Клиничното подобрение на Long-COVID е свързано с намаляване на автоантителата, липидите и възпалението след терапевтична афереза

След пандемията от COVID{0}} сме свидетели на безпрецедентна вълна от постинфекциозни усложнения. Най-важното е, че милиони пациенти с Long-Covid се оплакват от хронична умора и тежко неразположение след усилие. Терапевтичната афереза ​​е предложена като ефективна възможност за лечение за облекчаване и смекчаване на симптомите при тази отчаяна група пациенти. Въпреки това, малко се знае за механизмите и биомаркерите, корелиращи с резултатите от лечението. Тук сме анализирали специфични биомаркери в различни кохорти пациенти с Long-Covid преди и след терапевтична афереза. При пациенти, които съобщават за значително подобрение след два цикъла на терапевтична афереза, е имало значително намаляване на невротрансмитерните автоантитела, липиди и възпалителни маркери. Освен това, ние наблюдавахме 70% намаление на фибриногена и след афереза, образуването на еритроцитни руле и фибриновите влакна до голяма степен изчезнаха, както се вижда от микроскопия в тъмно поле. Това е първото проучване, демонстриращо модел на специфични биомаркери с клинични симптоми в тази група пациенти. Следователно може да формира основата за по-обективно наблюдение и клиничен резултат за лечението на Long-Covid и други постинфекциозни синдроми.

Cistanche може да действа като средство против умора и подобрител на издръжливостта, а експериментални проучвания показват, че отварата от Cistanche tubulosa може ефективно да защити чернодробните хепатоцити и ендотелните клетки, увредени при носещи тежести плуващи мишки, да регулира експресията на NOS3 и да стимулира чернодробния гликоген синтез, като по този начин упражнява ефикасност против умора. Богатият на фенилетаноидни гликозиди екстракт от Cistanche tubulosa може значително да намали нивата на серумната креатин киназа, лактат дехидрогеназа и лактат и да повиши нивата на хемоглобина (HB) и глюкозата при ICR мишки и това може да играе роля против умората чрез намаляване на мускулните увреждания и забавяне на обогатяването на млечна киселина за съхранение на енергия при мишки. Таблетките Compound Cistanche Tubulosa значително удължават времето за плуване с натоварване, повишават чернодробния гликогенов резерв и намаляват нивото на серумната урея след тренировка при мишки, показвайки своя ефект против умора. Отварата от Cistanchis може да подобри издръжливостта и да ускори премахването на умората при трениращи мишки, а също така може да намали повишаването на серумната креатин киназа след физическо натоварване и да поддържа ултраструктурата на скелетните мускули на мишки нормална след тренировка, което показва, че има ефектите за повишаване на физическата сила и против умора. Cistanchis също значително удължава времето за оцеляване на отровени с нитрити мишки и повишава толерантността към хипоксия и умора.

Кликнете върху надбъбречна умора

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

ВЪВЕДЕНИЕ

След вирусни инфекции могат да възникнат постинфекциозни усложнения и да предизвикат инвалидизиращо заболяване [1, 2]. Това се случи с пандемията от COVID-19 по безпрецедентен и несравним начин, оставяйки милиони хора в отчаяние. Организациите за самопомощ на пациенти изникнаха като гъби по целия свят, изисквайки от политическите заинтересовани страни и здравните власти незабавни действия. В някои центрове са създадени постковид клиники, които се опитват да осигурят известен комфорт, но в момента не са в състояние да предложат много за все по-разочарованата група пациенти и членовете на техните семейства, оставени сами с мизерията си.

Съобщава се, че терапевтичната афереза ​​е ефективна при много засегнати пациенти [3–6], но поради липсата на валидирани контролирани проучвания и високите разходи за лечение, здравноосигурителните компании рядко предоставят възстановяване на разходите. Поради липсата на контроли и единични доклади в медиите за пациенти, които не показват подобрение след терапевтична афереза, бяха публикувани критични статии, поставящи под въпрос всяка полза от такава инвазивна процедура [7, 8]. Рандомизираните контролирани проучвания, използващи инвазивна процедура, изискваща фиктивно лечение, са етично предизвикателство и отнемат време поради регулаторни проблеми. Това подчертава необходимостта от одобряване на ориентирани към практиката медицински подходи, вместо да се настоява за основана на доказателства медицина в моменти на непосредствена нужда.

