Допълнителен компонент C1q като потенциален диагностичен инструмент за подтипиране на миалгичен енцефаломиелит/синдром на хроничната умора
May 06, 2022
Резюме:Предистория: Рутинните кръвни анализи се използват систематично в клиниката за диагностициранезаболявания или потвърждаване на здравословното състояние на индивидите. За миалгичен енцефаломиелит/хронична уморасиндром (ME/CFS), заболяване, което разчита изключително на клинични симптоми за диагностицирането си, кръванализите служат само за изключване на основните условия, водещи доупражняване на умора. Въпреки това проучваниятаоценяване на пълни и големи масиви от кръвни данни чрез комбинаторни подходи за доказване на ME/CFSусловия или откриване/идентифициране на подгрупи случаи все още са оскъдни.
Методи:Това проучване е използвано безпристрастнойерархичен клъстерен анализ на голяма кохорта от 250 внимателно фенотипизирани женски случая на ME/CFS
към проучване на тази възможност. Резултати: Резултатите показват три групи, базирани на симптоми, класифицираникато тежки, умерени и леки, представящи значителни разлики (p < 0.05)="" in="" five="" blood="">
Неочаквано проучването също така разкри високи нива на циркулиращия комплементарен фактор C1q в 107/250(43 процента) от участниците, поставяйки C1q като ключова молекула за идентифициране на ME/CFS подтип/подгрупас по-явни симптоми на болка.
Изводи:Получените резултати имат важно значениеза изследване на етиологията на ME/CFS и най-вероятно за осъществяване на бъдеща диагностикаметоди и лечение на ME/CFS в клиниката.
Ключови думи:миалгичен енцефаломиелит;синдром на хроничната умора; C1q; система на комплемента; кръванализи; диагностика; симптоми; клъстерен анализ
Щракнете тук, за да научите повече подробности за CFS и функцията против умора
1. ВъведениеМиалгичният енцефаломиелит/синдром на хроничната умора (ME/CFS) представлява сериозноздравен проблем, който съкращава живота на милиони хора и техните семейства наоколосвят. ME/CFS е хронично състояние, характеризиращо се с дълбока умора, коятосе влошава от физическа/умствена и емоционална активност (известна също като PEM; след усилиенеразположение), липса на освежаващ сън и дисавтономия, както и множество допълнителнисъпътстващи заболявания; диагнозата му все още се основава единствено на оценката на клиничните симптомиследизключвайки потенциално съпътстващо заболяване, което би могло да обясни пациента´s симптоми.Въпреки редица проучвания, насочени към доказване на рутинни клинични параметри, които могатда бъде полезно, поне за подозрение за случай на ME/CFS, има малко разликие докладвано. Например, Nacul et al. установени значително по-ниски средни стойности насерумна креатинкиназа (CK) при тежко болни пациенти в сравнение със здрави контроли (HCs)и не-тежка ME/CFS (медиана=54, съответно 101,5 и 84 U/L) [9], находкапотвърдено от две допълнителни проучвания. Докато разликите в CK могат да бъдат получени отсамото заседналост на пациента, някои потенциални разлики, включително нивата на алкалнитефосфатаза, нива на свободен Т4 или брой еозинофили, са открити с по-ниска значимост (p < 0.1)="" in="">малки кохорти (n = 15/група)заслужават по-нататъшно проучване в по-големи кохорти, поотделноили в комбинация с други.Кръвните фактори, различно променени в ME/CFS подгрупи, могат да представляват ценностинструменти в клиниката за постигане на подобрено лечение на пациенти, особено за прецизностмедицински цели, като същевременно те могат да служат и за минимизиране на хетерогенността на пациентите в изследваниятапроучвания. Разкриването на природата на ME/CFS всъщност може да зависи от хомогенносттаоценка на подгрупата на пациентите, повишавайки статистическата устойчивост на данните.Следователно, в настоящото проучване, ние имахме за цел да идентифицираме клинични параметри, коитодиференцират подгрупите случаи на ME/CFS сами по себе си или във връзка с тежестта на симптомите,в голяма група от случаи на ME/CFS при жени (n = 250), с потенциални терапевтични и/илиизследователски цели.
