Contact:jerry.he@wecistanche.com

MV Благосклони*,1

В славянски фолклор Кошей Безсмъртният бил кокал, тънък и постно. Състоянието му причинено ли е от тежко ограничаване на калориите (CR)? CR дезактивира целта на рапамицин път и забавястареене. Но удължаващ живота ефект на тежкия CR е ограничен от глад. Ами ако на Кошейанти-стареенеформула, включена рапамицин? И беше рапамицин (или друг рапалог) комбиниран с често достъпни лекарства като метформин, аспирин, пропранолол, ангиотензин II рецепторни блокери и ангиотензин-конвертиращи ензимни инхибитори.

Клетъчна смърт и заболяване (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; публикувано онлайн 4 декември 2014

Cistanche има анти-стареене ефект

Факти

Калорийното ограничение дезактивира mTOR и увеличава продължителността на живота

Рапамицин предотвратява затлъстяването и удължава продължителността на живота

В приказките дългоживотните герои бяха постни, тънки и кокалеви

Отваряне на въпроси

Бяха ли тяхната постнота и дълголетие поради генетично инхибиране на mTOR?

Може ли постността плюс дълголетие да бъде постигната чрез рапамицин?

Как да комбинирате пет клинично достъпнианти-стареенелекарства с калорийно ограничение?

Кошей безсмъртният (злодей на руски, полски и украински приказки) е безсмъртен, силен, кокалчо и постно (фигура 1). Беше ли страстта му към теоунг принцеса Василиса, Красивата, която го направи безсмъртен? Да не е загубил апетита си заради трагична си любов? Или тайно е приемал рапалог като рапамиин(Сиролимус),Темсиролимус,ЕверолимусандДефоролимус. И дали Кошей се е възползвал от доброжелателно непоносимост към глюкоза? Или, за разлика от това, беше ли инсулин свръхчувствителен? Ето някои отговори и последващи въпроси.

Рапамицин предотвратява затлъстяването

При мишки на диета с високо съдържание на мазнини рапамицин намалява затлъстяването и предотвратява наддаване на тегло.1–4 При плъхове, Рапамицин (3 пъти седмично) намалява свързаното с възрастта наддаване на тегло.5 Също така, хроничното (всеки- ден) лечение с рапамицин намалява адипозитета и телесното тегло.6,7 (При някои щамове хроничното ежедневно лечение е било свързано с инсулинова резистентност (IR), но повече на това последно). При хората рапамицин намалява размера на мастните клетки (адипоцити) и телесното тегло.5 При хората бъбречният трансплан- тацията е свързана с наддаване на тегло, което е предотвратимо от рапамицин.8 Така че, поне при високи дози, рапамицин може да намали наддаване на тегло при мишки, плъхове и хора. И все пак, Koschei беше необичайно кльощава и няма данни, че рапамицин може да предизвика такава тежка загуба на тегло.

Как Рапамицин предотвратява затлъстяването

една. Рапамицин увеличава липолизата, освобождавайки мастните киселини от мастната тъкан.9–12

b. Рапамицин предотвратява навлизането на липопротеини в тъканите.6

c. Рапамицин намалява секрецията на инсулин, следователно, предварително проветряващо инсулиново индуцирано затлъстяване.13

d. Рапамицин предотвратява диференциацията на адипоцитите.10,14–16

Рапамицин увеличава липолизата и намалява, това може да доведе до хиперлипидемия (вижте за обяснение схема 2 в17). Хиперлипидемия (или дислипидемия) е биомаркер на лечението с високи дози рапамицин и евиролимус.9 Рапалог индуцирана дислипидемия е доброжелателен признак на терапевтични ефекти. Всъщност рапамицин предотвратява атеросклерозата.18–20

Хиперлипидемията е бързо обратима.21 В крайна сметка хиперлипи- демия изчезва въпреки хроничната употреба на рапамицин.22 Забележителен, хиперлипидемия може да бъде намалена от липид- понижаващи лекарства, както е показано при пациенти с бъбречна трансплантация, които са получавали рапамицин.23

Мастните киселини се изгарят от мускулите (особено по време на физически упражнения) и също така се включват в липопротеините от черния дроб.

Можем да хипотезираме, че доброжелателното дислипидемия може да бъде намаляло със следното:

една. Физическо упражнение (мускулът изгаря липидите).

b. Ограничаване на калориите.

Тези две прогнози трябва да бъдат тествани.

mTOR Причинява затлъстяване и IR. Бозайник цел на рапамицин (mTOR) е хранителен усещащ път.24–31

Хранителни вещества като глюкоза, аминокиселини и мастни киселини активират mTOR и също увеличават инсулина, който също активира mTOR.

