране по време на състояние на "отпуснете се и останете будни", отколкото по време на изземване както на емоционални, така и на неутрални автобиографични спомени в подродната предна кора на цингулат, Вентралния стриатум и хипоталамуса/септалната област, и допълнително в нисшия париетален лоб двустранно по време на изземване на емоционални спомени. Колективно тези констатации подкрепят идеята, че автобиографичното иззеване е свързано с деактивации и има намеци за припокриване с констатациите от собствената ни група от здравословен контрол.

Единствените други съответни данни идват от проучване на DuPre et al. (2016), в което 31 здрави възрастни са гледали емоционални картини и са се занимавали с автобиографичното изземване, перспективата или теорията за разсъждение на ума въз основа на тяхното съдържание. Данните от това проучване са публично достъпни в NeuroVault (https://neurovault.org/collections/ 1866/). Контрастирайки самогенерираната мисъл (т.е. комбиниране и на трите условия на задачите) до изходно ниво, състоящо се от разглеждане на разбъркано изображение, последвано от натискане на бутон, в париеталните и времевите региони се наблюдаваха клъстери от деактивация, които не са дисимилиращи с тези, които наблюдавахме в нашето проучване, както и в тилната кора.

Ако се репликира, констатацията на настоящото проучване за непокътнато активиране на режима по подразбиране, но неуспехът на деактивацията извън мрежата на режима по подразбиране в шизофренията би изглеждал с две основни последици за патофизиологията на разстройството. Първото е, че вместо да има дисфункция на мрежата по подразбиране режим специално в шизофрения, може да се окаже, че има по-общ проблем с деактивиране, който се проявява в различни региони (т.е. в рамките на или извън мрежата по подразбиране режим) в зависимост от използваната задача. Точно такова предложение наскоро беше направено от Allen et al. (2019), които твърдят, че вместо шизофренията да бъде свързана с "статични" дисфункции в предфронталната кора и мрежата на режима по подразбиране, В действителност основната мозъчна дисфункция включва динамичния баланс между мрежите "задача позитивна" (една от които е фронтопариеталната, изпълнителната или когнитивната контролна мрежа) и "мрежата за негативен режим на задача" или режим по подразбиране, с която обикновено са антикорелирани (Fox et al., 2005). Алън et al. (2019) продължава да се отнася такава дисфункция към промяна в баланса между основните възбуждащи и инхибиторни предаватели в мозъка, глутамат, и ГАМК, въпреки че доказателствата за дисфункция в последната от тези предавателни системи в шизофрения в момента е стройна.

Второ, констатациите на настоящото проучване носят по въпроса колко далеч режим мрежова дисфункция по подразбиране може да бъде в основата на когнитивните увреждания, наблюдавани в шизофрения. Anticevic et al. (2012) прегледа доказателствата за връзката между по подразбиране режим мрежова дейност и когнитивна функция при здрави предмети, отбелязвайки, че по-ниска режим мрежова дейност е установено, че е свързана с по-добра производителност в редица познавателни задачи и че по-високи нива на активност са корелира с пропуски на вниманието. Въз основа на това те предполагат, че уместността на режим по подразбиране мрежа деактивиране до познание в шизофренията дава основание за по-нататъшно разследване. Досега обаче това разследване е изключително ограничено. В това, което изглежда е единственото проучване за директно решаване на този въпрос, Ortiz-Gil et al.

(2011 г.) изследва 18 когнитивно увредени и 19 (сравнително) когнитивно запазени шизофренични пациенти по време на изпълнение на работещия с n гръбпаметзадача. Те установиха, че докато когнитивно увредените пациенти показват хипоактивация в сравнение с когнитивно запазените пациенти в DLPFC и други региони, не са наблюдавани разлики в деактивацията между двете групи, въпреки че групата пациенти е цяло показва очаквания неуспех на деактивацията в медиалната фронтална кора. Находката на настоящото проучване за непокътнато активиране по време на автобиографичното отзоваване в шизофренията добавя допълнително, ако понастоящем не е напълно ясно, измерение към този дебат.

В заключение, настоящото проучване не намира доказателства за променен режим мрежова функция по подразбиране в шизофрения по време на изпълнението на задача, която обикновено го активира, автобиографично изземване. Тази констатация трябва да се разглежда в контекста на а противоречиви констатации в единственото друго проучване, за да се използва такава задача в шизофренията; и б настоящата липса на сигурност, че автобиографичното изземено състояние е свързано с деактивиране извън мрежата на режима по подразбиране при здрави предмети. Допълнителни проучвания, използващи не само автобиографичнипаметно може би и други задачи, които активират мрежата за режим по подразбиране и, което е от решаващо значение, наемането на базова линия на ниско ниво, за да се изследват деактивациите, следователно биха били желателни. Необходимо е да се признаят някои ограничения. Размерите на пробите, които наехме, бяха сравнително малки и е възможно разликите в активирането между шизофренични пациенти и контроли да са се появили, ако тези са били по-големи. Шизофреничните пациенти са приемали антипсихотични лекарства и този потенциален объркващ фактор не е лесен за пълно адресиране в проучване, което прави сравнения със здрави индивиди. Ние не измерихме автобио-графичнотопаметпроизводителност при пациентите и така има неотговорен въпрос дали и до каква степен свързани със задачите активации (и деактивации) са били повлияни от лошото изпълнение на задачите.

Допълнителен материал. Допълнителният материал за тази статия може да се намери в https://doi.org/10.1017/S0033291719003052.

Финансова подкрепа. Тази работа беше подкрепена от CIBERSAM и каталонското правителство (2017 SGR 1271 и 2017 SGR 1265). Също така с безвъзмездна помощ от Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades: договор Хуан де ла Сиерва-формасион (FJCI-2015-25278 до PF-C) и грант за изследователски проект (FFI2016-77647-C2-2-P до PS-P). И от Института де Салуд Карлос III, Съфинансиран от Европейския съюз (ЕФРР/ЕСФ, "Инвестиране в бъдещето ви"): Договор за изследване на Miguel Servet (MSII16/00018 до EP-C), договор от Рио Хортега (CM15/00024 до MM-S), и безвъзмездни средства за изследователски проекти (PI18/00877 до RS, PI18/00880 до PM).