Cistanche може да помогне за колапс на гломерулопатия при пациент с COVID-19

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

По-нататъшното изследване показа, че пациентът е хомозиготен за рисковия аполипопротеин A (APOL1) G1 вариант (A342G и I348M). Не е приложено специфично лечение. Пациентът поддържа отделяне на урина и не се нуждае от диализа. Впоследствие бъбречната функция се подобрява и протеинурията намалява (Фигура 1а). Пациентът е изписан на 17-ия ден със серумен креатинин 5,5 mg/dl и персистираща протеинурия (1,8 g/l).

Доколкото ни е известно, това е първото описание на патологичните особености на бъбречното увреждане в условията на серия от аутопсии на COVID{0}}. Най-впечатляващата находка при нашия пациент беше колапсът на FSGS. Това откритие предполага, че FSGS може да обясни тежката протеинурия, докладвана при значителна част от пациентите с COVID-19.1 Колабиращият FSGS е известно усложнение на други вирусни инфекции, по-специално HIV,4 както и цитомегаловирус5 и парвовирус B19.6 За ХИВ е документиран директен токсичен вирусен ефект върху подоцитите.7 Рецепторът за SARS-CoV-2, мембранно свързан ангиотензин-конвертиращ ензим 2, се експресира върху подоцитите.8,9 Въпреки това, полимераза верижната реакция за SARS-CoV-2 беше отрицателна вбъбрекбиопсични проби, но техниката има изключително ниска степен на откриване в нереспираторни проби (включително кръв и урина),10 и качеството на извлечения РНК материал е лошо. Освен това находките от електронна микроскопия при нашите пациенти не предоставят категорично доказателство за наличието на SARS-CoV-2 в подоцитите и не може да се изключи, че откритите везикули в подоцитите може да съответстват на невирусни частици. Колабиращият FSGS, със или без остра тубулна некроза, може също да усложни хода на хемофагоцитен синдром,11 разстройство, характеризиращо се с повишено освобождаване на широк спектър от цитокини. При нашия пациент нормалните нива на цитокини, по-специално интерлевкин -6, докато маркерите за възпаление все още са повишени, опровергават тази хипотеза. Не може обаче да се изключи потенциално интраренално освобождаване на цитокини, предизвикано от вируса.

CISTANCHE ЛЕЧЕНИЕ НА БЪБРЕЧНИ БОЛЕСТИ ЗА ПО-ДОБРА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ

Освен това, нашият пациент е от африкански произход и е хомозиготен за рисковия G1 вариант на APOL1. Този вариант може да е допринесъл за патогенезата на колапса на FSGS, тъй като APOL1 е признат рисков фактор за развитието на колапс на FSGS при ХИВ и не-ХИВ пациенти.4

При нашия пациент се разви остра тубулна некроза при липса на хемодинамичен компромис или тежко белодробно засягане. Това предполага, че тубулното увреждане при пациенти с COVID-19, за разлика от това, наблюдавано при SARS, свързан с коронавирус,12 не е предимно исхемично. Възможните основни механизми са директна вирусна токсичност върху тубулни клетки, които също съдържат ангиотензин-конвертиращ ензим 2 или цитокин-медиирано тубулно увреждане. В допълнение, първоначалната тежка

До редактора, Първите налични доклади показват, че бъбречното засягане е относително често при пациенти с нова коронавирусна болест 2019 (COVID-19) поради възникващия тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV- 2) . До 43 процента от пациентите имат протеинурия (включително 10 процента с тежка протеинурия), 11 процента с хематурия и 3,5 процента до 5 процента с острабъбрекнараняване.1,2 Както протеинурията, така иостърбъбрекнараняванеса свързани с повишена смъртност.1 Въпреки това, точните механизми, лежащи в основата на бъбречното увреждане при пациенти с COVID-19, не са ясни, тъй като липсват данни за бъбречна патология.

Докладваме за 63-годишен чернокож пациент, който е развилостърбъбрекнараняванев условията на COVID-19. Имаше анамнеза за хипертония, лекувана с атенолол, нифедипин и олмесартан. Първоначално той се появи със силна умора, висока температура (39,7 C) и респираторен дистрес (честота на дишане, 36 вдишвания/мин; насищане с O2 в артериалната кръв, 86 процента), изискващи добавяне на O2 (4 l/min). При приемането серумният му креатинин е 1,2 mg/dl. Той беше диагностициран с COVID-19 въз основа на положителен тест за верижна реакция на обратна транскриптаза-полимераза за SARS-CoV-2 в проба от назофарингеален тампон.

CISTANCHE ЛЕЧЕНИЕ НА БЪБРЕЧНИ БОЛЕСТИ ЗА ПО-ДОБРА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ

Малко след приемането си той развива олигурия и бързо прогресираостърбъбрекнараняване (БъбрекЗаболяване: Подобряване на глобалните резултати, етап 3) със серумен креатинин от 4,4 mg/dl на ден 4 (Фигура 1а). Лабораторните тестове показват повишаване на нивото на С-реактивния протеин, лимфопения, повишено серумно ниво на D-димери, хипоалбуминемия, масивна протеинурия (5 g/l, състояща се от 50 процента албумин) и намален натрий екскреция с урината (фракция на екскреция на натрий: 0.4 процента). Пациентът не е имал епизоди на хипотония и остава хипертония през по-голямата част от болничния си престой. Неговото респираторно състояние постепенно се подобрява и добавянето на O2 е намалено (0,5 l/min на ден 8). Серумните нива на редица цитокини, включително интерлевкин -6, са нормални. По-нататъшното повишаване на серумните нива на С-реактивния протеин обаче се свързва със системно активиране на комплемента (разтворим C5b-9, Bb фрагмент) и влошаване на острото бъбречно увреждане със серумен креатинин, достигащ пик от 8,4 mg/dl на 8-ия ден ( Фигура 1а). Пациентът не е получил SARS-CoV-2–специфично експериментално лечение (протеазни инхибитори, повторно освобождаване и хидроксихлорохин) или каквото и да е нефротоксично лекарство.

A бъбрекбиопсия е извършена на 8-ия ден. Изследването със светлинен микроскоп разкрива 2 основни характеристики: тежка колабираща фокална сегментна гломерулосклероза (FSGS) (Фигура 1b и c) и остра тубулна некроза (Фигура 1d) без каквото и да е значимо интерстициално възпаление. Имунофлуоресцентното изследване не разкрива значителни имунни отлагания (включително анти-C5b- 9 оцветяване). Верижна реакция с обратна транскриптаза-полимераза за SARS-CoV-2 в РНК, извлечена от протеинурия на тъкан от замразена биопсия при наш пациент, може също да е допринесла за тубулна некроза.

Фигура 1| 63--годишен чернокож пациент от мъжки пол е приет за остър респираторен дистрес, свързан с ново коронавирусно заболяване 2019 г. (a) Показани са основните лабораторни резултати за този пациент. Той бързо разви остро бъбречно увреждане без хемодинамичен компромис. Респираторният му статус се подобрява, но възпалителният синдром продължава и бъбречната функция се влошава допълнително. (Продължение).

Като цяло, за разлика от белодробното увреждане, бъбречното увреждане при COVID-19 изглежда не включва преобладаващ Kidney International (2020) 98, 228–239) възпалителен компонент. Това наблюдение предполага, че колапсът на FSGS, потенциално резултат от директен вирусен ефект върху подоцитите, вероятно принадлежи към спектъра на свързаното с COVID- 19 бъбречно засягане.

Фигура 1| (Продължение) (b–d) Показани са илюстративни изображения на неговата бъбречна биопсия. Изследване със светлинен микроскоп (трихромно оцветяване на Masson, оригинално увеличение [b,d] 200 и [c] 400) показа следното: първо, тежък колапсгломерулопатия(фокална сегментна гломерулосклероза), характеризираща се с (b,c) глобален колапс на свиващи се капилярни бримки и отделяне от базалната мембрана на (b) хипертрофични, пролифериращи подоцити (или "модел на калдъръмени камъни", [звездичка]), които съдържат множество ( в) вакуоли за реабсорбция на протеини (звездичка). (d) Второ, остри тубулни лезии с фокална тубулна некроза, дилатация и наличие на интратубулни реабсорбционни вакуоли (звездички), отразяващи тежката протеинурия. Имунофлуоресцентното изследване не показва значими имунни отлагания. (e,f) Електронно микроскопско изследване (оригинално увеличение [e] 15,000 и [f] 73,000) разкрива вакуоли в цитоплазмата на подоцитите, съдържащи множество (e) сферични частици, съответстващи на вирусно включване тела, за които се съобщава с възникващ тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2).3 AP50, активност на алтернативния път 50 процента; Bb, Bb фрагмент; CCL, CC хемокинов лиганд; CH50, хемолитична активност на комплемента 50 процента; CMV, цитомегаловирус; CXCL, CXC хемокинов лиганд; CRP, С-реактивен протеин; G, 109; Hb, хемоглобин; IFN, интерферон; IL, интерлевкин; Lym, лимфоцити; PCR, полимеразна верижна реакция; Plt, брой на тромбоцитите; PN, полинуклеарни неутрофили; SAlb, серумен албумин; sC5b-9, разтворим C5b-9; SCr, серумен креатинин; TNF-b, фактор на туморна некроза-b; UAlb/Cr, съотношение албумин спрямо креатинин в урината; UP/Cr, съотношение протеин в урината спрямо креатинин; WBC, брой бели кръвни клетки. За да оптимизирате гледането на това изображение, моля, вижте онлайн версията на тази статия на www.kidney-international.org.

CISTANCHE ЛЕЧЕНИЕ НА БЪБРЕЧНИ БОЛЕСТИ ЗА ПО-ДОБРА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ

БЛАГОДАРНОСТИ

1. Cheng Y, Luo R, Wang K, et al.Бъбрекзаболяванесе свързва с вътреболнична смърт на пациенти с COMD-19.Бъбрекnt.2020;97:829-838. 2. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Клинична характеристика на 138 хоспитализирани

2. пациенти с нова заразена с коронавирус пневмония през 2019 г. в Ухан, Китай.JAMA.2020;323:1061-1069.

3. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. Нов коронавирус от пациенти с пневмония в Китай, 2019 г. N Engl J Med. 2020:382727-733.

4. Rosenberg AZ, Naicker S, Winkler CA, Kopp JB. ХИВ-асоциирани нефропатии: епидемиология, патология, механизми и лечение. Nat Rev Nephrol.2015;11:150-160.

5. Tomlinson, Boriskin Y, McPhee и др. Остра цитомегаловирусна инфекция, усложнена от колапсгломерулопатия. Трансплантация на Nephrol Dial. 2003;18:187-189.

6. Waldman M Kopp JB, Parvovirus-B19-свързани усложнения при реципиенти на бъбречна трансплантация. Nat Gin Pract Nephrol.2007;3:540-550.

7. Lu TC, He C, Wang ZH и др. ХИВ-1 Nef разрушава актиновия цитоскелет на подоцитите чрез взаимодействие с диафанозно взаимодействащ протеин. J Biol Chem.2008; 283: 8173-8182.

8. Ye M. WysockiJ, William J, et al. Gbmerular локализация и експресия на ангиотензин-конвертиращ ензим 2 и ангиотензин-конвертиращ ензим: последици за албуминурия при диабет.JAm Soc Nephrol. 2006;17:3067-3075.

9.Perico L, Benigni A, Remuzzi G. Трябва ли COVID-19 да тревожи нефролозите? Защо и до каква степен? Възникващата задънена улица на ангиотензиновата блокада. Nephron.2020;144:213-221.

10. Wang W, Xue, Gao R, et al. Откриване на SARS-CoV-2 в различни видове клинични проби. JAMA.2020:323:1843-1844.

11. ThaunatO, DelahousseM, FakhouriEet al Нефротичен синдром, свързан с хемофагоцитен синдром.БъбрекInt.2006;69:1892-1898

12. Chu KH, Tsang WK, Tang CS и др. Остро бъбречно увреждане при тежък остър респираторен синдром, свързан с коронавирус,БъбрекInt.200567698-705.

До редакцията: Четем с тревога статиите, които съобщават за наличие на коронавирус вбъбрецивъз основа на електронно микроскопско доказателство.1,2 Нито една статия не демонстрира наличието на коронавирус вбъбрек. Su et al.1 показват предполагаеми вирусни частици в цитоплазмата на тубуларния епител на бъбреците и подоцитите. Тези структури не са вирусни частици, а по-скоро покрити с клатрин везикули, нормални клетъчни органели, участващи във вътреклетъчния транспорт. Обектите на Фигура 2a и b (w60 nm) са малко по-малки от коронавирусите (w80 до 140þ nm), но по-важното е, че техните "шипове" (peplomers) са в контакт с цитозола, както и тези върху покрити с клатрин везикули; по-голямата частица на фигура 2d също има шипове, които докосват цитозола и няма плътни точки вътре в частиците, съответстващи на навития нуклеокапсид, разрязан в напречно сечение. Коронавирусите, от друга страна, имат своите издатини или към извънклетъчното пространство между клетките, или към пространството във вътрешността на вакуолите в клетките.3–5 Това явление е така, защото коронавирусите получават външното си покритие чрез пъпкуване в или върху клетъчните мембрани, като по този начин образуват вътреклетъчни вакуоли с вирусните проекции в контакт с вакуоларното съдържание, а не с цитозола. По време на сглобяването, вирусните структурни протеини се включват в комплекса ендоплазмен ретикулум-Голджи на заразената клетка и вирусната РНК, опакована с друг протеин, се пъпки в тези мембрани, образувайки свързан с мембрана сак, съдържащ зрели вириони; шиповете са от външната страна на вириона, но вътре във вакуолата и не са в пряк контакт с цитозола (Фигура 1). Тези вириони излизат от клетката чрез екзоцитоза, когато вакуолната мембрана се слива с плазмената мембрана и отваря съдържанието си навън; по този начин, пълни вириони с пепломери се виждат в клетката вътре в мембранния контейнер (изолиран от цитозола) и извън клетките, често все още прикрепени към отворената вакуоларна мембрана, която се е сляла с плазмената мембрана. Частиците, показани на електронни микрографии в статията на Su et al.1, имат шипове в контакт с цитоплазмената течност, като ендоцитозни везикули, тоест покрити с клатрин везикули (вижте Фигура 523, Фигури 3–5, стр. 1214– 1215 г. в Ghadially6; фигура 18c и d в Miller7; и Miller8).

Фигура 1| Електронно микроскопско изображение на изолат на коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром, който се вижда тук вътре във вакуоли (стрелки). Обърнете внимание на плътната мембранна обвивка около вирусните частици. Тази микроснимка е на вирусни частици в клетъчна култура, инокулирана с назофарингеална и орофарингеална течност на инфектиран пациент. Лента ¼ 200 nm. Изображението е предоставено от Синтия С. Голдсмит, Центрове за контрол и превенция на заболяванията. За да оптимизирате гледането на това изображение, моля, вижте онлайн версията на тази статия на www.kidney-international.org.

По същия начин частиците в Kissling et al.2 не са коронавирус. Въпреки че са вътре във вакуола, имат шипове и са с приблизително правилния размер, те нямат еднакъв външен вид на вирусни частици с външно покритие на мембраната и точки вътре, показващи нуклеокапсида.3–5 Тези обекти са вътре в везикула, наречена мултивезикуларно тяло (вижте табла 277–278, стр. 632–634 в Ghadially6; Calomeni et al.9; и фигура 3, стр. 393 в Haguenau10). Статията на Kissling et al.2 е тревожна, тъй като електронната микроскопия е единственото предполагаемо доказателство, представено в подкрепа на предположението, че коронавирусите присъстват в товабъбректъкан; всички други тестове за коронавирус вбъбрекбяха отрицателни. Тези микрографии не подкрепят твърдението, че частиците наистина са вируси.

Познаването на морфологията и морфогенезата на вируса, както и на клетъчната архитектура, е необходимо, за да се разграничат вирусните патогени от нормалните субклетъчни органели. Това разграничение често е трудно, тъй като множество клетъчни компоненти могат да се маскират като вируси.7-11

CISTANCHE ЛЕЧЕНИЕ НА БЪБРЕЧНИ БОЛЕСТИ ЗА ПО-ДОБРА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ

БЛАГОДАРНОСТИ

Благодарни сме на Синтия С. Голдсмит, Центрове за контрол и превенция на заболяванията, за критичния преглед на това писмо, предоставянето на полезни предложения и предоставянето на фигурата на тежък остър респираторен синдром коронавирус 2. Благодарим също така на д-р Дейвид Н. Хауел за прегледа на това ръкопис.

1. Su H, Yang M, Wan C, et al. Бъбречен хистопатологичен анализ на 26 следсмъртни находки на пациенти с COVID-19 в Китай.БъбрекВътр. 2020; 98: 219–227.

2. Kissling S, Rotman S, Gerber C, et al. Колабираща гломерулопатия при пациент с COVID-19.БъбрекВътр. 2020; 98: 228-231.