Хемопревантивни и хепатопротективни ефекти на генистеин чрез инхибиране на оксидативния стрес и версикан/PDGF/PKC сигнален път при експериментално индуциран хепатоцелуларен карцином при плъхове от тиоацетамид

За да получите повече подробности, моля свържете сеtina.xiang@wecistanche.com

АБСТРАКТ

Обективен: Генистеинът е признат изофлавон, присъстващ в соевите зърна, с антиоксидантно, противовъзпалително, антиангиогенно и антитуморно действие. Това проучване имаше за цел да провери способността нагенистеинпри модулиране на оста versican/тромбоцитен растежен фактор (PDGF) при HCC.

Методи: HCC беше експериментално индуциран при мъжки плъхове Sprague-Dawley, след което третирани с 25 или 75 mg/kg генистеин. Антиоксидантната активност на генистеин беше оценена чрез измерване на генната експресия на Nrf2 и чернодробните нива на малондиалдехид (MDA), супероксид дисмутаза (SOD) и редуциран глутатион. Експресията на версикан, PDGF, протеин киназа С (PKC) и ERK-1 протеин се оценява чрез Western blotting и имунооцветяване.

Резултати: HCC индуцира повишаване на нивата на експресия на оксидативен стрес, PDGF, versican, PKC и ERK протеин. Генистеин значително намалява индуцираното от HCC повишаване на оксидативния стрес. Освен това, генистеин в зависимост от дозата намалява HCC-индуцираното повишаване на нивата на експресия на PDGF, versican, PKC и ERK протеин. Освен това, генистеин спомогна за запазване на нормалната структура на хепатоцитите и намали отлагането на фиброзна тъкан, особено във високи дози.

Изводи: Генистеин оказва противотуморно иантиоксидантефекти и следователно потискат развитието на HCC чрез инхибиране на двупосочната ос PDGF/versican, потискайки както ERK1, така и PKC като регулатори надолу по веригата. Следователно генистеинът е потенциален нов терапевтичен кандидат за подобряване на изхода при пациенти с HCC.

Ключови думи: ERK; генистеин; хепатоцелуларен карцином; Nrf2; тромбоцитен растежен фактор; протеин киназа С; версикански

Кликнете, за да научите повече информация

Въведение

Хепатоцелуларният карцином (HCC) е основната причина за смърт при пациенти с цироза. HCC е петото най-разпространено чернодробно заболяване и се характеризира с лоша прогноза, като е втората най-честа причина за смъртност, свързана с рак [1]. HCC може да бъде резултат от излагане на множество фактори, включително хронична вирусна инфекция с хепатит С или хепатит В, висока консумация на алкохол и диабет [2]. HCC е възпалително заболяване, като повече от 90 процента от пациентите с HCC развиват хронично чернодробно увреждане [3,4]. Прогнозата за HCC е лоша поради високия процент на метастази и рецидиви на заболяването [5]. Молекулярните пътища, които са в основата на инвазията на HCC, остават неуловими, което възпрепятства откриването на нови терапевтични средства. Няколко пациенти се поддават на HCC поради липсата на ефективно лечение. Следователно е изключително важно да се намерят по-ефективни стратегии за лечение за подобряване на резултатите от HCC.

По-рано беше съобщено, че тромбоцитният растежен фактор (PDGF), като член на фамилията провъзпалителни растежни фактори, играе важна роля в регулирането на синтеза на версикан. Освен това, PDGF регулира експресията на versican mRNA. Нивата на експресия на PDGF са силно свързани със степента на HCC и инвазията, което показва важната роля на PDGF в началото, прогресията, инвазията и метастазите на HCC [6]. Освен това, нивата на експресия на протеин киназа C(PKC) са силно свързани с нивата на експресия на PDGF; следователно инхибиторите на PKC могат да се използват като нови противоракови лекарства [7]. Освен това, сигналният път на ERK/PDGF допринася за канцерогенезата на HCC и се счита за подходящ кандидат за откриване на високорискови пациенти като цел за лечение на болка при рак [8-10].

