Пътища на причинно-следствена връзка между фетуин-А и бъбречната функция: анализ на медиацията

За повече информация. контактtina.xiang@wecistanche.com

Резюме

Обективен: Индекс на телесна маса (ИТМ), пикочна киселина, захарен диабет и хипертония са рискови фактори за намаленобъбречна функцияи са свързани с нивата на фетуин-А, но причинно-следствените им пътища остават неясни. Целта на това проучване беше да се проучи тази празнина в знанията.

Методи: Използван е повторен дизайн на напречно сечение за оценка на ефектите на причинно-следствения път на фетуин-А върху изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR), която се медиира чрез BMI, пикочна киселина, захарен диабет и хипертония.

Резултати: Сред 2305 участници средната eGFR на изходно ниво е намаляла от 98,7±23,6 mL/минута/I,73m² през 2009 г. до 92,4±22,9 mL/минута/1I,73m² през 2014 г. Fetuin-A е значително свързан с eGFR, което предполага, че увеличаването нивата на фетуин-А прогнозират намаляване на eGFR. Освен това косвеният ефект на фетуин-А върху eGFR, оценен чрез BMW, също е значителен. Ефектите на фетуин-А върху eGFR чрез други пътища на медиация показват променливи резултати. Заключения: Нашето проучване разкри възможна роля на фетуин-А в етиологията на упадъкабъбречна функциячрез медииране на индекс на телесна маса, пикочна киселина, захарен диабет и хипертония чрез сложни причинно-следствени пътища. Препоръчват се допълнителни проучвания за изясняване на тези медиирани ефекти.

Ключови думи: Фетуин-А, бъбречна функция, анализ на медиацията, причинно-следствен ефект, хронично бъбречно заболяване, пикочна киселина, захарен диабет, хипертония, индекс на телесна маса

Въведение

Хронично бъбречно заболяване(CKD) е необратимо прогресивно влошаване на бъбречната функция, което води до бъбречна недостатъчност. ХБН е глобален обществен здравен проблем, свързан с нарастващ брой пациенти с бъбречна недостатъчност. Докладът от проучването за глобалното бреме на заболяванията от 2015 г. показва, че бъбречните заболявания са 12-ата най-често срещана причина за смърт, която представлява 1,1 милиона смъртни случая по света. Докладвани са известни рискови фактори за намалена бъбречна функция, включително индекс на телесна маса (BMD), пикочна киселина (UA), захарен диабет (DM) и хипертония (HT). ХБН може да се характеризира с маркери за възпаление, включително високочувствителен С-реактивен протеин (hsCRP), интерлевкин-1 (IL-1), ендотелин-1(ET-1) и тумор некрозисфактор-x (TNF-z).10 Установено е, че тези маркери са свързани с понижение на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR). Освен това, скорошни доказателства от обсервационни проучвания показват, че ниските серумни нива на фетуин-А също са свързани с заболеваемостта и смъртността от ХБН.

Фетуин-А, известен също като алфа 2-гликопротеин на Хереманс-Шмид (AHSG), е фосфорилиран гликопротеин, който е идентифициран както при животни, така и при хора. Човешкият хомолог на фетуин-А се състои от 349 аминокиселини, а фетуин-А включва дълга А верига (282 аминокиселини) и къса В верига (27 аминокиселини), които са свързани с къс 40-амино киселинна пептидна връзка. Серумната концентрация на фетуин-А варира между {{10}}.5 и 1,0 g/L, а молекулното му тегло варира между 52 и 60 kDa.

Като многофункционален протеин, fetuin-A модулира някои важни процеси, свързани с енергийната хомеостаза, адипоцитния метаболизъм, клетъчния растеж ивъзпаление.16-1s Играе важна роля при рискови фактори за ХБН като ИТМ, 19DM, 2HT и коронарна артериална болест чрез различни механизми.

Причинно-следствените пътища на тези болестни фенотипове в етиологията на ХБН са сложни и не са напълно изяснени. Fetuin-A може да бъде пряко свързан с намален eGFR или може да повлияе на eGFR чрез причинно-следствени пътища, които са медиирани от тези рискови фактори (BMI, UA, DM и HT). Въз основа на връзката на фетуин-А с гореспоменатите фенотипове на болестта, ние проведохме проучване, използвайки данни от проспективна кохорта от органа за производство на електроенергия на Тайланд (EGAT), за да проучим пътищата на причинно-следствената връзка на тези заболявания с фетуин-А и връзката им с намалена бъбречна функция.

