CCL7 като нов възпалителни медиатори при сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет и бъбречни заболявания

Резюме

Хемокините са ключови компоненти в патологията нахронични болести. Счита се, че хемокин СС мотив лиганд 7 (CCL7) е свързан ссърдечно-съдови заболявания, захарен диабет, изаболяване на бъбреците. CCL7 може да играе роля при възпалителни събития чрез привличане на макрофаги и моноцити за по-нататъшно усилваневъзпалителни процесии допринасят запрогресия на заболяването. Въпреки това CCL{0}}специфичните патологични сигнални пътища трябва да бъдат допълнително потвърдени в тяххронични болести. Като се имат предвид множеството излишни системи между хемокините и техните рецептори, са необходими допълнителни експериментални и клинични проучвания, за да се изясни дали директните механизми на инхибиране на CCL7 могат да бъдат обещаващ терапевтичен подход за намаляване на развитието насърдечно-съдови заболявания,захарен диабет, изаболяване на бъбреците.

Ключови думи:Сърдечно-съдови заболявания, хемокин, хемокин CC мотив лиганд 7,Хронично бъбречно заболяване, Захарен диабет, Диабетно бъбречно заболяване

Билколечение на бъбречни заболявания - органични продукти от цистанче

Заден план

Хемокините са хемотаксични цитокини с малко молекулно тегло, които се секретират от няколко клетки, като ендотелни клетки, фибробласти, неутрофили и макрофаги. Те могат да бъдат общо разделени на четири подсемейства: CC, C, CXC и CX3C [1, 2]. Хемокините имат сложни сигнални пътища, тъй като често имат споделени и специфични хемокинови рецептори. С други думи, някои хемокини се свързват с множество рецептори и рецепторите могат да споделят множество хемокини от едно и също подсемейство. Хемокините се определят като хомеостатични иливъзпалителенв зависимост от характеристиките им. Хомеостатичните хемокини се секретират конститутивно и участват главно в лимфоцитния трафик, докатовъзпалителенхемокините са свързани с провъзпалителни механизми и индуцират набиране на левкоцити за усилване на заболяването [3]. Циркулиращите хемокини могат да идентифицират индивиди с клинично значимо сърдечно-съдово заболяване [4]. Въпреки че предклиничните проучвания разкриват значението на няколко хемокина при заболяване, терапията, базирана на хемокини, все още не е достъпна за клинична употреба при сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет (DM) и бъбречни заболявания [5, 6]. Потенциалните причини за това са лош избор на мишена, неподходящо време за прилагане и недостатъчно разбиране на сложната комуникационна система между хемокините и техните рецептори. Ако е възможно, ролята на всеки хемокин и рецептор трябва да бъде напълно и директно изследвана, за да се гарантира потенциалклинично прилаганепри всяко отделно заболяване.

Хемокин СС мотив лиганд 7 (CCL7)

Хемокин CC мотив лиганд 7 (CCL7), известен също като моноцитен хемотаксичен протеин (MCP) -3, е хемотаксичен фактор за моноцити и неутрофили. Има четири вида MCP (MCP-1/CCL2, MCP-2/CCL8, MCP-3/CCL7 и MCP-4/CCL13) в подсемейството на CC хемокини, с 56–71% хомология на аминокиселинната последователност между четирите MCP хемокина [7]. Способността на свързващите вещества да инхибират производството на MCP от моноцитите и ендотелните клетки може да е в основата на противовъзпалителната активност на лекарството при заболяване [8]. Въпреки че имат голямо сходство в аминокиселинната последователност, хемокините MCP имат различни рецептори и биологични активности. Човешкият CCL7 ген се намира на хромозома 17q11.2-12 [9]. Човешките CCL7 протеини се синтезират като 99-прекурсори на аминокиселини. Зрелият протеин от 76 аминокиселини се секретира след разцепването на сигналния пептид [10]. CCL7 приема азбучна сгъваема структура [11]. CCL7 за първи път се характеризира със супернатанта на човешкия остеосарком [12]. Следователно повечето проучвания, свързани с CCL7-, се фокусират върху ролята му в туморогенезата. Някои проучвания показват, че CCL7 може да стимулира туморна инвазия и метастази; обаче, други проучвания предполагат, че CCL7 има тумор супресорни ефекти [13].