Генистеине продукт от соев изофлавон, който служи като инхибитор на ангиогенезата и фитоестроген. Той проявява широк набор от важни свойства, включителнопротивовъзпалително, антиоксидант, антипролиферативни и антиангиогенни ефекти, всички от които придават генистеин химиопрофилактичен потенциал [11]. Освен това се съобщава, че генистеин взаимодейства с естрогенните рецептори при животни и хора, предизвиквайки ефекти, подобни на естрогена [12], както и действайки върху андрогенните рецептори [13]. Установено е също, че генистеинът показва антивирусна активност срещу ротавирусна инфекция [14].

Съобщава се, че генистеинът е по-малко вреден за здравите клетки, отколкото HCC клетките, като индуцира спиране на G2/M и апоптоза [15]. Въпреки това, доколкото ни е известно, не е имало предишни проучвания, изследващи ефекта на инхибирането на сигналния път на versican/PDGF/PKC от генистеин при HCC. Следователно, целта на настоящото проучване беше да се оценят хемопревантивните и хепатопротективните ефекти на генистеин при HCC чрез изследване на неговия ефект върху версикан/PDGF/PKC и ERK сигнални пътища. За индукция на HCC при плъхове е използван тиоацетамид [3,4,16,17].

Материали и методи

Експерименти с животни. Общо 50 мъжки четириседмични плъхове Sprague-Dawley (тегло 180-200 g) бяха използвани в настоящото изследване. Експерименталните протоколи и всички процедури бяха одобрени от Факултета по фармация, Комитета по изследователска етика на университета Мансура (Мансура, Египет; номер на одобрение 2020-181). Плъховете се държат в цикъл 12 часа светлина/12 часа тъмнина. Плъховете се разделят произволно на пет групи с 10 животни на група. В началото на изследването животните се държат като 5 плъха на клетка. Петте групи бяха както следва: (i) Контролна група, плъховете бяха интраперитонеално (ip) инжектирани с PBS, 10 mM, рН 7,4; (i) третирана с генистеин контролна група, плъховете получиха 75 mg/kg генистеин (Sigma-Aldrich; Merck KGaA) дневно в продължение на 16 седмици чрез орална сонда; (il) HCC група, плъхове получават 200 mg/kg тиоацетамид (TAA; Tocris Bioscience), ip инжектиран два пъти седмично в продължение на 16 седмици; (iv) HCC, лекувани с генистеин, плъхове получават 25 mg/kg генистеин чрез орална сонда дневно в продължение на 16 седмици; и (v) HCC, третирани с генистеин, плъховете получават 75 mg/kg генистеин чрез орална сонда дневно в продължение на 16 седмици. От първия ден животните в двете HCC групи, третирани с генистеин, бяха инжектирани с 200 mg/kg TAA ip, два пъти седмично в продължение на 16 седмици, заедно с ежедневно перорално лечение с генистеин. Използваните концентрации на генистеин и метод на приложение са избрани според тези, използвани в предишни проучвания за лечение на рак при плъхове [18,19]. Освен това бяха проведени предварителни проучвания, за да се гарантира ефективността на избраните дози при лечението на рак.

Колекция от проби.Бяха събрани кръвни проби (2 ml от ретро-орбиталния плексус на всеки плъх, анестезиран с тиопентал натрий (40 mg/kg, ip) чрез пункция на ретро-орбиталния плексус. Кръвта от плъховете беше центрофугирана при 3000 rpm за 5 минути и серумът впоследствие се съхранява при -80C преди анализ на чернодробната функция. Цели черни дробове на плъхове се екстрахират прясно, изплакват се с нормален физиологичен разтвор и се разрязват на две части. Една част се фиксира в 10% буфериран формалдехид за морфологично и хистопатологично изследване.Вторият се хомогенизира в 10-кратен обем от 0,01 М натриево-калиев фосфатен буфер, рН 7,4, и се съхранява при -80C за биохимичен анализ.

