Общи фактори за болестта на Алцхаймер и ревматоидния артрит – патомеханизъм и лечение, част 1

Резюме:

Натрупването на амилоидни плаки или неправилно нагънати фрагменти от протеини води до развитие на състояние, известно като амилоидоза, което е клинично разпознато като системно заболяване.

Амилоидните плаки са често срещано патологично явление при възрастните хора. Те се проявяват като необичайно отлагане на амилоид в мозъчната тъкан, което може сериозно да повлияе на паметта и когнитивните способности на възрастните хора. Въпреки това трябва да поддържаме положително отношение, защото има много начини да облекчим и намалим въздействието на амилоидните плаки върху паметта.

Първо, умерените упражнения са ефективен метод. Проучванията показват, че умерените аеробни упражнения могат да подобрят паметта и когнитивните способности. За възрастните хора можете да изберете упражнения с ниска интензивност като ходене, скачане на въже, плуване и т.н., три до пет пъти седмично, повече от 30 минути всеки път.

Второ, поддържането на социални дейности също е ефективен метод. Възрастните хора често са обезпокоени от самота и депресия, което може да причини много стрес и безпокойство, като по този начин ускорява растежа на амилоидните плаки. Разговорите с приятели, участието в обществени дейности и доброволчеството са много добри социални дейности, които могат да подобрят качеството на живот и физическото и психическо здраве на възрастните хора.

В допълнение, разумната диета също е много полезна за облекчаване на въздействието на амилоидните плаки. Изберете колкото е възможно повече разнообразни питателни храни, като плодове, зеленчуци, ядки и риба. В същото време избягвайте прекомерния прием на мазнини и захар, защото тези храни ще ускорят образуването на амилоидни плаки.

В заключение, връзката между амилоидните плаки и загубата на паметта при възрастните хора съществува, но трябва да поддържаме положителна нагласа и да вземем мерки за смекчаване на нейното въздействие. Чрез умерени упражнения, социални дейности и разумна диета, възрастните хора могат да поддържат здраво тяло и ум и добро качество на живот. Това показва, че трябва да подобрим паметта, а Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche е традиционен китайски лекарствен материал с много уникални ефекти, един от които е да подобри паметта. Ефикасността на Cistanche идва от различните активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни начини.

Щракнете върху Знайте начини за подобряване на паметта

Амилоидозата играе специална роля в патогенезата на невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер (AD), болестта на Parkinson и ревматоиден артрит (RA).

Появата на амилоидоза корелира с процеса на стареене на организма и тъй като в днешно време старостта се определя от комфорта на функциониране и премахването на неприятните симптоми на заболяването при възрастните хора, излагането на тази тема е оправдано.

При болестта на Алцхаймер амилоидните плаки влияят отрицателно върху глутаминергичното и холинергичното предаване и загубата на симпатичен протеин, докато при RA амилоидите, стимулирани от активността на имунната система, влияят върху деградацията на остеоартикуларната връзка.

Следната монография насочва вниманието към свръхреактивността на имунната система при AD и RA, описва функционалността на кръвно-мозъчната бариера като междинна среда между RA и AD и посочва посоката на изследванията до момента, като се фокусира върху определянето на връзката и причинно-следствена връзка между тези разстройства.

Статията представя възможни насоки за лечение на амилоидоза, с особен акцент върху иновативните терапии.

Ключови думи: болест на Алцхаймер; ревматоиден артрит; амилоид; имунната система.

1. Амилоидни плаки, структура, значение, фактори, предразполагащи към появата им

Амилоидозата е заболяване, свързано с извънклетъчното натрупване на неправилно нагънати протеинови фрагменти [1]. Амилоидните протеини се характеризират като "хамелеонови протеини" поради характерната им способност да приемат няколко конформации [2].

Трябва да се отбележи, че аламилоидните протеини са неразклонени и имат диаметър от 70 до 120 Å [3]. Първите изследвания върху изолирани амилоидни фибрили се отнасят до познаването на тяхната структура. Изследванията с рентгенова дифракция показват, че подобните на амилоид протеини имат кръстосана структура [4,5]. По-късни проучвания, използващи NMR анализ, допълнително потвърдиха тази хипотеза [6].