Настоящите механизми, които се предполагат за обяснение на последствията от хроничната умора и неразположението след усилие при пациенти с LongCovid, включват намалена тъканна перфузия [9], вирусна инфилтрация на тъканите, възпаление в мозъка и периферните органи [10], персистирането на SARS-CoV{ {4}} шипови протеини [11] и реактивиране на други инфекциозни агенти, включително вирус на Epstein-Barr, CMV и други инфекциозни компоненти [12–16]. Освен това, скорошни данни показват, че има значително нарастване на автоимунните заболявания след COVID-19 [17–19] поради генерирането на известни и неизвестни досега автоантитела [20]. Например се предполага, че невротрансмитерните автоантитела и други автоантитела играят роля в тежестта на COVID-19 [21] и LongCovid [20, 22]. И накрая, предполага се, че промяната на кръвните клетъчни компоненти [23, 24] и разреждането на съдовете [25] играят роля в развитието на Long-Covid след инфекция със SARS-CoV-2. Последните доказателства ясно показват, че повишените липиди представляват основен рисков фактор [26–28]. По същия начин, Long-Covid предизвиква значително увеличение на липидите, причинявайки дългосрочен риск от сърдечно-съдови заболявания [29].

Въз основа на тези открития има ясна обосновка за екстракорпорална афереза ​​при пациенти с Long-Covid. Екстракорпоралната афереза ​​и имунната адсорбция са добре установени методи за намаляване на всички основни липиди, включително керамиди, LP(a) и възпалителни липиди, които не могат да бъдат понижени от статини или други лекарства [30–33].

Второ, аферезата подобрява притока на кръв и се използва за автоимунни и възпалителни заболявания на нервната система и мозъка [34]. Следователно, това проучване имаше за цел да изясни ролята на потенциалните биомаркери в резултатите от лечението при пациенти с LongCovid, подложени на терапевтична афереза. Това трябва да формира основата за разрешаване на стратегия за съотношение риск-полза за това кой трябва да получи лечение и набор от профили на маркери, които наблюдават успеха на лечението.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Пациенти и оценка на симптомите на Long-Covid

От амбулаторното отделение на Long-Covid в Университетската клиника в Дрезден в Германия бяха включени 123 пациенти, които съобщават, че имат симптоми на умора в продължение на поне дванадесет седмици. За измерване на степента на умора при тези пациенти е използван стандартизиран въпросник FACIT-F, одобрен за оценка на умората при автоимунни заболявания [35]. Освен това, за определяне на умората е използвана визуална аналогова скала.

В Cham и Baden-Baden в Германия и в клиниката Alpstein в Gais в Швейцария група от 27 пациенти с Long-Covid бяха лекувани с терапевтична афереза ​​и синдромът на хроничната умора и неразположението след физическо натоварване бяха оценени чрез стандартни въпросници за Long-Covid преди и след афереза. Беше получено информирано съгласие от всички участници в изследването.

Терапевтична афереза ​​(INUSpheresis)

Кохорта от 27 пациенти с Long-Covid беше лекувана с базиран на филтрация (TKM58) терапевтичен аферезен подход, по-специално INUSpheresis, за който е известно, че премахва автоантитела, възпалителни цитокини, окислени LDL, токсини от околната среда и големи молекули, допринасящи за вискозитета на плазмата [5]. Пациентите са лекувани два пъти на интервал от 3 седмици. Всяко лечение продължава средно 114 минути и пациентите получават 8000E хепарин на лечение.

Измервания на биомаркери

Взета е кръв от пациенти с Long-Covid преди и след афереза. Възпалителни фактори (sCRP, IL-1бета и IL-6), автоантитела (срещу ß-адренергични рецептори и ацетилхолинови рецептори), липиди (хол, TG, LDL, HDL и Lp(a)) бяха измерени тромботични фактори (фибриноген и хомоцистеин) и H2O2. Антителата срещу 1- и 1-адренергичните рецептори и мускариновите ацетилхолинови рецептори 3 и 4 се измерват с налични в търговската мрежа имуноанализи (CellTrend GmbH, Luckenwalde, Германия) съгласно инструкциите на производителя. Останалите фактори бяха измерени със стандартизирани търговски комплекти.