Материали и методи

Настройка

Използвахме данни от напречно сечение от проспективната кохорта 2 степен на EGAT, която включваше 2564 участници, които бяха наети през 2009 г. и имаха първата си 5-годишна последваща оценка през 2014 г. Кохортата беше предназначена да оцени рисковите фактори засърдечно-съдови заболявания(ССЗ), здравен статус, функционален статус и свързано със здравето качество на живот. Всички участници на възраст 18 или повече години предоставиха писмено информирано съгласие за доброволно участие в кохортното проучване. Участниците попълниха въпросник за начина си на живот и фамилната история на заболяването и преминаха основен медицински преглед, включително лабораторни тестове. Проучването е одобрено от Институционалния съвет за преглед на болница Ramathibodi, Банкок, Комитет по етика на Тайланд (номер на одобрение MURA 2018/932, одобрен на 28 ноември 2018 г.).

The main study factor, serum fetuin-A, was assessed using specimens that were collected during the survey in 2009 and analyzed using a sandwich enzyme immunoassay (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA). The intra- and inter-assay precision was 4.9% and 7.3%, respectively.19 Our clinical outcome of interest was eGFR, which was calculated using the CKD-EPI Creatinine Equation (2009), 2 as well as serum creatinine, age, and sex parameters. Our intermediate outcomes BMI, UA, DM, and HT were considered to be mediators. The outcome and mediators were measured during the surveys in 2009 and 2014. BMI was calculated as weight (kg)/height (m2). UA was assessed using spectrophotometric absorption after treating the specimen with the enzyme uricase. The normal range for UA was 2.5 to 7.5mg/dL for women and 4.0 to 8.5mg/dL for men. DM was diagnosed if the fasting blood glucose level was ≥7.0mmol/L (or ≥126mg/dL) with or without a history of DM or the use of anti-diabetic medication. Participants were considered to have HT if they took any antihypertensive medications or had systolic blood pressure (SBP) >140 mmHg or a diastolic blood pressure(DBP)>90 mmHg. Кръвното налягане се измерва два пъти, с интервал от 5 минути с 5-минутен период на почивка след първото измерване. Копроменливите, които се разглеждат, включват демографски променливи (т.е. възраст и пол), история на тютюнопушене, консумация на алкохол и нива на триглицериди и липопротеини с ниска плътност (LDL).

Статистически анализ

Базовите и последващите демографски променливи бяха анализирани и докладвани като средно ± стандартно отклонение (SD) за непрекъснати данни или като честота и процент за категорични данни. Извършен е анализ на множество медиации въз основа на пътищата на причинно-следствената връзка (Фигура 1), в които фетуин-А се счита за независима променлива, докато BMI, UA, DM и HT са медиатори и eGFR е резултатът. Бяха конструирани всички възможни серийни модели на множествено посредничество (допълнителна таблица 1).

Моделите на медиация и резултати бяха конструирани чрез монтиране на fetuin-A на всеки от четирите медиатора (т.е. BMI, UA, DM и HT), като се използваха обобщени модели на линейни структурни уравнения (GSEM) с логическа връзка за DM и HT и връзка за идентичност за BMI, UA и eGFR.

Използван е едновариантен GSEM модел за скрининг на копроменливите (т.е. възраст, пол, тютюнопушене, алкохол, триглицериди и LDL), които могат да бъдат свързани с всеки медиатор (т.е. BMI, UA, DM и HT). Предната селекция беше приложена за идентифициране на значими променливи в моделите на медиация и резултати, които вече съдържаха фетуин-А. След това медиираните ефекти бяха оценени с помощта на продуктовите коефициенти на всеки път (допълнителна таблица 1). Накрая отклонението беше коригирано с помощта на първоначално зареждане с 1000 репликации за оценка на средните ефекти на медиация.28 Всички анализи бяха извършени с помощта на STATA (версия 15; StataCorp, College Station, Тексас, САЩ)29 и p-стойност<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" reporting="" of="" this="" study="" complied="" with="" strobe="">

Резултати

Базовите характеристики са описани в таблица 1. Имаше 2564 участници, записани през 2009 г., но само 2305 участници бяха налични за последващото проучване през 2014 г. Сред тези 2305 участници средната възраст, BMI, UA и eGFR на изходно ниво бяха 46± 7 години, съответно 24,8±3,8kg/m², 5,6±1,5mg/dL и 98,7±23,6mL/минута/1,73m², а разпространението на DM и HT е 4,6% и 22,6%.