В мастната тъкан, mTOR насърчава диференциацията на адипоцита и хипертрофия, увеличава липогенезата (синтез на тригли- cerids) и намалява липолизата (хидролиза на триглицериди), което води до натрупване на мазнини или затлъстяване. При порочен цикъл затлъстяването активира mTOR.32,33

За да ограничи свръхактивацията си, mTOR блокира инсулиновата сигнализация, причинявайки IR.34–39 Рапамицин и ограничаване на калориите (CR) могат да обърнат IR.32,34,40–49 Например, При здрави мъже инфузията на аминокиселини активира mTOR причинява IR.44,46 Прилагане на 6 мг рапамицин преди аминокиселини предотвратява IR.46 Забележителен, IR и метаболитен синдром са мултифакториални.50–61

Неразбраният ефект: Доброжелателен IR

Най-често срещаният аргумент срещу рапамицин е, че причинява IR. Някак си, това е единственият слух, че много учени са чули за рапамицин. Всъщност непоносимост към глюкоза и IR се наблюдава при няколко щама гризачи, лекувани ежедневно с високи дози рапамицин.2,62–64 И все пак, това не е било вредно за здравето на животните. За разлика от това, IR е свързана със загуба на тегло и/или удължен живот. Освен това, за разлика отC57BL/6 мишки,64 генетично разнородни ХЕТ3 мишки на рапамицин диета са били непоносимост към глюкоза, но инсулин чувствителни.65 Иронично, въпреки че вярвайки, че рапамицин е опасно, повечето учени не знаят разликата между непоносимост към глюкоза и IR. Те знаят още по-малко за класическите условия на грандиозна непоносимост към глюкоза и IR. Клод Бернар (19-ти век) описва, че по време на глад хората и кучетата развиват обратим глад-диабет.66 Ако гладуващо животно (или човек) консумира захар, тази захар ще се появи в урината, което ще насили водата да следва (полиурия). Думата "диабет" означава повишено количество урина (полиурия). А 'Мелитус' означава сладко. Този сладък вкус беше забелязан в урината от древните гърци. Така че гладът е придружен от най-категоричния симптом на "захарен диабет". Това е обратимо условие за справяне с глада.

Защо гладуването се проявява от доброжелателен псевдодиабет?

По време на гладуване се увеличава липолизата, осигуряваща "горивото" (свободни мастни киселини и глицерол) за периферните тъкани. Мозъкът зависи от глюкозата (и кетоните). В черния дроб аминокиселините се превръщат в глюкоза (глюконеогенеза) и мастна киселина в кетони. За да се пощади глюкозата за мозъка, инсулиновата секреция се инхибира и периферните тъкани стават устойчиви на инсулин. Ниските нива на инсулин и IR се проявяват като непоносимост към глюкоза: ifa гладува човек консумира глюкоза, тя не се метаболизира от тъканите, кръвните му нива се повишиха и глюкозата се появява в урината. Също така, черният дроб произвежда кетони от липиди (за да се храни мозъка). Производството на кетони е отличителен белег на диабет тип I. Псевдодиабетът, предизвикан от глад, е благосклонен, защото те са свързани с инхибиран mTOR.67 За разлика от това, в съвременното време, IR (както го знаем) е свързан със затлъстяването и води до диабет тип II.40,13 Тази вредна IR е свързана с свръхактивиране на mTOR истареене(Фигура 2).

Ограничение на калориите

CR удължава продължителността на живота при множество видове от червей до бозайници.11,28,68–81 CR предотвратява свързани с възрастта заболявания включват- ing рак и саркопения.82–84 като има предвид, че умерената CR повишава инсулиновата чувствителност, Тежки CR причинява признаци на IR.85 Сред лица, които са практикували тежка CR, 40% от CR лица показват "диабетоподобна" непоносимост към глюкоза.85 На теория гладът би бил от полза за здравето, но не може да продължи достатъчно дълго по очевидна причина – смърт от глад. Но високи дози рапамицин може да имитира тежки CR без действителната хранителния дефицит, като по този начин липсва вредни ефекти на глад.

Кошей не беше гладен

Определено Кошей не беше гладен. Беше бони и силен и това не е съвместимо с глада. Гладуването, което се проявява с "диабет" (захар в урината) не може да продължи твърде дълго, за да удължи продължителността на живота, но рапамицин може. И тъй като рапамицинът не намалява консумацията на храна, той може да удължи срока на живот драстично, като същевременно умерено предотвратява затлъстяването. Важно е, рапамицин увеличава скелетната мускулатура и костната маса.86 Като се има предвид, че Koschei е безсмъртен, здрав, силен (мускулен) и кокал, той може би използва CR-миметик като рапамицин, а не тежка CR.