CCL7 може да бъде индуциран в няколко типа клетки, като ендотелни клетки, васкуларни гладкомускулни клетки (VSMCs) и миеломоноцитни клетки, при стимулиране на форбол 12-миристат 13-ацетат [14], фактор на туморна некроза (TNF)- [15] или липополизахариди [16]. В клинични условия се наблюдават по-високи нива на CCL7 при субекти с повишен индекс на телесна маса [17]. CCL7 се експресира предимно в преадипоцитите в сравнение с адипоцитите [18]. Повишени нива на CCL7 се наблюдават в M1 и M2a макрофаги [19]. Произхождащият от тромбоцити растежен фактор-BB стимулира експресията на CCL7 в периваскуларните прекурсорни клетки и води до повишено натрупване на макрофаги [20]. Освен това експресията на CCL7 намалява след стимулиране на интерлевкин (IL)-4 и IL-10 и се увеличава след стимулиране на IL-1 и TNF- [21].

Както бе споменато по-рано, хемокините и техните рецептори често имат сложни мрежи, т.е. те се свързват с множество рецептори. CC хемокинов рецептор (CCR)1, CCR2, CCR3 и CCR5 са известни като функционални рецептори на CCL7. CCR1 и CCR3 могат да причинят насочена миграция на циркулиращи ангиогенни клетки; CCR2 и CCR5 са най-критичните за мобилизирането на моноцити [22, 23]. Сред тях CCR2 е най-известният рецептор на MCPs. MCP хемокините могат да стимулират CCR2, който се намира върху моноцити и макрофаги и е свързан с патогенезата на атеросклерозата и тип 2 DM [24, 25]. Както екзогенният, така и ендогенният CCL7 може да набира левкоцити, които експресират свързани рецептори, за да мигрират по градиента на концентрация към местата на възпаление. При мобилизирането на моноцити от костния мозък до кръвообращението, CCR2 и CCL7 са критични за набирането на моноцити в местата на възпаление [26]. Посочено е, че CCL7 може също да участва в развитието на аортни аневризми чрез механизми, свързани с CCR1- [27]. Въпреки това, индивидуалната роля на CCR3 и CCR5 в in vivo ефектите на CCL7 все още очаква допълнително изясняване (фиг. 1). Намалените нива на CCL7 могат да доведат до загуба на техните хемотаксични ефекти върху левкоцитите и последващо намаляване на набирането на възпалителни клетки. В същото време повишените нива на CCL7 могат да допринесат за повишено възпаление. Тежките както предклинични проучвания, така и клинични изпитвания показват благоприятните ефекти от инхибирането на CCR2, особено при атеросклероза, все още не са одобрени лекарства [28]. Една основна възможност е, че нашето разбиране за множеството излишни системи сред хемокините и техните рецептори все още е недостатъчно, което може да попречи на потенциалния превод към клинични приложения. Съответно, ролята на самия CCL7 трябва да бъде допълнително потвърдена, особено при свързани с възпалителни заболявания. Този преглед се фокусира върху появяващите се доказателства за ролите на CCL7-свързаните механизми както в експерименталните, така и в клиничнитесърдечно-съдови заболявания, DM изаболяване на бъбреците.Той има за цел да предостави обосновка за потенциалната роля на механизмите, свързани с CCL7-, като терапевтични цели при тези заболявания.

Потенциалната роля на CCL7 при сърдечно-съдови заболявания Миокарден инфаркт и сърдечна хипертрофия

Повечето свързани с CCL7-проучвания за сърдечно-съдови заболявания са проведени при инфаркт на миокарда. Повишени циркулиращи нива на CCL7 се наблюдават при пациенти с остър миокарден инфаркт и могат да се използват като предиктор за риска от смърт или повторен миокарден инфаркт [29]. Повишени нива на CCL7 се откриват в генерирането на локални екстрацелуларни везикули в инфарктните сърдечни координати на сърдечно възпаление след миокарден инфаркт [30]. Повишени експресии на CCL7 се наблюдават в сърцата на плъхове след исхемия и участват в набирането на CD34+ прогениторни клетки от костен мозък към исхемичния миокард [31]. В допълнение, CCL7 може да бъде фактор за насочване на миокардни мезенхимни стволови клетки (MSC). Повишаването на CCL7 може да помогне за набирането на MSCs в увредените зони и да подобри сърдечното ремоделиране [32]. Свръхекспресията на LIM-homeobox транскрипционен фактор остров -1 в MSC насърчава ангиогенезата чрез увеличаване на секрецията на CCL7 и повишаване на оцеляването на ендотелните клетки на човешката пъпна вена [33]. Напротив, приложението на MSC при миокардит, индуциран от Coxsackievirus B3-, намалява възпалението на миокарда с намалена експресия на CCL7 иРНК на лявата камера [34]. При модели на сърдечна хипертрофия при гризачи, левокамерната CCL7 експресия се засилва в ранната възпалителна фаза [35, 36]. Тази дискусия показва, че ролята на CCL7 все още е незащитена при сърдечно-съдови заболявания.