Морфологичен анализ. Фиксирани с формалин чернодробни проби бяха нарязани на 5-µm срезове и оцветени с трихром на Masson и оцветяване с периодична киселина на Schiff (PAS). Секциите бяха анонимно кодирани и изследвани по маскиран начин с помощта на компютърна система, подпомагана от цифрова камера (Nikon Corporation).

Имунохистохимия. Имунохистохимичните анализи бяха извършени с помощта на 5-um парафинови срезове, инкубирани с моноклонални антитела за версикан, PDGF, PKC и ERK-1(Abcam) в разреждане 1:500 при 4°C за една нощ. След това срезовете бяха третирани с вторични антитела (Abcam), конюгирани с HRP. След това, 2 процента DAB в 50 mM Tris-буфер, рН 7,6, се добавя като хромоген. Слайдовете бяха насрещно оцветени с хематоксилин и изследвани по маскиран начин с помощта на компютърна система, подпомагана от цифрова камера (Nikon Corporation) [20].

Оценка на хепатопротективните ефекти. Серумната активност на аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST, алкална фосфатаза, гама-глутамил трансфераза (GGT) и албумин (BioDiagnostic Co.) се определят количествено спектрофотометрично за оценка на хепатопротективните ефекти.

Антиоксидантна активност. Нивата на чернодробната тъкан на малондиалдехид (MDA), водороден пероксид, супероксид дисмутаза (SOD) и редуциран глутатион (GSH) бяха количествено определени с помощта на налични в търговската мрежа комплекти, закупени от BioDiagnostic Co.

Нивата на EL/SA.a-фетопротеин (AFP) бяха анализирани с помощта на налични в търговската мрежа комплекти ELISA (Wuhan USCN Business Co, Ltd.).

Количествена полимеразна верижна реакция в реално време (RT-PCR). PCR анализът беше извършен, както е описано по-рано от нашата група [4]. Последователността на Nrf2 предния праймер 5'-GAGACGGCCATGACTGAT-3' и обратния праймер, 5'-GTGAGGGGATCGATGAGTAA-3' и за GAPDH, предния праймер 5'-CCATCAACGACCCCTTCATT-3' и обратния праймер 5'- CACGACATACTCAGCACCAGC-3'.

Western blotting. Нивата на протеинова експресия на PDGF, versican, PKC и ERK в чернодробни проби бяха определени, както е описано по-горе [21]. Накратко, общият протеин беше количествено определен с помощта на протеинов анализ (Bio-Rad Laboratories, Inc.). Общият протеин се отделя （20 ug/лента） с помощта на SDS-PAGE и след това се прехвърля върху нитроцелулозна мембрана. Първичните антитела (1:500) бяха закупени от Sigma-Aldrich (Merck KGaA) и бяха инкубирани с мембраните при 4°С за една нощ. Мембраните бяха изследвани повторно с 1:2000 -актин при стайна температура (Sigma-Aldrich; Merck KGaA) в PBST, съдържащ 5 процента обезмаслено мляко. След първичната инкубация, мембраните бяха инкубирани с HRP-конюгирани овчи анти-заешки вторични антитела ( 1:5000). Протеиновите ленти се визуализират с помощта на усилена хемилуминесценция. Тези данни се изразяват като относителна оптична плътност.

Статистически анализ. Данните са изразени като средна стойност ± SEM. Нормалността на разпределението на пробите беше изследвана с помощта на теста на Колмогоров-Смирнов. Методът на Kaplan-Meier беше използван за оценка на оцеляването на плъхове. За определяне на разликите между групите беше използван еднопосочен ANOVA, последван от post hoc тест на Bonferroni. Статистическият анализ беше извършен с помощта на SPSS версия 20 (IBM Corp.).P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="">

Резултати

Ефект на пероралното лечение с генистеин върху HCC-индуцираноксидативен стрес. HCC плъховете показват съответно 2,51 и 2{3}}кратно увеличение на чернодробните нива на MDA и водороден пероксид. В допълнение, HCC плъховете показват съответно 57 процента, 60 процента и 63 процента намаление на чернодробните нива на Nrf2, GSH и SOD в сравнение с контролната група. Въпреки това, лечението на HCC плъхове с генистеин води до дозозависимо намаляване на нивата на MDA и водороден пероксид, както и дозозависимо увеличение на нивата на GSH, SOD и Nrf2 в сравнение с групата на HCC (Фигура 1). Тези резултати показват, че генистеинът може да има антиоксидантни ефекти при HCC плъхове.