Рапамицин Плюс Умерен CR

Тъй като рапамицин инхибира mTOR, но не и консумацията на храна, рапамицин се очаква да увеличи непропорционално продължителността на живота в сравнение с умерените си ефекти върху телесното тегло. Например, при ниски дози и честоти, които не причиняват IR и други метаболитни променяния, рапамицин все още удължава продължителността на живота при мишки.87 Както обсъдихме, острото лечение от рапамицин увеличава инсулиновата чувствителност. Пулс (периодично) лечение с рапамицин (или веднъж седмично или през седмица или периодично кратки курсове) удължава продължителността на живота,88–93 като същевременно поддържа инсулиновата чувствителност.87 При високомаслени диета хранени C57BL/6 мишки, седмичен рапамицин в продължение на 22 седмици подобрена метаболитен и имунен статус. Лекуваните с рапамицин мишки са по-икономична и са защитени срещу IR и mTORC2 активността е непокътната.4 Така че, удължаването на живота от рапамицин може да бъде свързано или с IR, или с инсулинова сенсибизация в зависимост от дозата и честотата на приложение. Удължаването на живота и противоракова ефекти са били откриваеми при нискочестотни админи- трация, когато се наблюдава малък ефект върху теглото. И все пак Кошей беше необикновен постно. Можем да разгледаме два сценария. Първо, той може да използва много високи дози рапамицин за развитие на "гладоподобен диабет", който може да бъде последван от загуба на тегло. (Забележка: загуба на тегло е симптом на диабет тип I). Въпреки че високи хронични дози рапамицин в някои щамове на мишки причиняват IR, този IR не достигна величината на пълен- издухан "псевдодиабетес мелитус". Според втори sce- nario, Кошей комбинира рапамицин със стандартен CR (не глад). Можем да очакваме, че това както ще удължи продължителността на живота, така и ще премахне мастната тъкан. В съгласие с втория сценарий, Koschei е известно, че е алчен, така че CR естествено е добавен към рапамицин. И той не трябва да изпитва диабетоподобна полиурея, защото не яде сладкиши или захар, а вместо това диетата му се състоя от малко количество месо (човешко), риба (русалка) и пресни зеленчуци (коприва).

За пореден път на Доброжелателен IR

За разлика от това, гладуването/индуцираната от рапамицин IR се свързва с инхибирания mTOR (Фигура 1). При всички животински модели, IR, съчетани с ниска mTOR е свързана с здравето и продължителността на живота разширение.67 Е доброжелателен IR и псевдодиабет цел на рапамицин лечение за максимален срок на живот удължаване? Или, в

контраст, това трябва да се избягва? С други думи, трябва ли да използваме високи дози рапамицин дневно или импулсно (периодично) лечение.

Отделно от въпроса дали индуцираната от рапамицин IR е доброжелателна или не, не е ясно какъв е точният му механизъм. В различни проучвания IR е придружен или от ниска или висока

активиране на Akt от инсулин,64,94 като има предвид, че в други проучвания рапамицин насърчава IR въпреки нормалното активиране на оста Akt.6 В клетъчната култура рапамицин обръща IR, причинени от глюкоза и не причинява IR дори при хронична (2 седмици) употреба.95

По този начин подробностите за индуцираната от рапамицин IR все още са неясни. Това, което е ясно е, че както при високи, така и при ниски дози, при хронични и интермитентни администрации, рапамицин удължава живота- и здравето-педя при мишки. Също така, Тя е била взета от милиони хора във високи дози дневно, въпреки че трансплантация и рак пациенти са били в лошо здраве, за да започнете с. Най-забележимите нежелани реакции на рапалогите (рапамицин, текрлолимус, еверолимус) са профилактика на рак96–98 и регресия на сърдечната хипертрофия при реципиентите на бъбречна трансплантация.99 Рапалозите са лекарства срещу рак.100–109

Рапалоги като Лекарства против стареене

Хранителните вещества активират mTOR път, който задвижва клетъчния растеж и функции, а след това героконверсия и хипер- функции.110 На организмично ниво, mTOR задвижва растежа в началото на живота истареенепо-късно в живота.111,112 Рапамицин забавя стареенето и удължава продължителността на живота при мишки.113–121 Какъв е клетъчният механизъм, който позволява на рапамицина да забави органичното стареене? Рапамицин забавя героконверсията: превръщането от quiescence в необратима сенесценция.122–130 Senescence се характеризира с клетъчна хиперфункция (хипер секреция, Хипертрофия, про-възпаление и така нататък.131–136 Тази клетъчна хиперфункция също предизвиква устойчивост на сигнал за обратна връзка (като IR) за ограничаване на хиперфункциите. Комбинация от хиперфункции и устойчивост на сигнала води до промяна в хомеостазата и инициира свързани с възрастта заболявания като затлъстяване, атеросклероза, хипертония, Невродегенерация, остеопороза, саркопения.30,119,137,138 Ракът е предотвратим от рапамицин.88,90,91,96–98 136 139–146 Рапамицин предотвратява свързани с възрастта заболявания при гризачи от макулна дегенерация и затлъстяване до рак и сърдечна дисфункция.142,146,147–152 Рапамицин също удължава продължителността на живота при нормални и предразположени към рак мишки като както и при мишки с преждевременностареенесиндроми.93 153 В последния случай рапамицинът при средно удължен живот обхваща повече 100% и максимална преживяемост 4300%.153