2. Материали и методи
2.1. Участници
В това наблюдателно, едноцентрово, напречно кохортно проучване, общо 250 женис ME/CFS са последователно насочени към център за насочване към третична медицинска помощ за клинична оценкаот клиничен специалист ME/CFS (университетска болница Vall d'Hebron, Барселона,Испания) между март 2017 г. и декември 2019 г. Участниците бяха поканени след отговаряне на условиятабеше потвърдено. Критериите за включване се състоят от възрастни индивиди от женски пол, отговарящи на 1994 гДефиниция на CDC/Fukudaи 2003 г. Канадски критерии за консенсус за ME/CFS.
Участнициса били изключени, ако преди това са били диагностицирани със сериозни заболявания иликоморбидни заболявания, които могат да бъдат свързани с техните симптоми. Участниците дариха aкръвна проба за рутинно кръвно изследване, попълнени валидирани стандартизирани въпросници,и предоставени демографски данни и клинични характеристики към момента на включването им вученето.Процедурите на проучването бяха прегледани и одобрени в съответствие с препоръкитеот местния Комитет по етика на клиничните изследвания (Университет Vall d'Hebronболница, Барселона, Испания; IRB номер на протокол: CEIC/PR-AG-VITAE-2015, одобренпрез юни 2015 г.).
Всички субекти доброволно предоставиха писмено подписано информирано съгласие преди товаза участие в обучение, съгласно насоките на Декларацията от Хелзинки и всъответствие с настоящите испански разпоредби за клинични изследвания и стандартите на ЕСдобра клинична практика.
2.2. Мерки
Участниците бяха помолени да попълнят валидирани самооценени мерки за резултат като симптоминструменти за оценка. Мерките, описани по-долу, бяха използвани за оценка на всички участниципод наблюдението на двама обучени следователи (JC-M. и JA), които наблюдаваха участницитесъответствие.
2.2.1. Скала на въздействието на умората
Скалата за въздействие на умората (FIS-40) е 40-въпросник за елементи, предназначен за оценка на уморатасимптоми като част от подлежащо хронично състояние. Той включва три домейна, отразяващивъзприеманото чувство на умора: физическа (10 елемента), когнитивна (10 елемента) и психосоциалнафункции (20 елемента). Всеки елемент се оценява от нула (без умора) до четири (тежка умора). Theобщият резултат се изчислява чрез събиране на отговорите на 40 въпроса (ранжиранеот 0 до 160 точки). По-високите резултати показват повече функционални ограничения поради умора.
2.2.2. Композитен скор на автономните симптоми
За измерване на автономната дисфункция всички участници бяха проверени с помощта на CompositeОценка на автономните симптоми (КОМПАС-31), 31-елемент, прецизиран и съкратенвъпросник, предназначен да оцени честотата и тежестта на автономната функциясимптоми, групирани в шест области: ортостатична непоносимост (четири елемента), вазомоторна (три)елементи), секретомоторни (четири елемента), стомашно-чревни (12 елемента), пикочен мехур (три елемента) изенично-моторни симптоми (пет точки). Сумирани заедно, шестте резултата на домейна осигуряват aобщ резултат COMPASS{{0}} варира от 0 до 100 точки. По-високите резултати показват по-тежкоавтономни оплаквания.
