Редокс хомеостаза и дисфункция на ЦНС при невродегенеративни заболявания Част 1

Резюме:

Един абзац от максимум 200 думи: невродегенеративните заболявания (ND), като болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон и амиотрофичната латерална склероза, представляват глобално предизвикателство пред застаряващото население поради липсата на лечение за тяхното излекуване.

Амиотрофичната латерална склероза (ALS) е заболяване, което засяга нервната система и може да причини проблеми като мускулна слабост, атрофия, затруднено преглъщане и дишане. Въпреки че ALS често се бърка със заболявания, които причиняват загуба на памет и когнитивни способности, ALS не засяга мозъчната функция.

Независимо от това, ALS може да има някои психологически ефекти върху пациентите, включително възможността за леки проблеми с паметта и когнитивните способности, като затруднено концентриране и умора. Тези проблеми обаче обикновено са ограничени до леки симптоми и не засягат ежедневния живот на пациента или повечето дейности, в които може да се участва.

Наличието на ALS не означава, че ще има проблеми с паметта. Напротив, положителната нагласа е градивна за възстановяването на пациента и възстановяването на физическата му функция. Следователно, когато се занимават с ALS, пациентите трябва да поддържат оптимистично и жизнерадостно отношение и да подобрят физическата си функция чрез активни упражнения и подходящо рехабилитационно лечение.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

Накратко, няма пряка връзка между ALS и паметта, но пациентите трябва да поддържат добър манталитет и положително отношение, което е от съществено значение за физическото възстановяване и рехабилитация. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здравето на нервна система. В допълнение, Cistanche може също така да насърчи растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Въпреки различните специфични за заболяването клинични симптоми, ND има някои основни общи патологични механизми, включващи оксидативен стрес и невровъзпаление.

Настоящият преглед се фокусира върху основните причини за редокс хомеостазния дисбаланс на централната нервна система (ЦНС), включващ митохондриална дисфункция и стрес на ендоплазмикретикула (ER).

Смята се, че митохондриалните смущения, водещи до намалена митохондриална функция и повишено производство на реактивни кислородни видове (ROS), са основен фактор за патогенезата на ND. ER дисфункцията е замесена в ND, при която неправилното нагъване на протеина причинява ER стрес. Последиците от ER стрес варират от увеличаване на производството на ROS до променен калциев ефлукс и провъзпалително сигнализиране в глиалните клетки.

И двата патологични пътя са свързани с некроптозната клетъчна смърт, която е замесена в това, че играе важна роля в ND. Фармакологичното насочване към тези патологични пътища може да помогне за облекчаване или забавяне на невродегенерацията.

Ключови думи: митохондрии; реактивни кислородни видове (ROS); стрес на ендоплазмения ретикулум (ER); реакция на разгънат протеин (UPR); невровъзпаление; фероптоза; Болест на Алцхаймер; Болест на Паркинсон; амиотрофична латерална склероза.

1. Въведение

Признато е, че редокс хомеостазата играе важна роля както за нормалната клетъчна функция, така и за заболяването на човешката централна нервна система (ЦНС).

Този преглед има за цел да покрие няколко основни вътреклетъчни пътища, засягащи редокс хомеостазата и имащи отношение към обхвата на дегенеративните заболявания на ЦНС. Тук разкриваме няколко важни свързващи оси между пътищата на производството на митохондриални реактивни кислородни видове (ROS) и фероптозата и повторното нагъване на окислителния протеин в ендоплазмения ретикулум (ER) и невровъзпалението.

И накрая, ние обсъждаме значението на тези пътища в патогенезата на няколко ND, особено болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, амиотрофичната латерална склероза и болестта на Хънтингтън.

2. Редокс хомеостаза в митохондриите и производство на ROS

Аеробният метаболизъм, зависим от митохондриите, има ясно предимство за производството на субстрати, носещи енергия, като (аденозин 50-трифосфат) АТФ и поддържане на телесната температура или метаболитната хомеостаза.

От друга страна, митохондриите също заемат централната позиция във вътреклетъчното производство на реактивни кислородни видове (ROS) [1]. Митохондриалното генериране на ROS се инициира при излизане на електрони от веригата за транспортиране на електрони (ETC) и реакцията на този електрон директно с кислорода, което води до редукция с един електрон и образуването на супероксиден анионен радикал O2− (Фигура 1а).

Последователното редуциране на супероксид води до кислородни радикални видове и водороден пероксид, който е свободно дифундиращ и относително стабилен. Физиологичният механизъм за детоксикация на супероксид се основава на реакция на дисмутация, която дава водороден пероксид и водни молекули. Тази реакция се катализира от супероксид дисмутаза (SOD), включително цитозолна SOD1 и митохондриална матрица SOD2.

