Дефицит на автофагия при разстройства на неврологичното развитие, част 1

Резюме

Автофагията е път на клетъчно самосмилане през лизозомата и играе критична роля в поддържането на клетъчната хомеостаза и цитопротекция. Характеризирането на свързаните с аутофагията гени в клетъчни и животински модели разкрива разнообразни физиологични функции на аутофагията в различни типове клетки и тъкани.

Автофагията е една от горещите точки на настоящите изследвания, а паметта е съществена част от нашето ежедневие. Двамата не изглеждат много свързани, но имат много близки отношения.

Автофагията е процесът, чрез който клетките улавят, разграждат и използват повторно своите компоненти. Този процес съществува в повечето клетки. Той може да осигури хранителните вещества, от които се нуждаят клетките, като същевременно почиства вредните вещества в клетките и поддържа нормалния метаболизъм на клетките.

През последните години проучванията установиха, че автофагията е тясно свързана с паметта. Автофагията може да изчисти отпадъчни материали и вредни вещества в клетките, като повлияе на функцията на невроните и по този начин повлияе на нормалната работа на паметта. В допълнение, автофагията може също да насърчи метаболизма и да генерира нови клетъчни компоненти по време на клетъчния цикъл, което е много полезно за възстановяването на невроните и подобряването на паметта.

В допълнение, проучванията са установили, че автофагията също може да бъде много полезна за предотвратяване на заболявания. Например, автофагията може да изчисти натрупаните протеини в клетките, които често се наблюдават при възрастни хора и пациенти със свързани с възрастта заболявания. Почистването на тези протеини може ефективно да предотврати смъртта и дегенерацията на невроните, като по този начин намалява появата на заболявания, свързани с възрастта.

Накратко, автофагията играе много положителна роля за подобряване на паметта и предотвратяване на появата на заболявания. Трябва да обърнем внимание на поддържането на здравословен начин на живот и поддържането на подходящи упражнения и диета, които могат да насърчат появата на автофагия, да подобрят паметта и да предотвратят появата на заболявания. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

В централната нервна система, чрез рециклиране на увредени органели и неправилно нагънати протеинови комплекси или агрегати, аутофагията се интегрира в синаптичните функции на невроните и се подлага на отделна регулация в пресинаптичните и постсинаптичните невронни отделения.

Множество проучвания показват невропротективната функция на автофагията при големи невродегенеративни заболявания, като болестта на Алцхаймен (AD), болестта на Паркинсон (PD), болестта на Хънтингтън (HD) и амиотрофичната латерална склероза (ALS).

Скорошни човешки генетични и геномни доказателства демонстрират възникваща значителна роля на автофагията в развитието на човешкия мозък и превенцията на спектър от разстройства на неврологичното развитие.

Тук ще прегледаме доказателствата, демонстриращи причинно-следствената връзка на дефицита на автофагия с вродени мозъчни заболявания, механизма, чрез който автофагията функционира в неврологичното развитие, и терапевтичния потенциал на автофагията.

Ключови думи: Нарушения на неврологичното развитие, Аутизъм, Невронна аутофагия, Неврогенеза, Синаптично развитие.

Въведение

Макроавтофагията (наричана по-нататък автофагия) е основен път на разграждане, чрез който клетъчните компоненти се разграждат и рециклират през лизозомата.

Постмитотичните, дългоживеещи неврони на мозъка разчитат на аутофагията, за да премахнат дисфункционалните протеинови агрегати и органели, за да поддържат невронната хомеостаза. В невроните дефицитът на аутофагия причинява натрупване на убиквитинирани протеини, дистрофия на аксона, анормално синаптично предаване и последваща невродегенерация. Аберантна автофагия активността е свързана с различни заболявания на човешката централна нервна система (ЦНС), включително невродегенеративни разстройства и разстройства на неврологичното развитие [1,2].

Към днешна дата е характеризиран силно запазен набор от гени, свързани с автофагия (ATG), заедно с техните роли в процеса на автофагия [3]. Автофагията започва с образуването на UNC-51-подобен киназен (ULK1) комплекс, който се състои от ULK1, ATG13L, FIP200 и ATG101 [4].

В отговор на хранителния статус на клетките, комплексът ULK1 може да бъде фосфорилиран от мишена на бозайник на AMP-активирана протеин киназа (AMPK) или рапамицин комплекс 1 (mTORC1), за да инициира или прекрати автофагията, съответно [5].

При условия на изчерпване на хранителни вещества, ULK1 се освобождава от инхибирането на mTORC1 и впоследствие фосфорилира компонентите на Beclin1-VPS34 комплекса, за да регулира VPS34 киназната активност, която е необходима за нуклеацията на фагофора [6, 7]. Разширяването на фагофора зависи от две убиквитиноподобни системи за конюгиране, които се медиират от ATG7 [8].

Като E1-подобен ензим, ATG7 може да конюгира ATG5 и ATG12, за да образува ATG5-12 комплекс, който допълнително се свързва с ATG16L1. С помощта на комплекса ATG16L1/ATG5-12, ATG7 може също така да насърчи конюгирането на протеин LC3-I с фосфоетаноламин за генериране на LC3-II, който може да свързва автофагозомни мембрани и да подпомага incargo набиране на персонал [9, 10].

В крайна сметка автофагозомата се слива с лизозома, за да образува автолизозома, където разграждането на цитоплазмения материал и органелите се случва в присъствието на лизозомните хидролитични ензими. Нарастващите изследвания демонстрират връзка между аберантни сигнални пътища, включително аутофагия, с разстройства на неврологичното развитие. Разстройствата на неврологичното развитие са многостранна група от психични заболявания, които се характеризират с когнитивни дефекти и поведенчески увреждания.