2.2.3. Питсбъргски индекс за качество на съня
Индексът за качество на съня в Питсбърг (PSQI) е 19-отделен въпросник за самостоятелно прилаганеобикновено се използва за оценка на нарушенията на съня за 1-месечен интервал. Резултатите сапридобити във всяка от седемте области на качеството на съня: субективно качество на съня, сънлатентност, продължителност на съня, обичайна ефективност на съня, нарушения на съня, употреба на лекарства за съни дисфункция през деня. Всеки домейн се оценява от нула до три (нула=непроблеми и три {{0}} сериозни проблема). Общият резултат на PSQI варира от 0 до 21 точки,с точкиПо-голямо или равно на5 показва по-лошо качество на съня.
2.2.4. Кратка-36 здравна анкета
Въпросникът на SF-36 Health Survey, обща скала, която предоставя здравословно състояниепрофил, се използва за оценка на качеството на живот. SF-36 се състои от 36 въпроса, които изследватосем измерения на здравния статус (физическа функция, ограничения на ролята поради физическо здраве,телесна болка, общо здраве, жизненост, социално функциониране, емоционална роля и психично здраве),както и две общи подскали, обхващащи областите на физическото и психическото здраве.
2.3. Вземане и обработка на кръв
Кръвни проби бяха събрани чрез венепункция след 12 часа гладуване през нощта за незабавнорутинни лабораторни тестове от опитна медицинска сестра в амбулаторната клиника ME/CFS(Университетска болница Vall d'Hebron, Барселона, Испания). Доставени са кръвни проби наместната основна лаборатория в болницата в рамките на 2 часа след събирането и анализирани последователно.Стандартна HUVH (основна лаборатория на университетската болница Vall d'Hebron, Барселона, Испания).използвани са протоколи за събиране, транспортиране и обработка и рутинни кръвни тестовеследвайки стандартните оперативни процедури (SOP).
2.4. Анализ на кръвта
Изходните лабораторни тестове са използвани предимно за изключване на първичните симптоми на ME/CFSдруги състояния, свързани с умората. Тези кръвни изследвания на гладно включват пълна кръвна картина,скорост на утаяване на еритроцитите (ESR), тромбоцити, биохимични параметри на кръвта, креатинин,глюкоза на гладно, урея, пикочна киселина, билирубин, електролитен тест (натрий, калий, калций),чернодробни функционални тестове (AST, ALT, ALP, GGT), липиден профил (холестерол, триглицериди, LDL,HDL), функционални тестове на щитовидната жлеза, витамин D, имуноглобулин (IgA, IgM, IgG и техните изовидове), комплементни протеини (C1 инхибитор, C1q, C3, C4) и антифосфолипидни антитела(кардиолипин, бета-2-гликопротеин I). Нивата на комплемента се измерват чрез нефелометрияизползвайки система BN II (Siemens Healthcare Headquarters, Ерланген, Германия). нормалнореферентни нива, предоставени от университетската болница Vall d'Hebron, Барселона, Испанияза всяка изследвана променлива са показани в допълнителна таблица S1.
2.5. Клъстерен анализ
Йерархичният клъстерен анализ първоначално беше извършен по метода на Wardда сеидентифицирайте броя на клъстерите, избрани въз основа на интерпретируемостта и полезността. АСлед това беше извършен клъстерен анализ на k-средствата, за да се разпределят участниците в клъстери. на УелчANOVA беше използвана върху променливи, представляващи интерес, за да се анализират разликите между клъстерите, последваничрез сравнения по двойки между клъстери, когато едномерните анализи са значими(p <>
2.6. Статистически анализ и чертане
Непрекъснатите данни са показани като средни стойности± SD (стандартно отклонение). Статистически разликибяха определени с помощта на двустранен несдвоен Welcht-тестове. Беше оценено нормалното разпределениечрез теста за нормалност на Шапиро-Уилк. Категоричните променливи са представени катоn (проценти), нормалноразпределените променливи са представени като средни± SD и променливи с ненормално разпределениеса представени като медиана (интерквартилен диапазон). Разгледани са разликите между групитезначително приp По-малко или равно на0.05. Променливите корелации бяха оценени чрез проста линейна регресияметод (подход на най-малките квадрати). Статистическите анализи бяха проведени с R 3.6.3, ифигурите са произведени с помощта на пакета ggplot2.