Формулата против стареене

Кошей постоянно се биеше с врагове. Така че физическото упражнение беше част от ежедневието му. Мобилизирани от рапамицин, липидите могат да бъдат изгаряни от мускула по време на физически упражнения. От само себе си, хронично физическо упражнение инхибира mTOR и увеличава инсулиновата чувствителност.154 По този начин, рапамицин е com- комбиниран с умерен CR (на базата на зеленчуци и риба) и физически упражнения.

Има няколко клинично одобрени, широко използвани лекарства, които биха могли да бъдат добавени към комбинацията рапамицин CR/упражнение. Те включват метформин, аспирин, инхибитори на ангиотензин II и пропраноолол.

Показано е преди почти 50 години, че фенформинът и метформинът, антидиабетните лекарства, които подобряват IR, също забавятстареенеи предотвратяване на рак при гризачи.100,106,155–163 Тези ефекти бяха обяснени от гледна точка на MTOR, разкривайки обосновка за комбиниране на рапамицин и метформин.164 Двама агенти могат дори да отменят взаимно странични ефекти. Например, като има предвид, че метформин може да увеличи производството на лактат, rapamy- cin го намалява.165 Метформин също предотвратява рак и други свързани с възрастта заболявания при хората.166–174

Аспирин, противовъзпалително средство, намалява про-възпалмяването- mation, Маркер за сенесценция, както и инхибира хиперфункцията- тонации на кръвни тромбоцити и ендотелни клетки.1 33 175 176 Има все по-големи доказателства, че аспиринът е от полза за профилактиката на множество свързани с възрастта заболявания и техните усложнения.177–184 Аспирин увеличава продължителността на живота на генетично разнородни мъжки мишки179 и дори в червея Caenorhabditis elegans.185

Ангиотензин II активира mTOR път186 и участва встареенеи свързани с възрастта заболявания при бозайници.187,188 Прекъсване на Ang II рецептор тип 1 насърчава дълголетието при мишки. В

29 месеца, когато всички животни от див тип умряха, 85% мишки, на които липсва рецептора, все още бяха живи. Тези останали AT1 − / − мишки са живели в продължение на допълнителни 7 месеца, С продължителност на живота 26% по-дълга от контролите.189 Ангиотензин II рецепторни блокери (ARB) (Валсартан, Телмисартан, Лосартан), както и ангиотензин-конвертиращите ензимни инхибитори (Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril) се използват широко като терапия за хипертония. Дългосрочното инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим или АрБ удвоява продължителността на живота на хипертонични плъхове.190,191 При здрави (нормално кръвно налягане) плъхове, Дългосрочното лечение с еналаприл намалява наддаването на телесно тегло и продължителния живот.192 Продължителната употреба на АРБ е свързана с по-ниска честота на рак

поява, като по този начин се предполага, че АРБ могат да предотвратят развитието на рак.193

Пропранолол, неселективна бета-адренергична блокер, се използва широко за лечение на хипертония и исхемична болест на сърцето. Освен това, пропранолол предотвратява рак194–197 и чернодробна стеатоза.198 Също така, берберинът и статините199 могат да бъдат включени ванти-стареенеформула, особено като се има предвид, че статините предотвратяват дислипидемия, индуцирана от рапамицин.23

Заключение: Извлечени поуки от Кошей

Създателите на приказки забелязаха, че извънредното дълголетие е свързано с тънкост, докато затлъстели хора не живеят дълго. Не случайно друг характер на славянски приказки, Баба Яга кокалният крак (kostianaia noga), беше изключително стар и тънък. Тя сготви отвара (ьье), аанти-стареенесмес, за Кошей и себе си. Сега можем да съставим тази смес, като използваме налични лекарства. Крайъгълният камък на формулата е рапалог като рапамицин. И все пак, геронтолози твърдят, че рапамицин не може да се използва при хора поради ужасните си странични ефекти. Тази модерна приказка за странични ефекти на рапамицин може да изненада лекарите, които са предписали рапамицин, евералимус на милиони пациенти по целия свят. Но практикуващите лекари не четат основни научни документи. Защо тази погрешна информация циркулира сред геронтолозите и други основни учени. Може да е защото Кошей и Баба Яга са зли и имат дълга къдрава коса (странични ефекти). Или има и други причини. Ще обсъдя това в предстоящата статия "Човечеството заслужава ли рапамицин".

Конфликт на интереси

Авторът не обявява конфликт на интереси.