Най-разпространените разстройства на развитието са разстройства от аутистичния спектър (ASD), които се диагностицират основно чрез дефекти в социалната комуникация и взаимодействие, както и ограничено и повтарящо се поведение [11].

ASD често се придружават от други съпътстващи заболявания, включително интелектуални увреждания, двигателни дефекти и аномалии на сензорната обработка [11]. Многобройни проучвания разкриват етиологията на ASD, която се приписва на генетични фактори и негенетични фактори, като фактори на околната среда, влияещи върху риска от развитие на ASD по допълващ начин [12, 13].

Подгрупа от ASD включва аутизъм, туберозна склероза, крехък X синдром и други [14]. Причинно-следствената връзка на увреждането на автофагията с нарушенията на неврологичното развитие е подчертана от скорошен доклад за вредни, рецесивни варианти на ATG7 при хора [15].

Тук обобщаваме доказателствата, свързващи дисрегулацията на аутофагията с разстройствата на неврологичното развитие и преглеждаме кратките роли на аутофагията в неврологичното развитие и синаптичната функция.

Доказателство за дисрегулация на аутофагия при нарушения на неврологичното развитие Генетични мутации на гени, свързани с автофагия в нарушения на неврологичното развитие

ДОБАВЯНЕ

ASD се причинява от комбинация от генетични фактори и фактори на околната среда. Наследствеността на ASD се оценява на 60–90% от мета-анализи [16].

Проучванията на човешката генетика от големи кохорти от пациенти с ASD и контроли са идентифицирали много редки генетични варианти, включително варианти на брой копия (CNV) и варианти с единичен нуклеотид (SNV), свързани с ASD [17, 18].

Чрез прилагане на eXomeHidden Markov Model (XHMM) към извадка от случаи на ASD и контроли, съвпадащи по родословие, Buxbaum и колегите му по-рано идентифицираха увеличение на малка CNV в случаи на ASD [19].

Чрез извършване на обогатяване и анализи на пътя на гените, нарушени от делеции в случаи на ASD, те наблюдават значително обогатяване на пет гена, свързани с автофагия, включително GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP и MAP1LC3B, които са ортолози на бозайници към гена за автофагия Atg8 [19]. Проучването предполага дисрегулация на автофагина ASD.

В подкрепа на идеята, скорошно проучване съобщава, че агрегацията на GABARAPs е увеличена в следсмъртния мозък на пациенти с ASD и че изчерпването на аутофагията в GABAergic интерневрони на предния мозък при юноши мишки причинява образуването на видове GABARAPs с високо молекулно тегло [20]. Тези мишки с дефицит на автофагия показват припокриващ се набор от социални поведенчески увреждания, подобни на ASD [20].

Генетични левкоенцефалопатии

Генетичните левкоенцефалопатии са набор от хетерогенни заболявания, характеризиращи се с дефекти на бялото мозъчно вещество в централната нервна система (ЦНС), двигателно увреждане, атаксия и нарушено когнитивно развитие [21].

VPS11 протеинът, кодиран от VPS11 гена, е основен компонент на протеинови комплекси CORVET (клас C core vacuole/endosome tethering), които участват в мембранния трафик и сливането на лизозома-ендозома.

Чрез използване на цялостно екзомесеквениране, нашето скорошно проучване съобщава за хомозиготност за миссенс вариант на VPS11 (C846G) при пет индивида със синдром на левкоенцефалопатия [14].

Проучването освен това показва, че мутацията C846G във VPS11 показва загуба на функция в пътя на автофагията в човешките клетки и че рибата зебра, носеща мутация на VPS11, показва значително намаляване на миелинизацията на ЦНС [14]. Проучването разкрива дефект в VPS11-медиирания път на трафик на автофагия-лизозометър като основен механизъм за някои форми на левкоенцефалопатия.

Детска атаксия

Детската атаксия е рядко заболяване, водещо до затруднения в координацията и движенията, както и когнитивни проблеми и изоставане в развитието при деца [22].

Скорошно проучване идентифицира хомозиготна миссенс мутация в ATG5, основен ген в аутофагията, при двама братя и сестри с вродена атаксия [22]. Клетките, получени от субектите, показват дефекти в автофагичната активност [22].

Дрождите, носещи хомозиготна мутация на ATG5, показват по-ниски нива на автофагия в сравнение с нормалните клетки [22].

По-нататъшни експерименти показват, че въвеждането на човешки ATG5 от див тип, но не мутирала форма, в плодови мушици без fy ATG5 може да възстанови нормалното движение [22]. Констатациите предполагат, че мутацията в ATG5 е отговорна за симптомите на детската атаксия.

Първична микроцефалия

Първичната микроцефалия е вродено нарушение на неврологичното развитие, характеризиращо се с намалена обиколка на главата и обем на мозъка [23].

Чрез използване на целия анализ на екзомесеквенирането, скорошно проучване идентифицира доминантна мутация в ALFY, кодираща протеин на скелето на автофагията, като причинна мутация на първичната микроцефалия [23].

Резултатите показват, че трансгенните мухи със свръхекспресия на мутантния човешки ALFY рекапитулират фенотипа на микроцефалия при хора [23]. По-нататъшни експерименти показват, че ALFY от див тип, но не и мутантен човешки ALFY, контролира отстраняването на DVL3 агрегати, за да регулира Wnt сигнализирането [23].

Наскоро Mason et al. съобщават, че елиминирането на експресията на ALFY в мозъците на мишки причинява свързаност на аксоните в развитието и уврежда образуването на главните комисури на предния мозък [24].

Взети заедно, тези открития предполагат, че медиираната от ALFY автофагия играе критична роля в развитието на човешкия мозък и микроцефалията.

For more information:1950477648nn@gmail.com