3. Резултати
3.1. Демография и клинични характеристики на участниците
Това проспективно обсервационно проучване включва 250 възрастни жени с диагнозаME/CFS от 1994 CDC/Fukuda и 2003 CCC, анализът на 69 лабораторни кръвни пробитестове, демографски променливи и четири валидирани въпросника за самоотчитане за оценкатежестта на заболяването и съпътстващите заболявания. В допълнение, сърдечни променливи и лекарствасъщо бяха записани предписания (допълнителна таблица S1). Таблица1 показва описателнопараметри на участниците в изследването. Средната възраст на участниците е 45,9 години± 7,02 години,11,6 процента (29/250) са показали затлъстяване (ИТМПо-голямо или равно на30), съответстващ на 13-те процента, оценени за общнаселениесредната сърдечна честота е 78,5± 10,3 bpm и систолно и диастолно кръвноналягането беше 125,8± 2.5 и 76.3± 1.6, съответно, сред участниците. ЦялостнотоДиапазонът на резултатите на FIS-40 отразява присъствието на участници с различна степен на уморатежест. По-голямата част от участниците са имали резултат от силна умора (98,8 процента) само докато1,2 процента са имали лека/умерена умора, както е оценено от въпросника FIS-40, предоставен научастници в изследването. В допълнение, над 50 процента от участниците са приемали поне повече от едномедикаменти както обикновено/рутинно лечение (Таблица1).
Маса 1.Демографски и клинични характеристики на участниците в началото. Данните са изразеникато средно± стандартно отклонение (SD) за непрекъснати променливи и сравнени от Studentt-тест,докато категоричните променливи се дават като числа с проценти (проценти) и се сравняват от Фишерточен тест.
Съкращения:ИТМ, индекс на телесна маса; DPB, диастолично кръвно налягане; SBP, систолично кръвно налягане; FIS-40, 40-артСкала за въздействие на умора; COMPASS-31, 31-item Композитен скор на автономните симптоми; PSQI, Питсбърг SleepИндекс на качеството; SF-36, 36-item Кратка здравна анкета; НСПВС, нестероидни противовъзпалителни средства.Theиндекс на телесна маса (ИТМ) е теглото в килограми, разделено на квадрата на височината в метри.
3.2. Проучвателен клъстерен анализ на случаи, базиран на симптоми
След прилагане на безпристрастно йерархично групиране и оптимално групиране на базата на kозначава скрининг за идентифициране на клъстери от случаи, както е описано подробно в Раздел2, набор от три клъстерапоказващи значителни разлики в техния общ FIS-40, общ COMPASS-31, общ PSQI, физическифункциониране и са получени резултати за телесна болка (Таблица2). Начертаване на детайлизираноторазликите в стандартния резултат ясно илюстрират обратното разпределение между скалите наобщ FIS-40, общ COMPASS-31 и общ PSQI, които приписват по-високи резултати на по-тежкисимптоми и подскали SF-36, които правят обратното. В резултат на това нашата кохорта от 250 случаябеше подразделен на клъстер 1, включително случаи, показващи по-тежки симптоми във всичките петизбрани параметри (n = 94), клъстер 2 със случаи, показващи умерена привързаност (n = 107), и по-малка група от само 49 индивида с по-леки симптоми (клъстер 3) (Фигура1). Това показва, че изследваната кохорта съдържа предимно тежки до умерени случаи, с<20%>от леко засегнати случаи. Дефиницията за тежка в клъстер 1 включва общи FIS резултати над145 средно, резултати над 65 за общ COMPASS-31, резултати над 15 средно за PSQI,и най-ниските резултати за физическо функциониране и телесна болка, което може да се превърне в aпо-тежък фенотип на умора, придружен от дисавтономия и проблеми със съня, докатоизпитвайки по-високи нива на болка и компрометирано физическо функциониране от другиядва клъстера (Таблица2, Фигура1).