Поради повсеместното присъствие на протеини в клетките на тялото, амилоидозата се счита клинично за системно заболяване [7]. Например, натрупването на амилоид играе специална роля в патогенезата на болестта на Алцхаймер (AD), болестта на Паркинсон или транстиретиновата амилоидоза [8]. ]. Анормалното нагъване на протеини, характерно за амилоидозата, най-често засяга транстиретиновия протеин (TRT) и имуноглобулиновата лека верига [9].

При амилоидоза протеинът придобива анормална структура чрез различни механизми. Едно от тях е, че протеинът има естествено присъща тенденция да приема апатологична структура, която става видима с възрастта. Настоящата ситуация възниква при сенилна системна амилоидоза [10].

Отделен механизъм е, че заместването води до заместване на една аминокиселина с друга, което предразполага към появата на наследствена амилоидоза [11]. Последният механизъм се отнася до протеолитичното ремоделиране на прекурсорния протеин [12].

Амилоидът е структура, която се среща под формата на неразтворими и патологични отлагания. Най-често срещаният компонент на отлаганията е SAP (серумен амилоид Р) гликопротеин, принадлежащ към семейството на пентраксин, който след радиоактивно маркиране се превръща в диагностичен инструмент за изобразяване на присъствието на патологични протеини [13].

SAP гликопротеинът е защитен срещу протеолиза и това свойство гарантира неговата устойчивост на разграждане [14]. Протеогликаните също са компонент на амилоида, който показва подобна кинетика на клетъчно отлагане като фибриларните протеини. Освен това те са разположени в близост до специфични структури на извънклетъчния матрикс като перлекан, ламинин, ентактин и колаген IV [15].

Натрупването на амилоид зависи от няколко фактора. Високата локална протеинова концентрация, ниското pH в клетката и наличието на нишковидни семена предразполагат към натрупване на патологични отлагания.

Наличието на специфични рецептори върху клетъчната повърхност допълнително влияе върху отлагането на амилоид. RAGE рецепторите са такива рецептори-рецептор за напреднали крайни продукти на гликиране, който е рецепторът за A- [16].

Текущата изследователска работа има за цел да покаже как амилоидът допринася за увреждане на тъканите и органна дисфункция. Най-често срещаната теория изследва, че наличието на амилоидни конгломерати нарушава правилното функциониране на структурите в близост до тях. Натискът, упражняван от амилоида, става пряка причина за дегенерация на тъканите и органите в близост до амилоида.

Заслужава да се отбележи, че натрупването на протеини с анормална структура води до нарушаване на хомеостазата на организма [17]. Процесът на иницииране на образуването на амилоид е свързан с човешкия биологичен часовник (особено в напреднала възраст), генетични мутации, модификации след протеинов синтез или е резултат от повишена концентрация на амилоидогенен прекурсор [18].

Много научни трудове наблягат на търсенето на връзки между процеса на стареене на организма и появата на амилоидоза. Известно е, че рискът от развитие на амилоидоза нараства с възрастта.

Стареенето на организма предразполага към поява на амилоид в тъканите и органите и също е сигнал за отлагане на протеини с патологична структура [19]. Горната зависимост е свързана с важността на протостатичния процес, който варира с възрастта.

Основното значение на този процес е в поддържането на правилната концентрация на протеини в клетките, тяхната пространствена структура и тяхната субклетъчна локализация [20]. Трябва да се отбележи, че стареенето на организма инициира отлагането на амилоидни прекурсорни протеини като амилоид (A), тау или -синуклеин, чието присъствие се свързва с патологията на болестта на Алцхаймер или Паркинсон [21].

Освен това трябва да се спомене, че за процеса на фибрилация е необходимо да има достатъчен амилоидогенен потенциал на протеина и постигането на критична локална концентрация от протеиновия прекурсор.

Процесът на иницииране може да бъде подобрен от гореспоменатите фактори и взаимодействията на протеина с извънклетъчните матрици [22].