Микроскопия

Еритроцитите се оценяват микроскопски преди и след афереза ​​с помощта на микроскоп NIKON ECLIPSE E 200.

РЕЗУЛТАТИ

Невротрансмитерни автоантитела при пациенти с Long-Covid с умора

Една от целите на проучването беше да се изследва дали повишената симптоматична умора след инфекция със SARS-CoV-2 е свързана с повишени титри на антитела срещу определени невротрансмитерни рецептори. Затова измерихме нивата на 4 различни автоантитела (1 и 2 адренергични рецептори (AdR), М3 и М4 ацетилхолинови рецептори (AChR)) при 123 пациенти, които съобщават за симптоми на умора в продължение на поне 12 седмици след COVID-19. Оказа се, че има много висока вариация в титъра на антителата между пациентите и няма пряка връзка между тежестта на симптомите и нивата на антителата. Средното ниво на автоантитела срещу ß1-AdR не е повишено в сравнение с референтното ниво, докато другите 3 автоантитела (ß2-Adr, M3 AChR и M4 AChR) са повишени в сравнение с референтното ниво нива (Таблица 1). Тези данни предполагат, че увеличаването на автоантитела срещу един невротрансмитер не води до симптоми на умора от Long-Covid, но че може да е необходимо увеличение на поне 2-3 различни автоантитела за развитие на симптомите.

Характеристики на пациентите на афереза

По-рано описахме, че след 3 лечения с INUSpheresis, 74% от 1111 пациенти с ME/CFS, включително подгрупа (13%) пациенти с Long-Covid, съобщават, че нямат симптоми или се чувстват значително по-добре, 11% съобщават за умерено подобрение, и 15% не са се почувствали по-добре 6 месеца след терапевтична афереза ​​въз основа на използваните в момента параметри за оценка за Long-Covid [5]. За да проучим дали това подобрение е причинено от намаляване на биомаркерите, свързани с Long-Covid, извършихме INUSpheresis на 27 тежко засегнати пациенти с Long-Covid (14 мъже, 13 жени) и измерихме няколко биомаркера в кръвта преди и след 2 терапевтични лечения с афереза . Средната възраст на мъжете е 49,7 години, а на жените – 44,9 години. Мъжете имат среден ИТМ от 26,02 kg/m2, а жените - 21,72 kg/m2. Основните симптоми на Long-Covid в тази група пациенти са имунопатии (65%), ME/CFS (52%), чревна дисбиоза (28%) и полиневропатии (21%).

Скрининг на биомаркери при пациенти с Long-Covid

За да проверим дали терапевтичната афереза ​​може да доведе до намаляване на биомаркерите, свързани с Long-Covid, тествахме концентрациите на тези маркери в кръвта на пациенти с Long-Covid преди и след екстракорпорална терапевтична афереза.

Първо, измерихме автоантителата срещу 1- и 2-AdR и M3- и M4-AChR. За разлика от данните в таблица 1, антителата срещу ß1-AdR също са повишени при тези пациенти преди аферезата. Също така, автоантителата срещу ß2- AdR и M3- и M4-AChR бяха повишени в сравнение с референтните нива. Автоантителата срещу ß1- и ß2-AdR бяха намалени съответно с 33% и 28%, докато автоантителата срещу M3- и M4-AChR бяха намалени с 48% и 39%, съответно, след афереза ​​(фиг. 1).

Освен това, CRP и провъзпалителните цитокини IL-1 бета и IL-6 бяха значително намалени след афереза ​​(33%, 48% и 64%) (Фиг. 2А). Тъй като оксидативният стрес е свързан с Long-Covid, ние измерихме концентрацията на H2O2 в кръвта и наблюдавахме повече от 90% намаление след 2 кръга терапевтична афереза ​​(фиг. 2B).

Фактори, свързани с реологията, като фибриноген и хомоцистеин, бяха значително намалени съответно със 70% и 64% (фиг. 3А). И двата фактора достигнаха нива под референтната стойност. Това беше потвърдено микроскопски, тъй като можеше да се наблюдава, че при някои пациенти еритроцитите в Long-Covid се агрегираха в плътно опаковани купчини клетки, образувайки триизмерни структури, така наречените rouleaux (фиг. 3B). Освен това, кръвта се характеризира с фибринови влакна и утайки (фиг. 3В). След афереза, образуването на Rouleaux е изчезнало и фибриновите влакна са изчезнали (фиг. 3B).