Водородният пероксид от своя страна се редуцира от няколко ензима, включващи глутатион пероксидази (GPX), пероксиредоксини и каталаза. Въпреки че се намира основно в цитозола, част от SOD1 се премества в митохондриалното интермембранно пространство (IMS). Ролята на SOD1 в това отделение се обсъжда, тъй като IMS съдържа висока концентрация на цитохром С, който действа като носител на електрони в ETC [2].

Окислената форма на цитохром С има забележителна способност да окислява супероксида, като по този начин връща избягалия електрон в ETC и предотвратява по-нататъшното генериране на ROS [3]. За разлика от това, алтернативен път, катализиран от SOD1 в IMS, произвежда водороден пероксид (H2O2), който може да причини допълнително окисление на цитохром С и последващо пероксидиране на фосфолипиди на митохондриалната мембрана, включително кардиолипин [4].

Натрупването на липидни хидропероксиди може да насърчи фероптозата, както е обсъдено по-долу. До известна степен ROS винаги се генерират по време на митохондриален аеробен метаболизъм за вътреклетъчно сигнализиране [5–7] Въпреки това, дисбалансът на редокс активността може да доведе до митохондриална дисфункция. Прекомерното производство на ROS допринася за оксидативния стрес и е важна част от процесите на стареене и много дегенеративни заболявания, включително ND [8].

Оксидативният стрес е широко свързан с А и -синуклеиновите протеинопатии при болестта на Алцхаймер (AD) и болестта на Паркинсон (PD), съответно. Предишни проучвания разкриха, че А може да предизвика митохондриална дисфункция [9].

Повредените и дисфункционални митохондрии се отстраняват широко чрез митофагия, която е централен механизъм за поддържане на хомеостазата на органелите в нервните клетки [10]. Тъй като невроните разчитат на окислителното фосфорилиране като основен източник на енергия, митохондриалната функция е от изключително значение в проучванията, свързани с NDs.

2.1. Болест на Алцхаймер

Болестта на Алцхаймер (AD) е най-разпространената ND с многофакторен произход. Болестта засяга особено мозъчната кора и хипокампуса. Отличителните белези на заболяването се разпознават като агрегати от бета-амилоид (А) и тау протеини, които причиняват отлагане на амилоидни плаки и съответно неврофибриларни възли [11].

А произлиза от амилоиден прекурсорен протеин (АРР), който може да претърпи разцепване на различни места или по неамилоидогенен, или по амилоидогенен път, докато тау агрегацията е свързана с неговото хиперфосфорилиране [12].

Продължаващите десетилетия изследвания показват значителни митохондриални аномалии в мозъците на пациенти с AD [13]. Следователно се смята, че митохондриалната дисфункция е ранна и видна характеристика на AD, което е в съгласие с компрометиран енергиен метаболизъм, наблюдаван като очевиден още преди началото на заболяването [14].

Тези констатации се основават на флуоро-2-дезоксиглюкозна PET визуализация, която показва потиснато използване на глюкоза в хипокампуса и кората на пациенти с AD в сравнение с индивиди без деменция [15,16].

В съответствие с това, нарушена митохондриална биоенергетика и повишен оксидативен стрес са демонстрирани при AD [17]. Счита се, че механизмите зад митохондриалната дисфункция при AD са свързани с нарушена митофагия/митохондриална биогенеза, нарушено взаимодействие ER-митохондрии, анормално митохондриално сливане и дефицит на делене и аксонален транспорт.

Натрупването на подути митохондрии с изкривени кристи е идентифицирано както в случаи на AD при хора, така и в трансгенни животински модели на AD [18,19]. От друга страна, пероксизомен пролифератор-активиран рецептор-гама коактиватор-1 alpha(PGC{{5) }}), главният регулатор на митохондриалната биогенеза, има намалена експресия при пациенти с AD и трансгенни миши модели на AD [20].

В подкрепа на мембранните смущения, свързани с митохондриите, скорошно проучване показа, че C99, С-терминалният фрагмент, получен от АРР чрез разцепване с -секретаза, присъства в свързаните с митохондриите ER мембрани (MAM).

Важно е, че нивото на C99 се повишава при AD, което води до намалено митохондриално дишане [21]. In vitro, свръхекспресията на див тип или мутантен АРР причинява митохондриална фрагментация в невробластомни клетки и първични неврони [22].

Наблюдаваната фрагментация е чувствителна към инхибиране на бета-секретаза 1 (BACE1), което предполага участие на А в прекомерно митохондриално делене.