Най-често отлаганите патологични протеини са транстиретин (TRT), островамилоиден полипептид (IAPP), предсърден натриуретичен фактор (ANF), аполипопротеин AI (ApoAI) и наскоро откритото фибулиноподобно вещество, съдържащо епидермален растежен фактор: извънклетъчен матричен протеин 1 (EFEMP1) ) в хора с екстрацелуларен матрикс1 (EFEMP1), APrP (прионов протеин, див тип), ACal ((про)калцитонин), ASem1, семеногелин 1 и хънтингтин [23,24].

Авторите се отказват от подробно обсъждане на всички патологични протеини. Трябва обаче да се отбележи, че AD и RA, обсъждани в работата, са заболявания с амилоидна патология, което изисква въведение в тази тема.

Освен това, много предишни научни трудове върху амилоидозата са фокусирани главно върху патологията на амилоидиновата болест на Алцхаймер [25]. Въпреки това, в областта на последните изследвания беше отбелязано, че амилоидозата е заболяване, включващо много тъкани и органи.

В тези проучвания се съобщава за наличието на причинно-следствени връзки между натрупването на амилоид и появата на метаболитни заболявания, сърдечно-съдови заболявания и нарушения на скелетната система [26] (Таблица 1).

Основната детерминанта на изследването на амилоида е необходимостта да се определи връзката между процеса на стареене на тялото и предразположението към натрупване на патологични протеини.

Изследването на подобни теми е оправдано, тъй като продължителността на живота е по-дълга и в днешно време старостта се определя от комфорта на функциониране или премахването на неприятните симптоми на заболявания, придружаващи възрастните хора [27].

Натрупването на амилоид се извършва в цялото тяло: в централната и периферната нервна система и много органи: сърцето, бъбреците и костно-ставната система [29].

Литературата описва много видове системна амилоидоза, четири от които се наблюдават най-често: AL (амилоидоза на имуноглобулинова лека верига), AA (известен също като вторична амилоидоза), ATTR (амилоидоза с транстиретин) и A 2M (амилоидоза с бета-2 микроглобулин ) [30]. Тези амилоидози са описани в таблица 2.

2. Амилоидни плаки при AD и RA

AD е заболяване на нервната система и според оценките на WorldReport за болестта на Алцхаймер през 2050 г. честотата му в световен мащаб ще надхвърли 152 милиона души [35]. Болестта на Алцхаймер е невродегенеративно заболяване [36].

Според класификацията на ICD10 се определя като прогресивно заболяване, характеризиращо се с разграждане на нервните клетки [37]. Загубата на неврони в областите на паметта на мозъка причинява промени, подобни на деменция.

Невродегенерацията корелира с влошаването на когнитивните функции, което с прогресирането на заболяването значително ограничава ефективното функциониране на пациентите. Освен това промените в горните нива на централната нервна система (ЦНС) причиняват промени в поведението на пациента или появата на психични разстройства [38].

От гледна точка на неврофизиологията, болестта на Алцхаймер се свързва с появата на две патологични структури в структурите на мозъчната тъкан: извънклетъчни амилоидни плаки и вътреклетъчни неврофибриларни възли (NFTs).

Появата на горните структури допринася за появата на атрофия на нервните клетки [39,40]. Процесът на образуване на А пептид, който е маркер на заболяването, е свързан с ензимното разцепване на амилоидния прекурсорен протеин (АРР) [41].

APP се редува в две посоки, с два различни пътя на рязане. В неамилоидогенния път АРР се разцепва от - и -секретаза, за да образува A 17-40/42 пептид или A 1-16 пептид. От друга страна, в случая на амилоидогенния път, АРР се разцепва последователно от - и - секретази, което води до образуването на пептид А с пълна дължина (главно А 1-14/42) [42].

Въпреки че A 1-40 присъства в много по-големи количества в мозъка, A 1-42 е по-малко разтворима форма и е по-податлива на натрупване. Процесът на натрупване води до образуването на конгломерати, които в литературата се наричат ​​олигомери.