Когато измервахме липидите в кръвта, наблюдавахме, че холестеролът, триглицеридите (TG), LDL и HDL са значително намалени по очакван начин (фиг. 4). Всички липиди достигнаха стойности под референтната стойност.

ДИСКУСИЯ

Екстракорпоралната афереза ​​има потенциала да подобри симптомите на Long-Covid. В съответствие с клиничния опит на няколко центъра, които са прилагали това лечение в група от повече от 1000 пациенти, 70% от пациентите с ME/CFS, включително пациенти с LongCovid, съобщават за значително подобрение на техните симптоми [5]. В настоящото проучване ние анализирахме онези биомаркери, които играят роля в патогенезата на постинфекциозни синдроми, като Long-Covid, при 27 пациенти, които показват клинично подобрение след екстракорпорална терапевтична афереза ​​и установихме, че биомаркерите са значително намалени след лечението.

Ограничение на нашето проучване е, че то не е проведено като рандомизирано контролирано проучване, което включва фалшиви експерименти на инвазивната процедура без терапевтични филтри. Оптимално такива фалшиви експерименти трябва да бъдат включени, за да се изключи възможността ползата от аферезата да се медиира от биологични фактори, напр. хепарин, който насърчава тъканната перфузия. Несъмнено е необходимо да се извършат по-големи рандомизирани контролирани проучвания. Въпреки това, има няколко проблема с извършването на широкомащабни рандомизирани контролирани проучвания. Първо, пациентите с дълъг или пост-Covid са разнородна група пациенти и критериите за включване за контролирано изпитване ще бъдат трудни. Това става очевидно в нашето проучване на различни кохорти, диагностицирани в пост-Covid клиники в нашите центрове, които използват строги използвани в момента качествени критерии за оценка на симптомите на Long-Covid. По този начин, пациенти с класически симптоми на хронична умора, включително силно изтощение, умора, неразположение след усилие, депресия, главоболие, шум в ушите, мускулна болка, коремна болка и мозъчна мъгла с типично намалена сила в хватките, все още демонстрират разнообразие в модела на променени биомаркери . Някои пациенти със значително повишени невротрансмитерни антитела и само леко възпаление показват тежки симптоми. По същия начин, пациенти с нормални автоантитела, но значително повишени липиди, възпалителни маркери и признаци на оксидативен стрес също страдат от тежки форми на хронична умора. Следователно, като се има предвид фактът, че хроничната умора след COVID-19 изглежда е многостранно заболяване с различни потенциални механизми на заболяването, ще бъде малко вероятно да намерим един биомаркер, който да корелира с клиничните симптоми на тези пациенти. Най-вероятно ще трябва да разработим резултати от биомаркери, както се прави рутинно при други форми на автоимунни заболявания, например ревматоиден артрит. Това ще осигури полезен мониторинг на успеха или неуспеха на лечението. Въпреки това ще бъде трудно да се установи ясна корелация и причинно-следствена връзка.

И накрая, настоящите клинични протоколи в различни центрове, включително този, представен тук, използват голямо разнообразие от процедури не само включително терапевтична афереза, но и антиоксидантни вещества и противовъзпалително лечение, което може или не може да включва глюкокортикоиди. Тези компоненти могат да окажат влияние върху успеха на лечението [3–6]. Следователно контролирано изпитване, генериращо ясни доказателства, би било изключително сложно за изпълнение.

Преди лечението с афереза ​​стана ясно, че някои пациенти с Long-Covid имат високи нива на агрегация на еритроцитите, което е често срещано при заболявания, свързани с хипертермия и хипоксемия, като инсулт или COVID-19 [36]. Повишените кръвни липиди, както се наблюдава при Long-Covid [27, 29], могат също да увеличат риска от сърдечно-съдови заболявания, подчертавайки необходимостта от понижаване както на липидите, така и на тромботичните фактори [37]. Екстракорпоралната терапевтична афереза ​​първоначално е установена за намаляване на липидите при тежки дислипидемии. По-късни проучвания показват, че това лечение има няколко допълнителни полезни ефекта като намаляване на протеините с високо молекулно тегло, подобряване на вискозитета на кръвта, намаляване на оксидативния стрес и премахване на цитокините и автоантителата [30–33]. Тези резултати потвърдихме в настоящото проучване, където всички тези биомаркери бяха значително намалени в кръвта на пациенти с Long-Covid. Предимството на терапевтичната екстракорпорална афереза ​​в сравнение със специфичните лекарства е способността й да премахва широк спектър от токсини, възпалителни протеини, липиди и автоантитела от човешката кръв [32, 38, 39].