Таблица 2.Групиране на случаи на ME/CFS според разликите в симптомите, подкрепени от k-средни стойностианализ. Данните са представени като средна стойност± SD за всеки артикул. Физическо функциониране и телесна болкабяха оценени от два елемента от 36-item Short-Form Health Survey (SF-36)
3.3. Клъстерен диференциален анализ на кръвни параметриСлед това оценихме потенциалните разлики в аналитичните променливи на кръвта на тези триклъстери от случаи (клъстери 1, 2 и 3, както са дефинирани по-горе), като се използват едномерни анализи (вж.Раздел2 за детайли). Анализите, предназначени за откриване на кръвни параметри в рамките на нормалнотостойностите на референтния диапазон представиха значителни разлики между групите случаи (клъстери) иследователно може да бъде свързано със симптомите на случая. Статистическият анализ откри петкръвни показатели, отговарящи на изискванията, сp-стойности < 0.05 (Таблица3).
Таблица 3.Разлики в анализа на кръвта между клъстери от случаи, базирани на симптоми. Данните са представени катоозначава± (SD) за всяка биохимична променлива.
Въпреки това, когато разглеждаме статистическите разлики между отделните комплекти двойки, ниеустанови, че нито един от тези пет параметъра не може да разграничи индивидуално клъстери 1, 2 и3. За нивата на хемоглобина (Hb), само умерената група (клъстер 2) се диференцира отдругите две, наблюдение с неясна физиологична интерпретация. За неутрофилитеброй (NT), открити са разлики между тежки (клъстер 1) и леки (клъстер 3) случаи,но нито един не е открит за умерената група. За нивата на холестерола (COL), тежкислучаи (клъстер 1) представиха разлики с умерени и леки (клъстери 2 и 3), с неразликите между последните две, докато липопротеините с висока плътност (HDL) разликитесе появи между клъстери 1 и 2, но не и с клъстер 3. И накрая, нивата на комплементфактор 3(C3) представи разлики между тежките и леките клъстери, както и междулеката и умерената, но не са открити разлики между тежката иумерени клъстери, което показва потенциална стойност като маркер за разграничаване на леките случаиостаналото (Фигура2).
Кръвни аналитични разлики в кутия между клъстери, базирани на симптоми на ME/CFS. Съкращения: Hb, хемоглобин;NT, брой неутрофили; COL, холестерол; HDL, липопротеин с висока плътност; C3, допълнение 3. Нивото на значимост беше зададеноприp< 0.05.="" данните="" над="" 1,5="" интерквартилни="" диапазонни="" стойности,="" представляващи="" потенциални="" отклонения,="" се="" нанасят="" като="" отделни="">
В заключение, групиране на случаи, базирано на симптоми, последвано от диференциален кръвен анализics беше неефективен за откриване на стабилни единични кръвни променливи, свързани със здравето на случаятежест, както е дефинирана в тези три групи. Интересно е обаче, че някои от тяхкръвните параметри биха могли до известна степен да разграничат клъстерите, значението накоето в момента не се разбира.
3.4.1. Изключителни кръвни параметри с абнормни стойностиНай-високите стойности на аналитична променлива се отклоняват от установената референтна популациядиапазоните бяха витамин D (60,4 процента), представени предимно от дефицит, LDL (55,6 процента), комплементфактор C1q (42,8 процента) и холестерол (26,4 процента), като всички показват повишени стойности като цяло. тромбоцитиозначава, че стойностите на обема изглеждат както увеличени, така и намалени (Таблица4 и ДопълнителенФигура S1).
Таблица 4.Най-добрите аналитични променливи на кръвта показват анормални стойности по отношение на референтните стойности внашата кохорта (n = 250). Броят на случаите с анормални стойности по отношение на референтните стойности ипоказани са проценти (%).
Комбинации от тези пет променливи за анализ на кръвта, които включват най-малко 20 процента отслучаите в нашата кохорта показват, че и витамин D, и LDL са ненормални при 32,4 процента отучастниците. Други комбинации, като дефицит на витамин D и увеличаване на C1q,or increased LDL with C1q or cholesterol involved over 20% of the participants (>50 случая).Тъй като референтните стойности на витамин D са силно повлияни от генетични и екологични факторифактори и анализите за количествено определяне на нивата му обикновено показват променливост±10 процента, което води до липса на консенсус относно глобалните референтни стойности, решихме да изключим товапроменлива от нашия стратифициран анализ надолу по веригата.По същия начин, тъй като разликите, открити в LDL и холестерола, са неспецифично свързанисъс заболяване, което понякога се появява заедно с дефицит на витамин D, те бяхане са преследвани допълнително, което означава, че те не са били използвани за определяне на условията за стратификация на нашитекохорта. Неочакваната констатация на доста значителна част от показаните случаи на ME/CFSповишени нива на C1q и понижен C1 инхибитор (съответно 42,8 процента и 8,8 процента) (допълнителнаТаблица S1), заедно с дефицита на C1q, свързан с автоимуннизаболявания като системен лупус еритематозус, мотивира интереса ни да правим хипотезиC1q като потенциален биомаркер за подтипиране на ME/CFS.
3.4.2. Разлики в симптомите между клъстери от случаи на C1q
Анализ надолу по веригата след консервативно 5-процентно прекъсване над C1q максимално нормалностратификация на стойността (проби с C1q > 26,05 mg/dL, клъстер 1, сn = 90; проби сC1q < 26,05 mg/dL, клъстер 2, сn = 160), обаче, не показа значителни разликивъв всяка оценка на симптомите, с единственото изключение на склонност към телесна болка (p = 0.09), което предполага вероятно повишена болка в групата с високи нива на C1q (средните стойности бяха14,24 срещу 17,33, съответно) (Таблица5)
3.4.3. Аналитични разлики в кръвта между клъстери на случаи на C1qЗа да се оцени дали групата от случаи, представящи повишени нива на C1q (клъстер 1,n = 90) може в същото време да се появи дори с допълнителни разлики в кръвните параметрикогато е в рамките на нормалните референтни стойности за групата, показваща нормални стойности на C1q(клъстер 2,n = 160), приложихме статистически тест след кохортна стратификация, както е описано подробно вРаздел2. Резултатите показват значителни разлики в седем кръвни параметъра (p < 0.05),="">както е показано в табл6.
Таблица 6.Аналитични разлики в кръвта между клъстери на случаи на C1q. Групови средни стойности и стандартни отклоненияса показани.
Като цяло клъстерът с повишени нива на C1q се представя с по-високи червени кръвни клеткиброя, както и нивата на общия протеин, C3 и C4 и по-ниски IgG3, IgG4 и C1инхконцентрации, показващи пътища, потенциално свързани с повишени нива на C1q и,следователно, потенциално релевантно за клинично лечение на важна подгрупа от случаи на ME/CFS.