Освен това, инхибирането на митохондриалната фрагментация с инхибитор на митохондриалното делене 1 намалява екстрацелуларното отлагане на амилоид, A 1-42/A 1-40 съотношение и предотвратява развитието на когнитивни дефицити в модела на arodent за AD [23].

Фигура 1. Основни източници на производство на вътреклетъчни реактивни кислородни видове (ROS) и тяхната конвергенция към фероптоза чрез генериране на H2O2. (a) В митохондриите, произведеният от ETC супероксид се превръща във водороден пероксид от SOD2 и SOD1.

Цитохром С, намиращ се в митохондриалния IMS, може да има двойна роля чрез пречистване на супероксид или взаимодействие с пероксид и допринасяне за кардиолипинова пероксидация.

Митохондриалната активност чрез подпомагане на липидния биосинтез може да засили фероптозата. (b) Прекомерното повторно нагъване на протеини в ER увеличава активностите на PDI/Ero1a, което води до повишаване на производството на H2O2, ефлукс на калций, активиране на NADPH оксидаза и общ ER стрес, свързан с възпаление. (c) Претоварването с двувалентно желязо, повишените нива на H2O2 и дефицитът на GPX4 причиняват натрупване на липидни пероксиди и започване на фероптотична клетъчна смърт.

ACSL4 и LPCAT3 катализират включването на PUFA в мембраните, като по този начин ги сенсибилизират към фероптоза. (d) В пероксизомите ROS се произвеждат предимно от бета-окисление на мастна киселина, катализирано от ACOX.

Съкращения: IMS-intermembranespace; ETC-преносна верига на електрони; SOD1-Cu, Zn супероксиддисмутаза; SOD2-Mn супероксид дисмутаза; PDI-протеин дисулфид изомераза; ERO1a-ендоплазмен ретикулум оксидоредуктаза1 алфа; NOX-NADPH оксидаза; GPX4-Глутатион пероксидаза 4; PERK-протеин киназа РНК-подобна ендоплазмена ретикулум киназа; ATF6-активиращ транскрипционен фактор 6; IRE1-инозитол-изискващ ензим 1; NFkB-ядрен фактор капа-усилвател на лека верига на активирани В клетки; TRAF2-TNFрецептор-свързан фактор 2; JNK-c-Jun N-терминална киназа. ACSL4-Ацил-CoA синтетаза, дълговерижен член на семейството 4; LPCAT3-Лизофосфатидилхолин ацилтрансфераза 3; PUFA-полиненаситени мастни киселини; ACOX-Ацил-КоА оксидаза.

Освен това, разпределението на митохондриите се променя в мозъка на AD поради нарушен даксонов транспорт. Митохондриите имат по-слабо присъствие в невронните процеси в уязвимите AD пирамидални неврони в сравнение със здрави контроли [24].
Анормалното разпределение на митохондриите изглежда е свързано с ROS, тъй като повишаването на нивата на ацетилиране на антиоксидантен ензим Prx1 чрез инхибиране на HDAC6 деацетилаза възстановява нарушен митохондриален аксонален транспорт, понижени нива на ROS и Ca2+ дисбаланс в ADmodels [25].

2.2. Болест на Паркинсон

Болестта на Паркинсон (PD) е второто най-често срещано невродегенеративно разстройство с мултифакторна основа. На хистопатологично ниво се характеризира с наличието на вътреклетъчни лезии, наречени телца на Леви, и с изострена клетъчна смърт на допаминергични неврони [26]. Подобно на AD, PD може да възникне поради генетични причини (фамилна или наследствена) или да се появи спорадично [27].

PD принадлежи към синуклеинопатии и се характеризира с нарушена протеостаза на алфа-синуклеин (-Syn), която е резултат от образуването на -Syn олигомери и фибрили. In vitro изследвания на -Syn в хипоталамична невронна клетъчна линия GT1-7 разкриха, че неговата свръхекспресия предизвика образуването на подобни на включване структури и митохондриални дефицити, придружени от повишени нива на ROS [28].

По-нови проучвания демонстрират транслокация на -Syn към митохондриалната матрица и увреждане на ETC комплекс I, което води до инхибиране на синтеза на АТФ и повишаване на производството на ROS [29].

Освен това, -Syn олигомерите намаляват транспорта на аксонални митохондрии в индуцирани неврони, получени от плурипотентни стволови клетки (iPSC) [30]. Освен това е открита нарушена митофагия в невроните на пациенти с PD, което е свързано с анормално натрупване на Miro протеин [31].

Наскоро свързването на -Syn с митохондриите доведе до понижени нива на митохондриален SIRT3 и беше демонстрирано намаляване на митохондриалната биогенеза. Тази промяна беше придружена от нарушена митохондриална динамика и значително намалена скорост на потребление на кислород, което показва респираторен дефицит на митохондриите [32].

2.3. Амиотрофична латерална склероза

Амиотрофичната латерална склероза (ALS) е най-честата прогресивна мотоневронна болест с начало в зряла възраст, характеризираща се със селективна смърт на горните и/или долните мотоневрони. Заболяването води до парализа на волевите мускули и в крайна сметка до смърт. Механизмите, причиняващи невронална дегенерация при ALS, са широко проучени, включително нарушена протеостаза на мотоневрон [33].

Докато около 90% от случаите на ALS са спорадични, останалите 10% са фамилни. В рамките на фамилния ALS, мутациите в гена SOD1 представляват приблизително. 20% от доминантно наследените фамилни мутации, които причиняват неправилно нагъване и агрегиране на протеина.

Друга преобладаваща фамилна причина за ALS, а също и за фронтотемпорална деменция, е интронична G4C2 хексануклеотидна повторна експанзия в промоторния регион на хромозома 9 отворена четяща рамка 72-C9orf72 [34].

Въпреки че повишеният риск от ALS поради експанзиите на C9orf72 е добре документиран, точните механизми, чрез които причинява невродегенерация, не са напълно установени [35,36]. Последните проучвания обаче показват компрометирана митохондриална функция и биоенергиен дефицит като ключови патологични фактори при C9orf72-свързаната ALS [37,38].

Проучвания върху животински модели на фамилни форми на ALS предоставиха сериозни доказателства за митохондриална дисфункция при дегенерация на моторни неврони [39–41]. Трябва да се отбележи, че има също доказателства за подобна митохондриална дисфункция при спорадични случаи на ALS.

Анализът на проби от аутопсия на пациенти разкрива повишена плътност на митохондриите в моторните неврони, както и значително намалена активност на ETC комплекс IV в сивото вещество в двата шийни и лумбални гръбначни мозъка [42].

В допълнение, профилирането на генната експресия в човешки индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSC), получени от двигателни неврони от спорадични пациенти с ALS, показва силна връзка между митохондриалните функции и невродегенерацията [43,44]. По-нататъшни проучвания върху моторни неврони, получени от iPSC на спорадични пациенти с ALS, показват, че митохондриалната дисфункция при спорадична амиотрофична латерална склероза се регулира от развитието [45].

2.4. Болест на Хънтингтън

Болестта на Хънтингтън (HD) е автозомно доминантна ND със средна начална възраст 40 години, характеризираща се с разширяване на полиглутаминовите повторения в протеина, наречен huntingtin (hit). Това води до увеличаване на токсичните свойства на протеиновата функция в невроните на стриатума и кората, причинявайки двигателни и когнитивни дефицити [46]. Повече от 40 повторения предразполагат индивида към заболяването, докато по-малко от 26 се толерират [47].

Има огромно количество изследвания върху HD модели и проби от пациенти, показващи редокс дисбаланс, както е видно от повишени нива на маркери за протеиново окисление и липидна пероксидация [48]. Доказано е, че мутантният хънтингтин (mhtt) засяга функцията на протеини и транскрипционни фактори, свързани с митохондриалната хомеостаза.

Може да причини инхибирана експресия на PGC-1, транскрипционен коактиватор, за който е известно, че регулира митохондриалното дишане и биогенеза [49]. Друга линия от доказателства предполага компрометирано функциониране на ETC, което се проявява като повишени нива на лактат и намалена активност на комплекс II, III и IV в мозъците на пациентите с HD [50,51].

3. Връзка между спешния стрес и невровъзпалението

Вътреклетъчното натрупване на протеин е отличителен белег на много ND, включително AD, PD, ALS и HD [52]. Въпреки че точната роля на тези протеинови агрегати в патологията на невродегенерацията се обсъжда, един от техните резултати в мозъка е стресът на ендоплазмикретикула (ER).

При физиологични условия ER е отговорен за протеиновия синтез, посттранслационната обработка, нагъването на новосинтезираните протеини и накрая доставянето на биологично активните протеини до техните правилни целеви места.

Различни вредни стимули, например повишено окисление, стареене на неврони или мутации, могат да доведат до надхвърляне на активността на ER и нарушаване на ER в нормалното физиологично състояние, което накрая води до ER стрес.

Възстановяването до нормалния му физиологичен баланс изисква активиране на сигналния път на разгънатия протеинов отговор (UPR). Ако UPR не успее да възстанови целостта на клетката, каскадите за сигнализиране на клетъчна смърт се активират и клетката претърпява апоптоза [53].

Освен това се смята, че ERstress и UPR сигнализирането допринасят за патогенезата на ND [54]. Те могат да повлияят на възпалението чрез различни механизми, като производството на ROS, освобождаването на калций от ER, активирането на ключов регулатор на транскрипционния фактор на възпалителния отговор ядрен фактор-κB (NF-κB) и митоген-активираната протеинкиназа ( MAPK), известен като JNK (JUN N-терминална киназа), и индуцирането на отговор на острата фаза [55] (Фигура 1b).

Успоредно с това, индуцираният от ER стрес сигнален път на PERK към фактор за иницииране на транслацията 2 (eIF2) потиска синтеза на протеини и насърчава NF-κB-зависима транскрипция поради повишено съотношение на NF-κB към IκB (инхибитор на ядрен фактор kappa B) [56] . Освен това, при ER стрес, взаимодействието на IRE1 с TNF-рецептор-асоцииран фактор 2 (TRAF2) може да доведе до NF-kB активиране [57,58].

Като цяло, механизмите на ER стреса, допринасящи за невровъзпалението и патогенезата на определени NDs, не са напълно разбрани. Наскоро взаимодействието между UPR и възпалителните пътища беше разгледано по-подробно от Sprenkleet al. [59].

В зависимост от вида на заболяването и изследваната специфична сигнална молекула, манипулациите на UPR в различни модели на заболяване са дали противоречиви и контрастни резултати [60]. Скорошно in vivo проучване показа, че предизвиканият от паракват ER стрес причинява намаляване на броя на невралните стволови клетки и засилва невровъзпалението както в субгрануларните, така и в субвентрикуларните зони [61].

Освен аберантното възпалително сигнализиране, описано по-горе, продължителният ER стрес компрометира защитната функция на UPR в NDs, което води до индуциране на апоптоза-активиращи пътища и невровъзпалително активиране на глия. Все повече доказателства сочат потенциално пресичане между UPR в имунните клетки и невровъзпалението [62].

3.1. Болест на Алцхаймер

Поради агрегацията на протеини, наблюдавана по време на прогресията на заболяването, не е изненадващо, че няколко признака на ER стрес са демонстрирани както в животински модели, така и в нечовешки постмортални проби на AD [63]. Като заболяване с многофакторен характер, AD показва съпътстваща синаптична загуба с ER стрес и невровъзпаление, които се свързват и корелират с тежестта на прогресията на патологията [64].

Изследванията, използващи iPSCin, дешифриращи ролята на ER стреса и UPR при AD, изглежда са разпръснати, вероятно поради незрялата или ранна фаза на развитие, която iPSC-извлечените модели обикновено представляват. Въпреки това, Kondo et al. са показали ER и оксидативен стрес в неврони, получени от iPSC, както при фамилни, така и при спорадични пациенти [65].

В допълнение, Oksanen et al. са показали, че провъзпалителният фенотип на пресенилин-1 мутантните iPSC-получени астроцити е свързан с повишено изтичане на калций от ER, което е известен отличителен белег на ERstress [66]. Интересното е, че последните проучвания са открили, че ER стресът може също да стимулира вродената имунна защита за защита на мозъка [59,67].

Въпреки обширната работа в изучаването на ролята на възпалението при AD, все още не е постигнат ясен отговор на въпроса как ER стресът е свързан с възпалението при AD [68–70].

3.2. Болест на Паркинсон

Голямо количество изследователски данни показват връзката между спешния стрес и UPR при PD патология. Коста и др. [71] обобщава настоящите доказателства от постсмъртен анализ и от in vivo и in vitro фармакологични и генетични изследвания.

Въпреки това е важно да запомните, че доказателствата са противоречиви до известна степен. Въпреки че инхибирането на протеин дисулфид изомераза (PDI) обикновено се разглежда като полезен молекулен ER стрес, то може противоречиво да потисне прекомерното нагъване на протеини и ER стреса и да индуцира изчистване на агрегиран -Syn чрез автофагия като алтернативен път на разграждане.

Тези констатации предполагат нов модел, обясняващ приноса на ER дисфункция към MPP(+)-индуцирана невродегенерация, най-често срещаният токсинов модел на PD, подчертавайки PDI инхибиторите като потенциално лечение при заболявания, включващи неправилно нагъване на протеини [72].

Успоредно с това, ER стресът, индуциран в микроглията и водещ до техния невровъзпалителен фенотип, е замесен в намаляването на невралните стволови клетки в животински модел на експозиция на паракват [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com