Горните структури са пренаредени в протофибрили и нишки, като тяхната организация е в амилоидни плаки [43]. Една от хипотезите е, че разтворимите фибрилни прекурсори приемат специфична кватернерна конформация, която проявява значителна цитотоксичност, която в момента е до голяма степен неизвестна. Стимулирането на механизмите на оксидативния стрес диктува клетъчната токсичност и допълнително предполага активирането на клетъчните апоптотични пътища.

Освен това, гореспоменатата хипотеза показва, че зрелите фибриларни амилоидни отлагания са неактивни резервоарни структури в баланс с по-малко токсични синдроми [44]. Наличието на патологични плаки засяга невротрансмитерните системи, особено глутаматергичната система.

В тази система основният невротрансмитер е глутаматът, който играе ключова роля в процеса на създаване на паметови енграми. Дейността на глутамата се свежда до неговото посредничество в процесите на учене и памет.

Активността на глутамата е свързана с втория тип посредник, калциевите йони (Ca2+), които помагат да се създаде химическата среда, необходима за събиране на информация [45]. При патологични условия излишъкът от глутамат причинява прекомерен вътреклетъчен приток на калциеви йони, което от своя страна води до претоварване с калций. В среда с прекомерно присъствие на калций, нервните клетки умират [46].

При болестта на Алцхаймер А плаките причиняват извънклетъчно натрупване на глутамат и вътреклетъчно отлагане на калциеви йони. Нефибриларните олигомери, които вероятно присъстват в по-високи концентрации близо до амилоидните плаки, също могат да нарушат калциевата хомеостаза [47,48]. Следователно, заслужава да се отбележи, че А плаките повишават чувствителността на невроните към ексцитотоксичност и загуба на синаптичен протеин [49].

При болестта на Алцхаймер се наблюдава и дисфункция на холинергичното предаване в предния мозък. При пациенти с болестта на Алцхаймер, изчерпаното пресинаптично присъствие на холинергични маркери е открито в областите на мозъчната кора и е показано, че базалното ядро ​​на Meynert (NBM), разположено в базалния преден мозък, претърпява невродегенерация с напредването на заболяването [50,51]. ].

Загубата на неврони в предния мозък и лимбичната система води до дисфункционални промени в никотиновите рецептори с намаляване на тяхната плътност в мозъчната кора и влияе върху активността на мускариновите рецептори в мозъчната кора [52,53].

Холинергичните неврони на предния мозък са клетките с най-голям невродегенеративен потенциал, а също и структурите, които са най-податливи на образуването на неврофибриларни възли [54].

Обедняването на холинергичната трансмисия се причинява от наличието на амилоид и тази връзка корелира с отрицателния ефект на сенилните плаки върху холин ацетилтрансферазата, която участва в синтеза на ацетилхолин [55]. Проучвания при животински модели показват, че холинергичната загуба води до повишено натрупване на А и тау протеин [56].

Въз основа на други изследвания е установено, че нарушенията на холинергичното предаване в мозъците на плъхове предизвикват провъзпалителни механизми и влияят върху разкриването на когнитивни разстройства [57].

Ацетилхолинът, като невротрансмитер на холинергичната система, допълнително засяга функционалността на кръвно-мозъчната бариера. Твърди се, че загубата на холинергично предаване потенциално допринася за аномалии в дифузията и транспорта на метаболитите между интерстициалната течност и цереброспиналната течност. Нарушаването на обмяната на веществата през кръвно-мозъчната бариера нарушава клирънса на А от мозъка [58].

Доказано е също, че дефектното холинергично предаване засяга непрекъснатостта на кръвно-мозъчната бариера и по този начин нарушава периваскуларния клирънс на A [59]. Трябва да се отбележи, че натрупването на амилоид бета започва в други части на мозъка.

Въз основа на изследванията на Palmqvist et al. [60], известно е, че натрупването на А фибрили започва в определени региони на мозъка, преди да могат да бъдат открити в неокортекса и преди да е налице невродегенерация. Изследователите описаха, че ранните етапи на отлагане на амилоид се извършват в прекунеуса, задния цингулатен кортекс и орбитофронталния кортекс.