Фиг. 1 Корелацията на CCL7 при сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет изаболяване на бъбрецитев тази обзорна статия. CCL7 може да бъде индуциран в ендотелни клетки, VSMCs и THP-1 при стимулиране на PMA, TNF- или LPS. CCR1, CCR2, CCR3 и CCR5 са функционалният рецептор на CCL7. CCL7 може да набира имунни клетки, които експресират свързани рецептори, което може да доведе до свързани с възпаление заболявания, като сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет и бъбречни заболявания. CCR1: CC хемокинов рецептор 1; CCR2: СС хемокинов рецептор 2; CCR3: CC хемокинов рецептор 3; CCR5: СС хемокинов рецептор 5; ERK: извънклетъчни сигнално-регулирани кинази; ESRD: краен стадий на бъбречно заболяване; iNOS: индуцируема азотен оксид синтаза; IL-6: интерлевкин-6; IL-12A/B: интерлевкин-12A/B; JAK2: Янус киназа 2; LPS: липополизахариди; MAPK: митоген-активирани протеин кинази; PI3K: фосфоинозитид 3-кинази; PMA: форбол 12-миристат 13-ацетат; STAT1: сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 1; THP-1: миеломоноцитни клетки; TNF-: тумор некрозис фактор-алфа; VSMCs: съдови гладкомускулни клетки

Ангиогенеза

Важно е, че ниски нива на CCL7 се наблюдават в супернатантите на културата на циркулиращи ангиогенни клетки. Все пак се наблюдават относително високи нива в супернатантите на културата на макрофагите, което предполага, че индуцираната от CCL7- миграция на циркулиращи ангиогенни клетки е главно чрез паракринния механизъм. In vivo, CCL7 може да индуцира образуване на кръвоносни съдове в тапи Matrigel при нормални 8- до 11-седмични C57BL6 мишки при физиологични условия [37]. Трябва да се отбележи, че стареенето може да повиши експресията на CCL7 в аортата при мишки от див тип [38]. Взети заедно, тези данни предполагат, че CCL7 може да стимулира ангиогенезата при ниски концентрации (физиологични или млади състояния) и да отслаби ангиогенезата при относително високи концентрации (патологични състояния или състояния в напреднала възраст). Въпреки че патологичната роля на CCL7 е неизвестна, са необходими по-преки и солидни доказателства.

атеросклероза

Индуцираната от цитокини експресия на CCL7 се засилва в гладкомускулните клетки (SMCs) и в каротидната артерия след балонна ангиопластика, което показва потенциалната роля на CCL7 в патогенезата на рестеноза и атеросклероза [39]. В миши модел на атеросклероза, мишки с дефицит на липопротеин с ниска плътност (LDL)-рецептор, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, показват засилена артериална тромбоза с повишена плазмена експресия на CCL7 и променено чревно микробно разнообразие [40]. В допълнение, CCL7 може да стимулира пролиферацията на SMC и VSMC на човешката коронарна артерия in vitro [41, 42]. При трансгенни мишки със свръхекспресия на CCL7-, хранени с диета с високо съдържание на мазнини и висок холестерол, са наблюдавани по-високи нива на общ холестерол в плазмата и натрупване на липиди в аортата в сравнение с мишки от див тип [43]. Освен това, експресията на CCL7 може да бъде индуцирана от окислени LDL в човешки моноцитни THP-1 клетки in vitro [44]. Въпреки че отсъствието на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 в склонни към атеросклероза Ldlr−/−Apobec1−/− мишки води до понижени нива на липиди и apoB, по-малко атерогенни LDL и намалена атеросклероза, LDL от тези мишки могат да индуцират по-ниска ендотелна експресия на междуклетъчната адхезионна молекула-1, CCL2, CCL7, IL-6 и IL-1 [45]. Като цяло, тези данни изглежда показват, че CCL7 е не само биомаркер, но и един от потенциалните участници в атеросклерозата, особено в ранните етапи. Може да е необходим животински модел с дефицит на CCL{34}}, за да се потвърди пряката роля на CCL7 в развитието, както и в прогресията на атеросклерозата.