Средният eGFR на изходно ниво намаля от 98,7±23,6mL/минута/1,73m² през 2009 до 92,4±22,9 ml/минута/1,73m² през 2014 г., докато средният BMI се увеличи незначително от 24,0±3,7kg/m² в началото до 24,8±3,6 kg/m² в периода на проследяване (Таблица 1).

Едновариантният GSEM анализ показа, че фетуин-А е значително свързан с всички медиатори (BMI, UA, DM и HT) и резултата от eGFR (допълнителна таблица 2). Освен това, всички копроменливи, включително възраст, пол, тютюнопушене, алкохол, триглицериди и LDL, също са значително свързани с всеки медиатор и eGFR. Конструираните многовариантни GSEMs включват всичките шест копроменливи за моделите BMI, UA, DM, HT и eGFR (Таблица 2). След коригиране на копроменливите, fetuin-A беше значително свързан само с BMI и DM, но не и с UA и HT. Освен това фетуин-А също е значително свързан с eGFR.

Беше приложено стартиране с 1000 репликации за оценка на средните причинно-следствени медиационни ефекти (ACMEs; Таблица 3). Повечето ефекти на фетуин-А върху eGFR през пътя на BMI са значителни. Например, ACME на пътя фетуин-А→BMI→eGFR беше 0.000864 (0.00025,0.00163), което означава, че увеличаването на фетуин-А с една единица ще увеличи ИТМ, което може да бъде предсказващо увеличение в eGFR с 0,000864 mL/минута/1,73 m². Непреките ефекти на фетуин-А чрез BMI и UA (фетуин-A→BMI→UA→eGFR) и след това чрез HT (фетуин-A→BMI-→HT→eGFR) показват значително отрицателни ефекти, което означава, че eGFR е понижен от -0.00132-0.00092) и -0.00139-0.00177,-0.00237-0.00069) за ACME, свързан с BMI и съответно UA или HT. В допълнение, фетуин-A一DM→ HT→eGFR пътят също беше статистически значим, с ACME от-0.00223(-0.00535, -0.00066). Другите три пътя с единичен медиатор fetuin-A→UA, fetuin-A→DM и fetuin-A→HT не са статистически значими.

Дискусия и изводи

Изследвахме причинно-следствения път за фетуин-А и бъбречната функция чрез BMI, UA, DM и HT, използвайки множество анализи на медиация. Резултатът от нашия анализ на медиацията показа, че фетуин-А е отрицателно свързан с eGFR в директния път на фетуин-A→eGFR, което означава, че по-ниските нива на фетуин-А са предсказуеми за намаляване на eGFR или лоша бъбречна функция. Това е в съгласие с епидемиологичните, които показват, че ниските нива на фетуин-А в проучванията са свързани с намаляване на бъбречната функция.

Котоне и колеги!“ отбелязва, че функциите и регулаторните механизми на fetuin-A са сложни и може да изглеждат различни въз основа на патофизиологичните характеристики на изследваната популация. Някои проучвания показват, че възпалителните процеси се увеличават при ХБН, дори в ранните стадии на ХБН, и че възпалителните процеси, предизвикани от възпалителни маркери като CRP и адипонектин, са свързани с ендотелна дисфункция (ЕД). Освен това, вредните прооксидативни ефекти на UA могат да влошат ендотелната функция.

Човешкият фетуин-А, известен също като AHSG, е кодиран от гена AHSG, който се намира на хромозоми и се секретира главно от хепатоцити и мастни тъкани. Като многофункционален циркулиращ гликопротеин, фетуин-А има както провъзпалителни, така и противовъзпалителни функции, както и антикалциращи свойства. По този начин неговите ефекти понякога могат да изглеждат противоречиви в различни телесни системи. Като острофазов противовъзпалителен протеин, фетуин-А действа като острофазов реагент в екстрацелуларното пространство за намаляване на възпалителните реакции. Следователно, при пациенти с ранен стадий на бъбречно заболяване, нивата на фетуин-А може да са нормални или леко повишени. Въпреки това, когато възпалителният процес е продължителен, провъзпалителните цитокини като CRP регулират надолу или инхибират синтеза на фетуин-А, като по този начин отслабват защитния ефект на фетуин-А. Това може да обясни ниските нива на циркулиращия фетуин-А, които се наблюдават при ХБН. Освен това, въпреки че не са последователно демонстрирани, вариациите в нивата на фетуин-А могат също да се определят от генетични полиморфизми, независимо от възпалението.