Ефект на генистеин върху индуцираната от HCC смъртност и повишаване на AFP. Изображенията на черния дроб от HCC плъхове показват увеличен брой възли в сравнение с контролната група. Третирането на HCC плъхове с генистеин води до дозозависимо намаляване на броя на възлите в черния дроб на плъхове (Фигура 2). В допълнение, лечението на HCC плъхове с 25 mg/kg генистеин повишава степента на преживяемост на плъхове от 30 процента в HCC групата до 50 процента. Освен това, HCC плъхове, третирани със 75 mg/kg генистеин, показват увеличен процент на преживяемост от 90 процента. В края на експеримента контролните плъхове и контролните плъхове, третирани с генистеин 75 mg/kg, показват 100% преживяемост. Преживяемостта на плъхове също се свързва със значително намаляване на серумните нива на AFP в сравнение с контролната група (Фигура 3). Следователно тези резултати показват, че генистеинът може да доведе до терапевтични ефекти срещу HCC чрез намаляване на смъртността и серумните нива на AFP.

Ефект на генистеин върху чернодробните функционални тестове. Както е показано на Фигура 4, в сравнение с контролната група, серумните нива на ALT, AST, алкалната фосфатаза и GGT са значително повишени в групата с HCC, докато има значително намаляване на нивата на серумния албумин. Третирането на HCC плъхове с генистеин води до значително намаляване на серумните нива на ALT, AST, алкална фосфатаза и GGT и повишени нива на серумен албумин в сравнение с групата на HCC, особено в групата, лекувана със 75 mg/kg генистеин. Тези резултати предполагат продуцирани от генистеин хепатопротективни ефекти срещу HCC плъхове.

Ефект на генистеин върху HCC-индуцирани морфологични промени. Изследването на проби от черен дроб на плъхове от контролните групи, оцветени с трихром на Masson, показва липсата на фиброза. Обаче изображенията, заснети на чернодробната тъкан в групата с HCC, показват силно оцветени фиброзни прегради в сравнение с контролната група. Третирането на HCC плъхове с генистеин намалява отлагането на фиброзна тъкан, особено след лечение със 75 mg/kg генистеин (Фигура 5). Освен това, както е показано на фигура 6, пробите, оцветени с PAS, показват нормален външен вид в контролните групи. PAS оцветяването е намалено в HCC групата в сравнение с контролната група и значително се увеличава при HCC плъхове, третирани с генистеин. Следователно тези резултати предполагат, че генистеинът може да подобри структурата на хепатоцитите.

Ефект на генистеин върху HCC-индуцирано повишаване на нивото на експресия на PDGF протеин в чернодробната тъкан. HCC плъхове показват значително повишаване на нивата на експресия на PDGF протеин в сравнение с контролните групи. Въпреки това, пероралното приложение на генистеин води до значително намаляване на нивата на експресия на PDGF протеин по дозозависим начин. Освен това, чернодробните срезове от групата с HCC демонстрират значително увеличение на областите, оцветени с анти-PDGF антитела, в сравнение с контролната група. Въпреки това, третирането на HCC плъхове с по-висока доза генистеин значително намалява положително оцветената област в сравнение с HCC и до нива, подобни на тези, наблюдавани в нормалната контролна група (Фигура 7). Следователно, генистеин блокира HCC-индуцираната експресия на PDGF, без да засяга контролната група.

Ефектът на генистеин върху HCC-индуцираното ниво на експресия на версикан протеин се увеличава. Инжектирането на TAA доведе до значително повишаване на нивата на експресия на версикан протеин в сравнение с контролните групи. Въпреки това, лечението на HCC плъхове с генистеин води до намаляване на нивата на експресия на версикан протеин по дозозависим начин. Освен това, чернодробните участъци от групата на HCC показват значително увеличение на областите, оцветени с анти-версиканантитела. Въпреки това, лечението с генистеин значително намали положително оцветените области до нива, подобни на тези на нормалната контролна група при плъхове, третирани с по-висока доза генистеин (Фигура 8).

Ефектът на генистеин върху HCC-индуцираното ниво на експресия на PKC протеин се увеличава. HCC плъховете показват значително увеличение на нивата на експресия на PKC протеин в сравнение с контролните групи. Чернодробни срезове, оцветени с анти-PKC антитяло, разкриват увеличена площ на оцветяване в HCC групата в сравнение с контролните групи. Обаче, лечението на HCC групата с генистеин води до намаляване на нивото на експресия на PKC протеин по дозозависим начин. Нивата на експресия на PKC протеин в групата, лекувана със 75 mg/kg генистеин, са подобни на тези на контролната група (Фигура 9).

Ефектът на генистеин върху HCC-индуцираното ниво на експресия на ERK-1 протеин се увеличава. Групата с HCC демонстрира значително повишаване на нивата на експресия на протеин ERK-1 в сравнение с контролните групи. Нещо повече, чернодробни срезове от HCC плъхове показват увеличение на областите, оцветени с анти-ERK-1 антитела в сравнение с контролните групи. Въпреки това, лечението на HCC групата с генистеин доведе до намаляване на нивата на експресия на протеина ERK-1 в зависимост от дозата. Нивата на експресия на ERK-1 протеин в групата, лекувана със 75 mg/kg генистеин, са подобни на тези на контролната група (Фигура 10).

Дискусия

HCC се счита за първичното чернодробно злокачествено заболяване и е водеща причина за смъртност, свързана с рак в световен мащаб [22]. HCC е силно резистентен към лъчетерапия и хирургична резекционна аблационна терапия [23]. Микросредата на черния дроб се състои от няколко компонента, включително екстрацелуларен матрикс (ECM), имунни клетки, клетки на Купфер, ендотелни клетки, фибробласти, цитокини и различни растежни фактори, което прави микросредата на чернодробната канцерогенна тъкан уязвима за рецидиви, както и за развитие на de novo HCC тумори [24]. В канцерогенна тъканна микросреда експресията на протеогликан се променя значително и следователно протеогликаните могат да се считат за привлекателни терапевтични цели при HCC [6]. В настоящото проучване HCC значително повишава нивата на експресия на версикан протеин, което може да доведе до промени в оцеляването на туморните клетки, ангиогенезата и метастазите и да улесни прогресията на тумора [25]. Насочването към версикан, един от протеогликаните в туморната микросреда, може да предложи нов терапевтичен подход към рака. Целта на това проучване беше да се изследва ефектът от блокирането на PDGF-модулираната версиканова експресия върху патогенността на HCC in vivo.

През последното десетилетие се наблюдава нарастващ интерес към потенциални химиопрофилактични средства за рак, получени от естествени източници [20]. Генистеинът като соев изофлавон привлече вниманието поради потенциалните си благоприятни ефекти върху дегенеративни заболявания, включително рак. Проучване съобщава, че генистеинът може да се насочи към множество критични молекулярни цели. Тези проучвания също така показват, че генистеинът има също проапоптотични свойства, спиране на клетъчния цикъл, антиангиогенни, антиметастатични, антипролиферативни и противовъзпалителни свойства [11]. Въпреки това генистеинът се счита за супресор на рак на черния дроб in vitro [26]. Наскоро беше доказано, че химиопротективният ефект на генистеин може да се дължи на неговите проапоптотични и противовъзпалителни ефекти чрез механизми, включващи AMP-активирана протеин киназа [27]. пътища, свързани с туморогенеза, пролиферация, инвазия, миграция и метастази, и следователно те са били обект на интензивни изследвания за идентифициране на нови лекарства за лечение на рак [37].