Хипертония и аортна аневризма

Инхибирането на CCL7 с антитела може да намали индуцираната от ангиотензин-II хипертония и съдово ремоделиране, придружено от намалена инфилтрация на макрофаги [46]. В миши модел на хипертония, индуциран от дезоксикортикостерон ацетат/сол, експресията на mRNA на CCR2 и неговите лиганди, като CCL2, CCL7, CCL8 и CCL12, в аортата беше регулирана нагоре [47]. При пациенти с белодробна артериална хипертония повишеният CCL7 е свързан с неблагоприятни 5--годишни нива на преживяемост без трансплантация [48]. В миши модел на реноваскуларна хипертония, мишки с дефицит на Ccl2- показват намалена инфилтрация на мононуклеарни клетки и намалена експресия на Ccl7 ген [49]. Освен това, стареенето може да доведе до повишена бъбречна и аортна експресия на CCL7 при мишки от див тип [38]. CCL7 води до индуцирани от ангиотензин-II аневризми на коремната аорта чрез насърчаване на M1 фенотипа на макрофагите чрез CCR1/JAK2/STAT1 сигнален път [27]. Протеин киназа-C-δ-нокаут мишки показват отслабено възпаление при модели на аневризми на коремната аорта с намалена експресия на CCL7 в коремната аортна артерия [50]. Взети заедно, изглежда, че CCL7 е индуцируем и може да бъде включен в патологичния процес на хипертония и съдово ремоделиране. Важно е, че може да играе усилваща роля в процеса на възпаление чрез привличане на макрофаги и моноцити. Въпреки това, специфичните сигнални пътища, свързани с регулирането на CCL7, се нуждаят от допълнително изследване.

Потенциалната роля на CCL7 при тип 1 и тип 2 захарен диабет (DM) Тип 1 DM

Острата хипергликемия може да доведе до повишена експресия на CCL7 в урината при пациенти със ЗД тип 1 [51]. Сърдечната диастолна аномалия и CCL7 също са независимо свързани в подгрупа от млади пациенти с диабет тип 1 по време на остра диабетна кетоацидоза, което предполага потенциалната връзка на свързаното с CCL7- системно възпаление с наличието на сърдечна диастолна дисфункция [52]. Освен това, в миши модел на тип 1 DM, екзозомите на Т лимфоцитите могат да индуцират CCL7 в клетките, за да насърчат набирането на имунни клетки и да изострят клетъчната смърт [53]. Хемокиновите сигнални пътища, свързани с CCL2, CCL7 и CXCL10, могат да бъдат включени по време на клетъчна апоптоза в животински модели на тип 1 DM с мишки с диабет без затлъстяване [54]. В индуциран от циклофосфамид модел на мишка с диабет без затлъстяване се наблюдава увеличение на транскриптите на хемокинови гени, като CXCL1, CXCL5 и CCL7, в пречистени островчета [55]. CCL7 може да е един от участниците в увреждането на островчетата при развитието на тип 1 DM.

Тип 2 DM

Нивата на CCL7 могат да бъдат регулирани нагоре при пациенти със ЗД тип 2 [56]. При пациенти с диабет тип 2 със затлъстяване транскриптите на адипозен интерферон регулаторен фактор 5 са ​​положително свързани с CCL7 [57]. Пациентите със ЗД тип 2 и исхемичен инсулт са имали по-високи серумни нива на CCL7, отколкото пациентите само с исхемичен инсулт [58]. Въпреки че набирането на имунни клетки към мастната тъкан се променя при затлъстяване, което причинява инсулинова резистентност при тип 2 DM, доминиращият фактор за набиране на макрофаги в мастната тъкан по време на затлъстяване трябва да бъде допълнително дефиниран [59]. Интересно е, че при мишки с тежка комбинирана имунна недостатъчност на нормална храна, инсулиновата резистентност е свързана с повишени нива на CCL7 [60]. Освен това, диета с високо съдържание на мазнини увеличава инфилтрацията на неутрофили в мастната тъкан с повишени нива на CCL7 [61], което предполага неговата потенциално вредна роля в метаболитния синдром. Като цяло, CCL7 може да участва в развитието на адипоцитно възпаление и инсулинова резистентност при тип 2 DM. Въпреки това, основният механизъм е неизвестен и са необходими допълнителни експерименти, за да се потвърди тази хипотеза.