Предишни доказателства показват по-високи нива на фетуин-А при затлъстели в сравнение с хора без затлъстяване, независимо от техния статус на ЗД, и тази връзка може да се обясни чрез няколко механизма, включително генериране на инсулинова резистентност чрез ендогенно инхибиране на инсулиновия рецептор тирозин киназа,20.4I намаляване на чернодробната инсулинова чувствителност4 и инхибиране на транслокацията на глюкозен транспортер тип 4, усвояването на глюкоза и синтеза на гликоген в клетките на скелетните мускули.4344 В допълнение, фетуин-А може да намали активирания от пероксизомен пролифератор рецептор y и освобождаването на адипонектин чрез механизъм, който нарушава тихия регулатор на информация 1 и AMP-активирани сензори за протеин киназа, които играят съществена роля в метаболизма на адипоцитите.

Наднорменото тегло или затлъстяването е известен рисков фактор за CVD45 и влошаване на бъбречната функция. Освен това, наднорменото тегло или затлъстяването са силно свързани с други рискове от ССЗ, като UA,47DM,48 и HT.49 За нашата EGAT кохорта, индиректният ефект на фетуин-А върху eGFR, който е медииран от I, т.е. ИТМ през фетуин , пътят A→BMI→eGFR беше значителен и имаше коефициент 0.0{{10}}086 (0,00025,0,0016). Това предполага, че за всяко увеличение с една единица на ИТМ, което е резултат от увеличаване на фетуин-А, eGFR се повишава значително с 0,00086 mL/минута/1,73 m².

Освен това затлъстяването е свързано с няколко основни рискови фактора за ХБН, като ЗД, ХТ и атеросклероза, 0 и доказателства от епидемиологични и патологични изследвания показват, че затлъстяването неизменно допринася пряко или непряко за ХБН.46.51 Субекти с тежка Установено е, че при затлъстяване се развива протеинурия с данни за бъбречни патологични промени като хипертрофия на подоцитите, мезангиална експанзия, гломерулно разширяване и фокална сегментна гломерулна склероза дори при отсъствие на DM и HT. Хипотезата е, че затлъстяването допринася за развитието на ХБН чрез различни механистични пътища, които включват гломерулна хиперфилтрация, активиране на системата ренин-ангиотензин, инсулинова резистентност и директна липотоксичност.

Няма консенсус относно връзката между ИТМ и фетуин-А и в нашата популация от проучване EGAT регистрирахме само леко увеличение на средния ИТМ от изходна стойност от 24.0±3,7 kg/m² до 24,8±3,8 kg/m² при 5-годишното последващо проучване. По този начин нашите констатации, които са специфични за нашата група EGAT, са в съответствие с констатациите на Stefan et al. и Kaushik et al. 4 Това може да е резултат от генетични фактори или други социално-демографски променливи, които може да не сме изследвали в нашето проучване. Също толкова правдоподобно е незначителното увеличение на ИТМ през 5-годишния период на проследяване да не е достатъчно, за да причини значителен спад в бъбречната функция, а по-скоро показва, че ИТМ в нашия контекст може вместо това да играе защитна роля . Това изисква допълнително проучване с по-дълъг период на проследяване за нашата кохорта.

Резултатът от нашия анализ на медиация, включващ пътищата на BMI, UA и HT, показа значителен ефект на фетуин-А върху eGFR чрез пътищата фетуин-A→BMI→UA→eGFR и фетуин-A→BMI→HT→eGFR, съответно. Това предполага, че за пътя на фетуин-A→BMI→UA→eGFR, всяка единица увеличение на фетуин-A би увеличила риска от BMI и UA, което води до намаляване на eGFR от 0.00132mL /минута/1.73м2. По подобен начин, за пътя на фетуин-A→BMI→HT→eGFR, увеличаването на фетуин-A би увеличило BMI и риска от HT, което води до намаляване на eGFR от 0,00139mL/минута/1,73m2. Ефектите на фетуин-А също могат да бъдат медиирани чрез DM и HT, причинявайки намаляване на eGFR.