При изследване на субекти с още по-ранни признаци на натрупване на A (ликвор (цереброспинална течност)–/PET (позитронно-емисионна томография)–субекти, които са се превърнали в CSF+/PET− в рамките на 2 години), отново се наблюдава значително повишена скорост на натрупване на A фибрили в медиалния орбитофронтален и заден цингуларен кортекс в сравнение със стабилни субекти на CSF−/PET− [60].

Braak [61] описва прогресията на патологията на тау от locus coeruleus през трансенториналния регион до кортикалните области. Тези данни предполагат, че тауопатията, свързана със спорадична болест на Алцхаймер, може да започне по-рано, отколкото се смяташе досега и вероятно в долния мозъчен ствол, а не в трансенториналния регион [61].

През последните години научните трудове, изследващи влиянието на периферните процеси върху патомеханизма на заболяванията на нервната система, придобиха голяма стойност. При AD се отнася до влиянието на имунната система върху появата на разстройството, което е възпалителната основа на заболяването. Така, според литературата, имунологичните механизми са отговорни за появата на подобни на деменция разстройства [62].

Възпалителната реакция в централната нервна система се медиира от микроглиални клетки. Активираната микроглия произвежда провъзпалителни цитокини като TNF- (туморен некрозисфактор-), IL-1 (интерлевкин-1), IL-6 (интерлевкин-6) и хемокини .

Горните медиатори на възпалителната реакция инициират процеса на хронично възпаление в нервната система, което води до смърт на неврони и засилване на невродегенеративните промени [63–65]. Връзката на А с възпалителната теория е оправдана, тъй като сенилните плаки засилват производството на свободни радикали и инициират каскадата от възпалителни процеси [66].

Това се дължи на наличието на микроглия близо до сенилни плаки и неврони, съдържащи неврофибриларни възли, които, когато се мобилизират, съставляват имунологична линия на защита [67,68]. Мобилизираната микроглия може да покаже двоен фенотип в зависимост от средата.

Защитната функция на микроглията става очевидна, когато А влакна или невронни остатъци се отстранят или когато участват в синаптичното ремоделиране и освобождаването на растежни фактори. Обратно, невротоксичният фенотип стимулира активността на цитокини като TNF- и IL-1 (интерлевкин 1). Тези медиатори на имунната система причиняват увреждане на тъканите и прогресия на заболяването [69].

Натрупването на А започва в предклиничната фаза на AD, което води до прогресиране на дегенеративни промени в рамките на десет години. В продромалната фаза на заболяването амилоидната активност показва потенциал за плато.

По това време става очевидно леко когнитивно увреждане (MCI) [70]. В продромалната фаза на заболяването се наблюдава хиперфосфорилиране на тау протеина, заедно с неговото агрегиране в неврофибриларни възли.

Този отговор допринася за директна невронална дисфункция и допринася за прогресирането на деменция и прогресивна деменция [71]. RA се определя като дегенеративно заболяване на скелетната система.

Разстройството се характеризира с наличието на системна възпалителна реакция, която засяга ставния хрущял и костите [72]. Обикновено болестният процес включва имунни клетки, които каскадно се сливат, за да ангажират последващи клетки и медиатори. Участието на имунната система е свързано с активирането на подходящи клетки, което води до освобождаване на матрични металопротеинази (ММР) и възпалителни цитокини [73].

В крайна сметка протичащите процеси водят до появата на болезнено подуване на ставите и нарушаване на техните функции [74]. Факторите, предразполагащи към РА, не са ясно обяснени. Предполага се, че заболяването е свързано с генетични и екзогенни фактори.

Първите клетки, участващи в патогенезата на RA, са CD{0}} лимфоцити. Тези клетки разпознават антигени в синовиалната тъкан и стимулират моноцитите, макрофагите и синовиалните фибробласти.

Гореспоменатите клетки секретират металопротеинази, които участват в ерозията на хрущяла и костта. В допълнение към тяхната разграждаща активност, тези имунни клетки участват в производството на интерлевкин (IL)-1, IL-6 и TNF-, които са отговорни за ключовия възпалителен отговор при RA. Целият каскаден процес в крайна сметка води до синовит, който става удебелен и уголемен [75].

For more information:1950477648nn@gmail.com