Потенциалната роля на CCL7 при бъбречно заболяване Краен стадий на бъбречно заболяване, нефрит, нефролитиаза и остро бъбречно увреждане

Предишни проучвания показват връзките между CCL7 и увреждане на бъбреците при различни модели на бъбречни заболявания, като бъбречно увреждане, гломерулонефрит, камъни в бъбреците, краен стадий на бъбречно заболяване и т.н. Пациентите в краен стадий на бъбречно заболяване проявяват експресия на CCL7, специфична за Mycobacterium tuberculosis, в отсъствието на интерферон [62]. Експресията на CCL7 е значително повишена в папиларните върхове, бъбречната урина и урината на пикочния мехур на пациенти с нефролитиаза [63]. Трансплантацията на интегрираните в човешки OXR{10}}ген MSC значително намалява инфилтрацията на макрофаги и Т лимфоцити чрез намаляване на експресията на CCL7, IL-1, IL-6 и NF-kB в увредените бъбреци на модел на мишка с нефрит [64]. CCL7 може да бъде произведен от активирани първично култивирани мезангиални клетки от мишки с лупусен нефрит [65]. В модел на плъх на индуцирана от пуромицин-аминонуклеозид нефроза, нивата на CCL7 mRNA се повишават на 5-ия ден и се връщат към нормалното до 7-ия ден в бъбречната кора [66].

CCL7 може да бъде регулиран нагоре чрез трансформиращ растежен фактор- 1, който играе първостепенна роля в бъбречната фиброза в NRK-49F нормални бъбречни фибробласти на плъх [67]. Блокадата на провъзпалителния кинин В1 рецептор има антифиброзни ефекти чрез инхибиране на експресията на CCL7 [68]. В отговор на остро бъбречно увреждане В клетките произвеждат CCL7, за да улеснят набирането на неутрофили и моноцити в увредените места [69]. Лечението с оксалат повишава експресията на CCL7 в човешки бъбречни проксимални тубулни епителни клетки [70]. Онкостатин М се регулира нагоре в ранните фази на уринарна обструкция. Свръхекспресията на онкостатин М в тубулни епителни клетки води до транс-диференциация на епителни миофибробласти, а лечението с онкостатин М повишава CCL7 mRNA в бъбречните фибробласти [71]. Предишно проучване предполага двойната роля на CCL7 в развитието на бъбречна тубулна интерстициална фиброза, вредна в ранните етапи, но полезна в по-късните етапи в модел на едностранна уретерална обструкция [72]. Прилагането на p38 инхибитора SB203580 блокира индукцията на CCL7 в бъбреците с маншет в модел на стеноза на бъбречната артерия [73]. Следователно CCL7 може да допринесе за развитието на бъбречна фиброза при различни видове бъбречни заболявания.

Диабетно бъбречно заболяване (DKD)

Бъбречната недостатъчност е едно от основните усложнения на ЗД. В уникалната патология на DKD, промените в гломерулната структура, включително мезангиална експанзия, намаляване на капилярната повърхност и загуба на подоцити, са основни характеристики [74]. Възпалението се счита за нов механизъм, свързан с прогресията на DKD. Натрупването и възпалението на макрофагите играят ключова роля в развитието на DKD чрез производството на реактивни кислородни видове, цитокини и протеази. Освен това бъбречната фиброза е резултат от отлагане на извънклетъчен матрикс, причинено от инфилтрацията на имунни клетки, възпалителни клетки и променени хемокини и цитокини в бъбреците [75]. Въпреки това, механистичната роля на хемокините, включително CCL7 в клиничната DKD, не е добре изяснена [6]. Докато CCL7 може да бъде известен като провъзпалителен хемокин, свързан с прогресията на бъбречната фиброза при други хронични бъбречни заболявания, неговата пряка механична роля остава неясна при DKD. Ограничени клинични данни предполагат, че острата хипергликемия може да причини повишена експресия на CCL7 в урината при пациенти със ЗД тип 1 [51]. Може да са необходими бъдещи проучвания за изследване на потенциалните въздействия на хемокини като CCL7 върху DKD в това отношение.

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop