Клинични характеристики на остро бъбречно увреждане при пациенти, получаващи дабрафениб и траметиниб Ⅱ
Dec 01, 2023
РЕЗУЛТАТИ
Идентифицирахме 266 пациенти, които са получавали дабрафениб между 2010 г. и 2019 г. в рамките на мрежата за здравеопазване на Mass General Brigham, която включва пациенти, наблюдавани в два големи центъра (Център за ракови заболявания на Масачузетската обща болница и Институт за рака на Дана Фарбър) в Бостън, Масачузетс, САЩ. След прилагане на нашите критерии за изключване, 199 пациенти бяха включени в анализа. Причините за изключване са недостатъчни записи за установяване на началната дата на дабрафениб и траметиниб (n ¼ 33), липса на изходен креатинин (n ¼ 26), липса на повторен креатинин след започване на дабрафениб и траметиниб (n ¼ 7) или на диализа при започване на лечението (n ¼ 1). Пациентите са проследявани средно 680 дни (SD 692) и 6- и 12-месечната преживяемост е съответно 81 и 54%.
CISTANCHE ХРАНИТЕЛНА ДОБАВКА СЕКСУАЛНО ПОДОБРЯВАНЕ ФЕНИЛЕТАНОИДНИ ГЛИКОЗИДИ 75% ЕХИНАКОЗИД 30% АКТЕОЗИД 12%
Базови характеристики
Средната възраст е 59 години (SD 16), 56% са мъже, 94% са бели, 10% са имали захарен диабет, 57% са имали хипертония и 30% са имали чернодробно заболяване в началото ( Маса 1). Мнозинството (75%) са получавали дабрафениб и траметиниб за лечение на меланом. Повечето (95%) са започнали стандартно дозиране на дабрафениб 150 mg два пъти дневно и траметиниб 2 mg дневно. Общо 29% са имали скорошен или едновременен ICI. Средният изходен креатинин е 0,9 mg/dL (SD 0,2) и 20 пациенти (10%) са имали хронично бъбречно заболяване (eGFR<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >3 пъти изходното ниво или необходимостта от диализа) при 8 пациенти (19%).
Етиология и предиктори на AKI
Чрез подробен преглед на диаграмата на 42-ма пациенти с AKI открихме ясни алтернативни причини за AKI при 32 пациенти (Фигура 1). Въпреки това, 10 пациенти (5% от общата кохорта, 24% от пациентите с AKI) са имали AKI в контекста на индуцирани от дабрафениб и траметиниб фебрилни синдроми, характеризиращи се с остро фебрилно заболяване; всички са имали комбинация от треска, втрисане и стомашно-чревен дистрес (гадене/повръщане/диария). Допълнителни данни, таблица S1 обобщава клиничната находка в тези случаи. Осем пациенти (80%) са имали повишени чернодробни ензими, двама (20%) са имали новопоявил се обрив и никой не е имал еозинофилия. Анализ на урината е извършен при осем пациенти; само двама имаха левкоцитурия и един имаше хематурия (допълнителни данни, таблица S1). Повечето се подобриха бързо с оттеглянето на дабрафениб и траметиниб. Четирима пациенти (40%) са получавали кортикостероиди (преднизон 10 mg дневно или еквивалент) поради персистиращи симптоми. Тежестта на AKI при тези 10 пациенти е както следва: петима пациенти са имали AKI Етап 1, трима са имали AKI Етап 2 и двама са имали AKI Етап 3. Половината са били хоспитализирани по време на AKI, а половината са били амбулаторни. Шестима от 10 пациенти са били повторно подложени на дабрафениб и траметиниб в по-ниски дози; 2 от 6 (33%) са имали повтаряща се AKI (допълнителни данни, таблица S1).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 часа въпреки поддържащите грижи и във всички случаи е свързано с документирана инфекция/сепсис. AKI, дължаща се на други нефротоксични противоракови средства [n=3 (7%)], се приписва или на вемурафениб (n=1), или на употребата на пембролизумаб (n=2). AKI, свързано с терминално заболяване [n=8 (19%)], е настъпило по време на записване в хоспис или смърт.
Други етиологии на AKI включват преренална азотемия (40% от AKI), свързана със сепсис ATN (10%), нефротоксичност, дължаща се на други противоракови агенти при 7% (приписвана на пембролизумаб при 2 или вемурафениб при 1) и AKI, възникнала като част на терминален спад (19%). Разбивката на етиологията на AKI и етапите на тежест е показана на фигура 3.
Моделът на еднопроменлива логистична регресия, показан в таблица 1, демонстрира, че съществуващото чернодробно заболяване е единствената характеристика, която е значително по-висока при пациенти, развили AKI, в сравнение с тези, които не са. В многовариантен модел, който също включва възраст и пол, съществуващото чернодробно заболяване остава предсказващо за AKI, с коригирано съотношение на шансовете от 3,13 (95% доверителен интервал 1,55–6,35; P < 0.01) (допълнителни данни, таблица S2). Употребата на инхибитори на протонната помпа (PPI) е по-висока в групата, развила AKI, но това не е статистически значимо. Изходната бъбречна функция и едновременният прием на други лекарства, свързани с AIN, не са свързани с AKI. Отбелязваме, че нашата дефиниция за изходна употреба на лекарства, която обхваща данни за рецепта, а не за употреба без рецепта, вероятно е подценила употребата на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС). Преглед на 10 случая на AKI, предизвикана от дабрафениб и траметиниб, разкри, че половината съобщават за прием на НСПВС за лечение на треска по време на диагностицирането на AKI (допълнителни данни, таблица S1).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >1 седмица преди приема. В кабинета на неговия онколог лабораторните изследвания разкриват повишен серумен креатинин от 2,2 mg/dL и абнормни чернодробни функционални тестове (аланин аминотрансфераза 151 U/L, аспартат трансфераза 127 U/L, алкална фосфатаза 652 U/L, общ билирубин {{6} }.5 mg/dL и албумин 3,5 g/dL). Съдържанието на натрий в урината му беше 99 mg/dL, а съотношението протеин в урината: креатинин беше 0.25 g/g креатинин (нормален диапазон<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >6 седмици след завършване на стероидите (Фигура 2). Неговите чернодробни функционални тестове също се нормализират с кортикостероиди. Неговата адювантна терапия е окончателно прекратена, но той остава в пълна ремисия.
ФИГУРА 2: Клинично протичане на пациент с AIN. Пациентът започва стандартни дози дабрафениб-траметиниб. Той започна да получава повтарящи се епизоди на треска и втрисане, започващи 1 седмица след започване на дабрафениб-траметиниб, което доведе до прекъсване и намаляване на дозата. Неговият креатинин продължава да се покачва въпреки 10 дни спиране на лечението. Той беше приет в болницата, интравенозна хидратация и му беше направена бъбречна биопсия, която показа грануломатозен интерстициален нефрит. Той получи две дози интравенозен метилпреднизолон от 500 mg и беше изписан с бързо намаляване на дозата на преднизон (започва с 60 mg и намалява с 10 mg на всеки 3 дни).
Анализът на базата данни FAERS разкрива общо 250 нежелани събития, свързани с бъбреците, съобщени при пациенти на дабрафениб (допълнителни данни, таблица S3). Четиридесет процента от нежеланите реакции са отбелязани при мъже, докато 32% са отбелязани при жени (28% неизвестни). Средната възраст на нежеланите реакции е 67 години (SD 11) за мъже и 64 години (SD 23) за жени. „Бъбречно увреждане“ е най-често срещаното нежелано бъбречно събитие, отбелязано при 115 пациенти. Други нежелани реакции, свързани с бъбреците, включват хипонатриемия (26%) и хипокалиемия (16%).
ДИСКУСИЯ
В група от близо 200 пациенти, получаващи дабрафениб и траметиниб, открихме, че подобно на други комбинирани терапии BRAF-MEK, AKI е често срещано, възникващо при 21% през първата година. Ние обаче открихме, че при 10 пациенти (5% от общата кохорта) AKI е настъпила в условията на тежки фебрилни синдроми, приписвани на дабрафениб и траметиниб; това е уникално в сравнение с докладите за AKI след вемурафениб-кобиметиниб и енкорафениб-бинимитиниб. Пациентите са имали стомашно-чревни симптоми и отклонения в чернодробните функционални тестове, а малцинство също са имали обрив или промени в психичното състояние. Честотата на AKI, свързана с дабрафениб и траметиниб, в това проучване в реалния свят е по-висока от предложената в предишни проучвания и информацията за предписване [9, 10]. Въпреки че по-голямата част от случаите се решават с прекратяване на терапията, няколко пациенти се нуждаят от кортикостероиди за намаляване на температурата и разрешаване на AKI. Повечето пациенти са били повторно подложени на дабрафениб и траметиниб и въпреки че някои са имали рецидив на фебрилен синдром и AKI, няколко са били в състояние да понесат намаляване на дозата без рецидив на AKI. Ние също така идентифицирахме втория докладван случай на тежка доказана чрез биопсия AIN, възникваща след дабрафениб-траметиниб. Въпреки факта, че AIN е посочен като често срещано нежелано събитие в информацията за предписване на дабрафениб, истинската честота е неясна, тъй като в литературата е докладван само един предишен случай [11]. Тази серия предполага, че честотата на AIN е<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Други инхибитори на BRAF и комбинации BRAF-MEK са свързани с AKI [3, 4, 16–19]. С вемурафениб са докладвани случаи на доказана чрез биопсия интерстициална фиброза и остро фокално тубулно увреждане [3, 19, 20]. Честотата на AKI след употреба на вемурафениб (дефинирана като 15-кратно увеличение на креатинина спрямо изходното ниво) е 60% в 74-серия от пациенти [19]. Честотата на AKI при пациенти, получаващи комбинирана терапия BRAF-MEK, е по-ниска, варираща от 24 до 26% при пациенти, лекувани с вемурафениб и кобимитиниб или енкорафениб и биниметиниб [4, 21]. Едно проучване установи, че механизмът на повишен креатинин при пациенти, получаващи вемурафениб, може да е свързан с инхибирана тубулна секреция на креатинин, както и с увреждане на бъбречната функция; двама пациенти в тази серия претърпяха биопсии, показващи директно увреждане на бъбречните тубулни епителни клетки [22]. В скорошна серия от AKI след енкорафениб и биниметиниб, пациентите показват признаци на бъбречно тубулно увреждане. Нито един от пациентите с AKI не е имал треска, обрив или клинични характеристики на AIN, но никой не е бил биопсиран [4]. Други съобщения за случаи предполагат, че гломерулни лезии могат да възникнат след инхибиране на BRAF-MEK, но това изглежда рядко [16, 23]. Perisco и др. [23] тестват ефекта на дабрафениб и траметиниб върху култивирани човешки подоцити, показвайки, че дабрафениб взаимодейства и понижава PLCe1, протеин, свързан с нарязана диафрагма, а също така намалява нефрина и повишава пропускливостта на подоцитните монослоеве. Въпреки това, в нашето проучване, пациентите с дабрафениб и свързана с траметиниб AKI не са имали значима протеинурия; само един случай е имал 2þ протеинурия на тестовата пръчка.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F или за сериозни фебрилни реакции или треска, придружени от хипотония, втрисане или втрисане, дехидратация или AKI [9, 10]. Препоръчва се също внимателно проследяване на серумния креатинин по време на епизоди на тежка пирексия.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >10 дни без дабрафениб и траметиниб въпреки поддържащо лечение с интравенозна хидратация. Бъбречната биопсия показва тежък, активен тубулит с образуване на грануломи, поради което са приложени кортикостероиди. Неговият креатинин бързо се подобри, след като получи метилпреднизолон и той нямаше рецидивираща AKI след завършване на 18-дневен курс на преднизон. Това е в контраст с предишния доклад за доказана чрез биопсия AIN след дабрафениб и траметиниб в литературата, където пациентът е имал рецидивираща AKI след спиране на кортикостероидите [11]. Поради изразените треска и студени тръпки, които могат да бъдат причинени от дабрафениб и траметиниб, пациентите често се съветват да лекуват треска с редуване на ацетаминофен и НСПВС. НСПВС могат да потенцират преренална азотемия и са свързани с AIN и половината от пациентите с AKI наскоро са съобщили за употреба на НСПВС [29, 30]. Съобщава се също за сложната връзка между AIN-провокиращите съпътстващи лекарства като рисков фактор за нежелани събития, свързани с бъбречния имунитет при пациенти, лекувани с ICI [31]. В случай на доклади дабрафениб е описан като потенциален тригер за повторно активиране на съществуващи автоимунни заболявания, като дерматомиозит и свързана с антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) грануломатоза с полиангиит [32, 33]. Механизмите зад такова свързано с дабрафениб имунно усилване не са установени. Не е известно дали медиираната от дабрафениб AIN и реактивирането на гореспоменатото автоимунно заболяване следват същия път и са необходими допълнителни изследвания в тази област. ANCA не е измерена в нито един от нашите случаи на AKI, свързана с дабрафениб.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 клинични изпитвания [34]. Поради ограничения брой други ракови заболявания, включени в нашата популация, е трудно да се направят каквито и да било заключения за това дали дабрафениб и свързаните с траметиниб AKI може да зависят от основния тип рак или стадия на заболяването. Бъдещите клинични изпитвания на инхибирането на BRAF-MEK трябва да включват описания на раковите заболявания и надлъжна оценка на бъбречната функция, за да се идентифицират разликите в AKI между видовете рак и с различни целеви терапии
Нашето проучване има няколко ограничения. Първо, това беше предимно бяло население, произхождащо от една здравна мрежа, което ограничава възможността за обобщаване. Освен това е възможно пациентите да са имали лабораторни изследвания, извършени в болници извън нашата здравна мрежа, което да доведе до подценяване на честотата на AKI. Включихме само пациенти, на които е измерен поне един креатинин през 12-месечния период на проследяване, за да гарантираме, че пациентите, получаващи по-голямата част от грижите си извън нашата здравна система, не са включени в анализа. Ретроспективното събиране на данни доведе до ограничено клинично фенотипизиране на някои случаи на AKI и затова трябваше да разчитаме на наличните лабораторни данни и клинична оценка по време на събитието. Въпреки това прегледът на всеки случай от двама нефролози беше сила. Фактът, че само един пациент е претърпял бъбречна биопсия, ограничава способността ни да дефинираме окончателно честотата на AIN с дабрафениб и траметиниб.
Познаването на риска от AKI и клиничните характеристики на AKI е важно при пациенти, подложени на противоракова терапия, тъй като AKI влияе отрицателно на преживяемостта при рак [35, 36]. Освен това AKI може да доведе до прекъсване на лечението и да ограничи достъпа до алтернативни терапии за рак или клинични изпитвания, много от които са ограничени или не са проучени при пациенти с намалена бъбречна функция [37, 38]. Клиницистите трябва да знаят, че AKI е често срещано при пациенти, приемащи дабрафениб и траметиниб. Проследяването на бъбречната функция (серумен креатинин и изследване на урината) трябва да бъде част от стандартната оценка при пациенти, приемащи тези лекарства. AKI може да бъде пряк или индиректен страничен ефект от употребата на дабрафениб и траметиниб. При пациенти, чиято AKI не отшумява бързо с прекратяване на терапията и поддържащо лечение, клиницистите трябва да обмислят бъбречна биопсия, за да преценят дали е налице AIN.
ПРЕПРАТКИ
1. Flaherty KT, Infante JR, Daud Aet al.Комбинирано инхибиране на BRAF и MEKпри меланом с BRAF V600 мутации.N Engl J Med2012; 367: 1694–1703
2. Лонг Г.В., Строяковски Д., Гогас Хet al.Дабрафениб и траметиниб срещудабрафениб и плацебо за Val600 BRAF-мутантен меланом: многоцентрово,двойно-сляпо, фаза 3 рандомизирано контролирано проучване.Ланцет2015; 386: 444–451
3. Wanchoo R, Jhaveri KD, Deray Get al.Бъбречни ефекти на BRAF инхибиторите: aсистематичен преглед от Международната мрежа за рака и бъбреците.Clin Kidney J2016; 9: 245–251
4. Seethapathy H, Bates H, Chute DFet al.Следва остро бъбречно уврежданеенкорафениб и биниметиниб за метастатичен меланом.Kidney Med2020; 2: 373–375
5. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZAet al.Дабрафениб и траметиниблечение при пациенти с локално напреднал или метастатичен V600-мутант анапластрак на щитовидната жлеза.J Clin Oncol2018; 36: 7–13
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJMet al.Дабрафениб плюс траметиниб впациенти с нелекуван преди това BRAFV600E-мутантни метастатични недребноклетъчнирак на белия дроб: отворено проучване фаза 2.Lancet Oncol2017; 18: 1307–1316
7. Лонг GV, Hauschild A, Santinami Met al.Адювант дабрафениб плюс траметинибв стадий III BRAF-мутиран меланом.N Engl J Med2017; 377: 1813–1823
8. Robert C, Karaszewska B, Schachter Jet al.Подобрена обща преживяемост примеланом с комбинация дабрафениб и траметиниб.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. TAFINLAR Пълна информация за предписване. Базел, Швейцария: Novartis,2020 10. MEKINIST Пълна информация за предписване. Базел, Швейцария: Novartis,2020
Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:
Имейл:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/телефон:+86 15292862950
Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