Повишеното възпаление и оксидативният стрес се предполагат като основни фактори, водещи до фиброза, тромбоза, дисфункция на автономната нервна система и автоимунитет, водещи до увреждане на тъканите и впоследствие Long-Covid [40, 41]. Следователно, фактът, че виждаме както намаляване на възпалителните фактори CRP, IL-1бета и IL-6, така и реактивните кислородни видове след афереза, може поне отчасти да обясни намаляването на симптомите, докладвани от пациентите .

Що се отнася до ME/CFS, антитела срещу G-протеин свързани рецептори (GPCR), като адренергични и мускаринови рецептори, също бяха открити при пациенти с Long-Covid [22, 42]. В настоящото проучване наблюдавахме намаляване на четири такива GPCR-автоантитела след афереза. Антителата не са напълно премахнати, но това намаление може да е достатъчно за намаляване на симптомите, тъй като предишни проучвания показват, че в подгрупа от пациенти с ME/CFS, изчерпването на B-клетките с ритуксимаб е свързано с подобряване на симптомите [43, 44]. Освен това е важно да не се премахват всички антитела от кръвта, тъй като трябва да се поддържа адекватен имунен отговор срещу SARS-CoV-2 и други патогени. Аферезата вероятно намалява допълнителните автоантитела, които все още не са дефинирани, но участват в патологията на симптомите на Long-Covid.

В заключение, това проучване ясно показва, че екстракорпоралната афереза ​​е мощна технология за намаляване на биомаркерите, които са замесени в патогенезата на постинфекциозни синдроми като Long-Covid. Това обаче описва само връзка, а не причинно-следствена връзка и ясна връзка със симптомите и подобрението на пациентите. Следователно, допълнително ограничение на нашите и подобни проучвания е настоящата липса на твърди крайни точки за ясно дефиниране и обективно измерване на подобренията в симптомите на Long-Covid. Независимо от това, проучването предоставя някои насоки за проследяване на успеха на лечението и за установяване на по-голяма група пациенти с резултат от няколко от тези параметъра, който ще корелира с непосредствените и дългосрочните резултати от процедурата. Ние вярваме, че в острата ситуация на такъв масов брой отчаяни хора, страдащи от многостранно разстройство като Long-Covid, изцяло разчитането на най-строгите критерии на основаната на доказателства медицина не отговори и няма да отговори напълно на нуждите на тези пациенти.

Тази терапевтична възможност трябва да бъде представена честно и прозрачно на пациентите, които търсят помощ и подобряване на текущото си състояние. Трябва да се признае, че това лечение няма да бъде успешно при всеки пациент и че на този етап не разбираме напълно точните механизми на успеха или неуспеха на лечението. Трябва да има място за ориентирана към практиката медицина, която позволява предоставянето на това лечение на тези пациенти в нужда, докато е необходимо извършването на контролирани рандомизирани проучвания, основани на доказателства. Частните центрове, занимаващи се с този вид лечение, трябва да се включат в наблюдението на своите пациенти. При такова сложно разстройство с комбинация от различни патологични механизми ще са необходими индивидуализирани опити с различни протоколи за лечение. Екстракорпоралната терапевтична афереза ​​се използва от много десетилетия и е изключително безопасен метод, но инвазивна процедура и пациентите трябва да бъдат информирани за редки усложнения. Съвременните технологии, базирани на изкуствен интелект, включващи машинно обучение, ще бъдат идеално подходящи за проектиране и дефиниране на индивидуални протоколи за лечение със специфични маркери за различните групи пациенти с постинфекциозни синдроми в бъдеще.