Доколкото ни е известно, настоящото изследване е първото, което разкрива новия и обещаващ хемопревантивен механизъм на генистеин при HCC in vivo. Резултатите от настоящото проучване предполагат, че генистеин, като блокер на рецепторна тиро-син киназа, не само засяга туморните клетки, но също така засяга CAFs в туморната микросреда. Беше демонстрирано, че генистеин намалява освобождаването на PDGF, което от своя страна понижава нивата на експресия на версикан протеин, което може да е довело до намалено освобождаване на PDGF от CAFs. Следователно, положителната обратна връзка на PDGF/versican може да се счита за обещаваща цел за борба с развитието, инвазията и ангиогенезата на HCC и преодоляване на резистентността към туморна терапия.

Също така беше съобщено, че сигналната мрежа Ras/Raf/MEK/ERK играе значителна роля в прогресията на HCC [38]. Доколкото ни е известно, настоящото проучване демонстрира за първи път, че прилагането на генистеин постига дозозависимо понижение на ERK1, като компонент на сигналния път на MAPK, и нивата на експресия на PKC протеин, както и значително намаляване на PDGF и нивата на експресия на versican протеин, в сравнение с HCC групата. Предишни проучвания показват, че свръхекспресията на EGF, PDGF и VEGF като фактори на растеж нагоре по веригата, комбинирана с RTK, активира сигналната мрежа Ras/Raf/MEK/ERK в HCC. Освен това беше разкрито, че активирането на ERK също насърчава експресията на EGFR лиганди, насърчавайки автокринен цикъл на растеж, който е критичен за туморния растеж [39]. Предишно проучване също установи, че версиканът има EGF-подобни мотиви [35]. Следователно може да се предположи, че както PDGF, така и версиканът могат да активират ERK1, като регулатор надолу по веригата на MAPK сигналния път, и PKC. Тези сигнални пътища са замесени в прогресията на рака, тъй като индуцират редица клетъчни събития, включително пролиферация, диференциация, клетъчна миграция и клетъчно оцеляване.

PKC изоензимите се намират на кръстопътя на множество сигнални пътища, свързани с пролиферация, миграция, инвазия, туморогенеза и метастази, и следователно те са били обект на интензивни изследвания за идентифициране на нови терапевтични средства за рак [40]. Например, PKC изоензимите стимулират Ras/Raf/MEK/ERK сигналния път, който играе решаваща роля в оцеляването и пролиферацията на раковите клетки [41].

Сигнализирането чрез PDGF рецептори в туморните клетки е строго регулирано и контролирано. Някои проучвания предполагат, че има два основни механизма, които водят до усилване на PDGF надолу по веригата на сигналните пътища в туморните клетки. Първо, PDGF-стимулираните клетки произвеждат реактивни кислородни видове (ROS), които реагират с цистеинови остатъци в активните места на тирозин фосфатазите, което води до тяхното инхибиране. Второ, разграждането на MAP-киназа фосфатаза 3 в резултат на процеса на убиквитиниране е отговорно за дефосфорилирането и инактивирането на ERK, което води до повишена туморна пролиферация и прогресия [33]. Тези резултати също подкрепят данните от настоящото проучване, което демонстрира, че HCC групата показва значително повишаване на нивата на експресия на PDGF протеин, придружено от значително повишаване на чернодробните нива на MDA. Освен това, данните от Western blotting демонстрират значително повишаване на нивата на експресия на протеин ERK1.

Сигналните пътища, участващи в PDGF-медиираните увеличения и леченията с PDGF са довели до увеличаване на синтеза на протеиновото ядро ​​на versican. Ефектите на PDGF върху versican mRNA се блокират от инхибирането или на PKC, или на ERK сигналните пътища. Въпреки това, ефектът на PDGF може да бъде блокиран чрез инхибиране на PKC, но не и чрез инхибиране на ERK [42]. Активирането както на PKC, така и на ERK е необходимо за експресията на ядрения протеин на versican mRNA. Предишни проучвания показват, че различни сигнални пътища контролират различни аспекти на PDGF-стимулираната версиканова биосинтеза [43].