DM и HT са коморбидни състояния, които често се свързват с лоша бъбречна функция. Ролята на ЗД в патогенезата на бъбречните заболявания е установена от епидемиологични проучвания, които показват, че по-възрастните лица с по-голяма продължителност на ЗД имат по-висок риск от развитие на ХБН и че приблизително 40 процента от пациентите със ЗД развиват нарушена бъбречна функция, албуминурия , или и двете.

Фетуин-А е замесен в съдовите възпалителни процеси, свързани с етиологията на сложни заболявания като ССЗ57 и ЗД.20 Въпреки че са проведени някои проучвания за оценка на връзката на фетуин-А с заболеваемостта и прогресията на ХБН и смъртността, Ролята в етиологията на бъбречните заболявания остава неясна.

Някои обсервационни проучвания показват, че повишаването на нивата на фетуин-А е свързано както с подобрения в статуса на ХБН²9,60, така и с ЕД.1ЕД се счита за основен причинен патологичен механизъм на ХБН.1,61 ЕД също е замесена в патофизиологията на различни форми на сложни фенотипове като ХТ/коронарна артериална болест,2 ЗД,3 и ХБН, които могат да бъдат свързани с ЕД съдови възпалителни процеси. Освен това, нивата на фетуин-А са значително повишени след бъбречна трансплантация в сравнение с нивата преди трансплантацията, но това не е установено в проучването на Schaible et al.5 Необходимо е допълнително проучване, за да се изследва причинно-следствената връзка между фетуин-А, ЕД, и ХБН.

Нашето проучване има някои силни страни. Ние оценихме както директния причинно-следствен ефект на фетуин-А върху бъбречната функция, така и ефектите, които са медиирани чрез известни рискови фактори за бъбречната функция, включително BMI, UA, DM и HT. Приложихме анализ на множество медиации, за да определим възможните причинно-следствени пътища и ефекти на фетуин-А върху eGFR. Използвахме кохортата EGAT, за да демонстрираме причинно-следствените пътища, които fetuin-A може да има върху бъбречната функция чрез множество медиаторни пътища, коригирайки копроменливите, които бяха получени по време на изходното ниво и последващите посещения.

Трябва да се отбележат няколко ограничения на това проучване. Използвахме надлъжни данни от кохортата EGAT, но fetuin-A беше измерен само веднъж поради бюджетни ограничения. Разгледахме междинни медиатори и също така използвахме eGFR като сурогатен резултат от намаляване на бъбречната функция вместо крайни клинични резултати, тъй като кохортата 2009 EGAT беше проследена само за 5 години (т.е. първото последващо посещение). Ние оценихме причинно-следствения път на фетуин-А и eGFR въз основа на данни от 2305 участници в кохортата EGAT. Ние не изчислихме размера на извадката преди изследването, но използвахме практическо правило от 30 участници за всеки предиктор и всеки причинно-следствен път. По този начин бяха необходими най-малко 450 участници за най-малко 15 предиктори, които бяха включени във всяко причинно-следствено уравнение. Въпреки това причинно-следственият ефект е продукт на коефициенти, които изискват голям размер на извадката за откриване на причинно-следствен ефект през всеки път. Например, може да се наложи над 10 милиона участници да открият причинно-следствен ефект от 0,000864 чрез пътя fetuin-A→BMI→eGFR, за да се постигне 80 процента мощност на тест, като се има предвид грешка от тип I от 0,05 и осем предиктора в уравнението. 6 Размерът на извадката в нашето проучване (2305 участници) може да бъде оправдан, тъй като нашето проучване не беше предназначено да открие причинно-следствена връзка, а по-скоро имаше за цел да оцени причинно-следствен ефект.5'Накрая, други фактори като хранителен прием и упражнения могат да повлияят серумното ниво на фетуин-А,8 но не ги взехме предвид поради липса на данни.

В заключение, фетуин-А може да има пряк ефект върху намаляващата бъбречна функция, докато увеличаването на серумния фетуин-А може да намали бъбречната функция. Освен това ефектите му могат да бъдат медиирани чрез ИТМ медиатор, който може да увеличи eGFR, или може да намали eGFR чрез UA, DM и HT медиаторите. Въпреки това, тези констатации трябва да бъдат допълнително оценени в кохорта с по-дълъг период на проследяване.