За да се разработи бъдещ клиничен резултат, ще трябва да се извършат многоцентрови проучвания с по-голям брой пациенти, включително тези, които не са показали подобрение с терапевтична афереза, за да се съпоставят отделните биомаркери с резултата от успеха на лечението. По-конкретно, многовариантният анализ ще бъде необходим, за да се установи полезен клиничен резултат за проследяване на началния и дългосрочен успех на лечението. Разбира се, по-доброто изследване на механизмите на заболяването за Long-Covid и други постинфекциозни синдроми може да подобри или да добави към такъв панел от клинични биомаркери.

ПРЕПРАТКИ

1. Bornstein SR, Cozma D, Kamel M, Hamad M, Mohammad MG, Khan NA, et al. Дълго-COVID, метаболитно и ендокринно заболяване. Horm Metab Res. 2022; 54: 562-6.

2. Huang L, Li X, Gu X, Zhang H, Ren L, Guo L и др. Здравни резултати при хора 2 години след преживяване на хоспитализация с COVID-19: надлъжно кохортно проучване. Lancet Respir Med. 2022;10:863–76.

3. Jaeger BR, Arron HE, Kalka-Moll WM, Seidel D. Потенциалът на индуцирана от хепарин екстракорпорална LDL/фибриногенна преципитация (HELP)-афереза ​​за пациенти с тежък остър или хроничен COVID-19. Front Cardiovasc Med. 2022;9:1007636.

4. Ringel J, Ramlow A, Bock C, Sheriff A. Доклад за случай: С-реактивна протеинова афереза ​​при пациент с COVID-19 и фулминантно повишаване на CRP. Преден имунол. 2021;12:708101.

5. Steenblock C, Walther R, Tselmin S, Jarzebska N, Voit-Bak K, Toepfner N, et al. След COVID и афереза ​​– къде сме? Horm Metab Res. 2022; 54: 715-20.

6. Truong AD, Auld SC, Barker NA, Friend S, Wynn AT, Cobb J, et al. Терапевтичен плазмен обмен за хипервискозитет, свързан с COVID-19-. Трансфузия. 2021; 61: 1029-34.

7. Abbasi K. Long covid и афереза: чудодейно лекарство, продадено въз основа на хипотеза на надеждата. BMJ. 2022;378:o1733.

8. Дейвис М. Дълги ковид пациенти пътуват в чужбина за скъпо и експериментално „промиване на кръв“. BMJ. 2022;378:o1671.

9. Charfeddine S, Ibn Hadj Amor H, Jdidi J, Torjmen S, Kraiem S, Hammami R, et al. Long COVID-19 синдром: свързан ли е с микроциркулацията и ендотелната дисфункция? Прозрения от проучването TUN-EndCOV. Front Cardiovasc Med. 2021; 8: 745758.

10. Balcom EF, Nath A, Power C. Остри и хронични неврологични разстройства при COVID-19: потенциални механизми на заболяването. мозък. 2021; 144: 3576-88.

11. Swank Z, Senussi Y, Manickas-Hill Z, Yu XG, Li JZ, Alter G, et al. Устойчивият пик на коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром е свързан с последствия след остра коронавирусна болест 2019. Clin Infect Dis. 2023;76:e487–e490.

12. Aldhaleei WA, Alnuaimi A, Bhagavathula AS. COVID-19 индуцира повторно активиране на вируса на хепатит B: нов случай от Обединените арабски емирства. Cureus. 2020;12:e8645.

13. Gatto I, Biagioni E, Coloretti I, Farinelli C, Avoni C, Caciagli V, et al. Цитомегаловирусна реактивация на кръвта при COVID-19 критично болни пациенти: рискови фактори и въздействие върху смъртността. Интензивно лечение Med. 2022; 48: 706-13.

14. Meng M, Zhang S, Dong X, Sun W, Deng Y, Li W и др. Свързано с COVID-19 EBV реактивиране и ефекти от лечението с ганцикловир. Immun Inflamm Dis. 2022;10:e597.

15. Shariq M, Sheikh JA, Qadir N, Sharma N, Hasnain SE, Ehtesham NZ. COVID-19 и туберкулоза: двойният удар на респираторните патогени. Eur Respir Rev. 2022;31:210264.