По време на оксидативен стрес ROS се произвеждат постоянно и имат вредни ефекти върху всички клетки на тялото. Съобщава се, че оксидативният стрес играе ключова роля в прогресирането на хронично чернодробно заболяване и хепатокарциногенеза [44]. Настоящото проучване демонстрира, че пероралното приложение на генистеин води до зависима от дозата антиоксидантна активност, отразена чрез значително повишаване на чернодробните нива на Nrf2, GSH и SOD и значително потискане на нивата на MDA. Съобщава се, че генистеин произвежда антиоксидантна активност в ракови клетки на простатата in vitro чрез индуциране на експресия на антиоксидантни ензими, като каталаза и супероксид дисмутаза, които заедно водят до значително намаляване на нивата на ROS [45].

Настоящото проучване също демонстрира, че генистеин, особено в доза от 75 mg/kg, възстановява серумните нива на GPT, алкалната фосфатаза и албумина до тези, наблюдавани в нормалната контролна група. Освен това, чернодробни проби от групите, лекувани с генистеин, показват намаление във фиброзната тъкан и отлагането на колаген в сравнение с групата на HCC. Доказано е, че генистеинът упражнява хепатопротективни ефекти при неалкохолна мастна чернодробна болест [46]. Освен това, в настоящото проучване е доказано, че генистеинът значително намалява нивата на AFP и следователно значително повишава степента на преживяемост на плъхове до 90 процента.

В заключение, генистеинът проявява антитуморна активност, която не може да се дължи само на неговата антиоксидантна активност, но също и на неговото инхибиране на експресията на версикан, PDGF, PKC и ERK. Генистеин също може да бъде потенциален терапевтичен кандидат, подобрявайки резултатите при пациенти с HCC.

Препратки

[1] Foglia B, Parola M. Of FACT комплекс и реакция на оксидативен стрес: KEAP1/NRF2-зависим нов механизъм, поддържащ прогресията на хепатоцелуларен карцином. червата. 2020; 69 (2): 195–196.

[2] McGlynn KA, Petrick JL, El-Serag HB. Епидемиология на хепатоцелуларен карцином. Хепатология. 2020; 73 (Допълнение 1): 4–13.

[3] El-Far YM, Khodir AE, Noor AO и др. Селективна цитотоксична активност и защитни ефекти на натриев аскорбат срещу хепатоцелуларен карцином чрез неговия ефект върху оксидативния стрес и апоптозата in vivo и in vitro. Redox Rep. 2020; 25 (1): 17–25.

[4] El-Far YM, Khodir AE, Emarah ZA и др. Фукоиданът подобрява хепатоцелуларния карцином, индуциран при плъхове: ефект върху miR143 и възпаление. Nutr Рак. 2020; 28: 1–13.

[5] Flynn MJ, Sayed AA, Sharma R, et al. Предизвикателства и възможности в клиничното развитие на инхибитори на имунни контролни точки за хепатоцелуларен карцином. Хепатология. 2019; 69 (5): 2258–2270.

[6] Tanaka Y, Tateishi R, Koike K. Протеогликаните са привлекателни биомаркери и терапевтични цели при хепатоцелуларен карцином. Int J Mol Sci. 2018; 19 (10): 3070.

[7] Goekjian PG, Jirousek MR. Инхибитори на протеин киназа С като нови противоракови лекарства. Експертно мнение за разследване на лекарства. 2001; 10 (12): 2117–2140.

[8] Schmitz KJ, Wohlschlaeger J, Lang H, et al. Активирането на сигналния път на ERK и AKT предсказва лоша прогноза при хепатоцелуларен карцином и активирането на ERK в раковата тъкан е свързано с инфекция с вируса на хепатит С. J Hepatol. 2008;48(1):83–90. направи:10. 1016/j.jhep.2007.08.018.

[9] Kim ST, Hong JY, Park SH, et al. Първо изпитване при хора фаза I на антитяло срещу хепатоцитен растежен фактор (YYB101) при пациенти с рефрактерен солиден тумор. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920926796. doi:10.1177/1758835920926796.

[10] Wu XP, Yang YP, She RX и др. микроРНК-329 намалява болката при рак на костите чрез LPAR1-зависимия LPAR1/ERK път на сигнална трансдукция при мишки. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835919875319.