16. Зубченко С, Крил И, Надижко О, Мацуура О, Чопяк В. Херпесвирусни инфекции и прояви след COVID-19: пилотно обсервационно проучване. Rheumatol Int. 2022; 42: 1523–30.

17. Mobasheri L, Nasirpour MH, Masoumi E, Azarnaminy AF, Jafari M, Esmaeili SA. SARS-CoV-2 предизвиква автоимунни заболявания. цитокин. 2022;154:155873.

18. Vahabi M, Ghazanfari T, Sepehrnia S. Молекулярна мимикрия, хиперактивна имунна система и SARS-COV-2 са три предпоставки за триъгълника на автоимунното заболяване след инфекция с COVID-19. Int Immunopharmacol. 2022;112:109183.

19. Zebardast A, Hasanzadeh A, Ebrahimian Shiadeh SA, Tourani M, Yahyapour Y. COVID-19: тригер на автоимунни заболявания. Cell Biol Int. 2023; 47: 848-58.

20. Choutka J, Jansari V, Hornig M, Iwasaki A. Необясними синдроми след остра инфекция. Nat Med. 2022; 28: 911-23.

21. Cabral-Marques O, Halpert G, Schimke LF, Ostrinski Y, Vojdani A, Baiocchi GC и др. Автоантитела, насочени към GPCRs и RAS-свързани молекули, свързани с тежестта на COVID-19. Nat Commun. 2022; 13: 1220.

22. Wallukat G, Hohberger B, Wenzel K, Furst J, Schulze-Rothe S, Wallukat A, et al. Функционални автоантитела срещу G-протеин свързани рецептори при пациенти с персистиращи симптоми на Long-COVID-19. J Transl Autoimmun. 2021;4:100100.

23. Joob B, Wiwanitkit V. Вискозитет на кръвта на пациент с COVID-19: предварителен доклад. Am J Blood Res. 2021; 11: 93–95.

24. Kubánková M, Hohberger B, Hoffmanns J, Fürst J, Herrmann M, Guck J, et al. Физическият фенотип на кръвните клетки се променя при COVID-19. Biophys J. 2021; 120: 2838–47.

25. Osiaevi I, Schulze A, Evers G, Harmening K, Vink H, Kümpers P et al. Устойчиво разреждане на капилярите при продължителен COVID синдром. Ангиогенеза. 2023: 26: 53–61.

26. de Arriba Fernández A, Alonso Bilbao JL, Espiñeira Francés A, Cabeza Mora A, Gutiérrez Pérez Á, Díaz Barreiros M, et al. Оценка на инфекцията със SARS-CoV-2 според предишен метаболитен статус и връзката му със смъртността и пост-остър COVID-19. хранителни вещества. 2022; 14: 2925.

27. Loosen SH, Jensen BO, Tanislav C, Luedde T, Roderburg C, Kostev K. Затлъстяването и нарушенията на липидния метаболизъм определят риска от развитие на продължителен COVID синдром: кръстосано проучване от 50 402 COVID-19 пациенти. Инфекция. 2022; 50: 1165–70.

28. Stasiak A, Perdas E, Smolewska E. Рискови фактори за тежко протичане на педиатричен мултисистемен възпалителен синдром, временно свързан с COVID-19. Eur J Pediatr. 2022; 181: 3733-8.

29. Xu E, Xie Y, Al-Aly Z. Рискове и тежести от инцидентна дислипидемия при продължителен COVID: кохортно проучване. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11: 120-8.

30. Kopprasch S, Bornstein SR, Schwarz PE, Bergmann S, Julius U, Graessler J. Единична адсорбция на декстран сулфат в цяла кръв повлиява благоприятно системния оксидативен баланс при пациенти с липопротеинова афереза. Atheroscler Suppl. 2013; 14: 157-60.

31. Kopprasch S, Graessler J, Bornstein SR, Schwarz PE, Tselmin S, Frind A, et al. Отвъд понижаването на циркулиращия LDL: предизвикани от афереза ​​промени на маркерите за системен оксидативен стрес чрез четири различни техники. Atheroscler Suppl. 2009; 10: 34-38.

32. Gräßler J, Kopprasch S, Passauer J, Fischer S, Schuhmann K, Bergmann S, et al. Различни ефекти на липопротеинова афереза ​​чрез липидна филтрация или адсорбция на декстран сулфат върху липидомния профил. Atheroscler Suppl. 2013; 14: 151-5.

33. Julius U, Siegert G, Kostka H, ​​Schatz U, Hohenstein B. Ефекти на различни методи за липопротеинова афереза ​​върху нивата на серумния протеин. Atheroscler Suppl. 2015; 18: 95-102.

34. Hohenstein B, Passauer J, Ziemssen T, Julius U. Имуноадсорбция с регенериращи системи при неврологични разстройства - опит в един център. Atheroscler Suppl. 2015; 18: 119-23.

35. Chauffier K, Salliot C, Berenbaum F, Sellam J. Ефект на биотерапиите върху умората при ревматоиден артрит: систематичен преглед на литературата и мета-анализ. Ревматология. 2012; 51: 60-68.

36. Weber-Fishkin S, Seidner HS, Gunter G, Frame MD. Агрегацията на еритроцитите при внезапно спиране на кръвообращението е свързана с хипертермия, хипоксемия и наличието на лента 3. J Thromb Haemost. 2022; 20: 2284–92.

37. Pasini E, Corsetti G, Romano C, Scarabelli TM, Chen-Scarabelli C, Saravolatz L, et al. Серумен метаболитен профил при пациенти със синдром на дълъг ковид (PASC): клинични последици. Front Med. 2021; 8: 714426.

38. Straube R, Voit-Bak K, Gor A, Steinmeier T, Chrousos GP, Boehm BO, et al. Липидни профили при лаймска борелиоза: потенциална роля за аферезата? Horm Metab Res. 2019; 51: 326-9.

39. Yin X, Таков K, Straube R, Voit-Bak K, Graessler J, Julius U, et al. Прецизни медицински подходи за кардиометаболични рискови фактори при терапевтична афереза. Horm Metab Res. 2022; 54: 238–49.

40. Vollbracht C, Kraft K. Осъществимост на витамин C при лечението на поствирусна умора с фокус върху продължителен COVID, въз основа на систематичен преглед на IV витамин C при умора. хранителни вещества. 2021; 13: 1154.

41. Crook H, Raza S, Nowell J, Young M, Edison P. Long covid-механизми, рискови фактори и управление. BMJ. 2021;374:n1648.

42. Byrne CJ, Khurana S, Kumar A, Tai TC. Възпалителна сигнализация при хипертония: регулиране на биосинтезата на надбъбречните катехоламини. Преден ендокринол. 2018; 9: 343.

43. Fluge Ø, Bruland O, Risa K, Storstein A, Kristoffersen EK, Sapkota D, et al. Възползвайте се от изчерпването на В-лимфоцитите, като използвате анти-CD20 антитялото ритуксимаб при синдрома на хроничната умора. Двойно-сляпо и плацебо-контролирано проучване. PLoS One. 2011;6:e26358.

44. Fluge Ø, Risa K, Lunde S, Alme K, Rekeland IG, Sapkota D, et al. Изчерпване на В-лимфоцитите при миалгична енцефалопатия / синдром на хроничната умора. отворено проучване фаза II с поддържащо лечение с ритуксимаб. PLoS One. 2015;10:e0129898.

АВТОРСКИ ПРИНОС

RNR, KVB и SRB проектирани изследвания; MA, JD, NJ, RB, RS, ST, FK и RB събраха клиничните данни; MA, WK и KVB извършиха изследвания; MA, CS, KBV и RS анализирани данни; CS и SRB написаха първоначалния проект на документа; RNR, NB, MB, MLW, JL и SRB контролираха проучването; Всички автори прочетоха и одобриха ръкописа.

ФИНАНСИРАНЕ

Това проучване беше подкрепено от Германската изследователска фондация (DFG, проект № 314061271 и проект № 288034826). Финансиране с отворен достъп, активирано и организирано от Projekt DEAL.

КОНКУРЕНТНИ ИНТЕРЕСИ

Авторите декларират липса на конкуриращи се интереси.

ДОПЪЛНИТЕЛНА ИНФОРМАЦИЯ

Кореспонденцияи исканията за материали трябва да бъдат адресирани до Шарлот Стийнблок.

Бележка на издателяSpringer Nature остава неутрален относно претенциите за юрисдикция в публикувани карти и институционални връзки.

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】