4. Обсъждане
Както бе споменато по-рано, използването на стандартни кръвни тестове поне за подкрепа на потенциалслучай на ME/CFS ("триажен" диагностичен метод) и/или диференциране на подгрупи случаи затерапевтични и изследователски цели биха осигурили ясни предимства. Всъщност може и добрепредставляват ключът към разкриването на етиологията и еволюцията на подгрупата ME/CFS.Въпреки че методите за групиране, базирани на симптомите на случая, са били полезни при идентифициранетоавтономни фенотипове при CFS [25], те не успяха да открият стабилни кръвни корелациимежду симптомите и отделните кръвни параметри в нашата кохорта (Фигура2). Подходаобаче показаха потенциал за разграничаване на случаите с тежки, умерени или лекипривързаност, както е дефинирано от петте резултата на симптомите, използвани за групиране (таблици2 и3). Theфизиологичното значение на констатациите, включително повишените нива на С3 при тежки иумерено по отношение на леко засегнатите случаи или повишения брой на неутрофилите при тежкиME/CFS самостоятелно или в комбинация с LDL и холестерол, както и тяхното участиев развитието или поддържането на симптомите, остава да бъде изяснено.Въпреки това, наличието на голяма част от ME/CFS (42,8 процента или 107/250) случаис повишена експресия на C1q, за първи път, може важно да постави основата за бъдещетоME/CFS подтипиране.
C1q действа като първи компонент в класическия път на комплемента. Допълнениетосистема е централна част от вродения имунитет с две важни функции: обслужващакато защитна система срещу нахлуващи патогени и изчистване на мъртви клетки или отломки. C1q разпознава PAMPs (свързани с патогени молекулярни модели), включителноLPS (липополизахарид) и бактериални порини, в допълнение към разпознаването на молекуликато фосфатидилсерин и dsDNA, изложени на повърхността на умиращи клетки. По този начин откритите повишени нива на C1q и други компоненти на комплемента в aподгрупа случаи на ME/CFS може да показва състояние на активна ефероцитоза към биткаподлежаща инфекция или докато почиствате увредена тъкан. Освен това случаите с хроничниактивирането на пътя на комплемента може поради тази причина да стане особено чувствителнокъм PEM, възможност, която може да си струва да проучите.Добре е документирано, както неефективно, така и свръхстимулиране на комплементасистема може да бъде пагубна за гостоприемника и е свързана с повишена чувствителност къминфекции, автоимунитет, хронично възпаление и тромботична микроангиопатия, среддруги. Някои от тези процеси са свързани с ME/CFS. Ние обаче открихме само няколко случая на положителен собствен антигенен имунитет в 10-тестацикъл, приложен към 250-те участващи случая (допълнителна таблица S1).Наблюдението, че сред многото измерени кръвни параметри, тези, за които е известно, че сасвързани с C1q функцията, т.е. C1 инхибиторите C3 и C4 показват значителни разлики междугрупи (Таблица6) допълнително подкрепя функционален проблем на системата на комплемента в товаподгрупа случаи, вероятно с последствия в процеса на коагулация. ПерспективенСледователно проследяването на коагулопатии при тази подгрупа пациенти изглежда уместно.Съвсем наскоро Benavente et al. показа, че C1q действа като лиганд, който може директно да се свързвасерия от рецептори, неидентифицирани преди като партньори на тази молекула, включителноследните протеини: CD44, GPR62, BAI1, c-MET и ADCY5, които предизвикват активиране нанизходящи сигнални пътищаи по този начин засяга различни аспекти на невроепителниябиология на стволовите клетки. Констатацията на тези автори, че C1q е повишен при увреждане на нерв и нововъзникващите връзки на C1q с невродегенеративно заболяванеотваря севълнуващата възможност повишените нива на C1q да лежат в основата на когнитивните функции на ME/CFSпроблеми. C1q променя прогресията на прионното заболяване, регулира подрязването на невроните имодулира процеса на фагоцитоза от микроглия, докато отговаря на амилоидната плакаобразуване. За съжаление няма специфични инструменти за детайлна когнитивна оценкаот участниците или инструменти за невроизображение са използвани в това проучване.И накрая, фактът, че двата слоя, представящи нормални спрямо повишени нива на C1q, показаразликите в болката могат да показват пряко участие на C1q в симптомите на случая. Можее уместно да се включи по-подробна оценка на този симптом чрез използване на фокус върху болкатавъпросници, като FIQ (въпросник за въздействието на фибромиалгия) и/или други, в бъдещи проучвания на ролята на C1q в ME/CFS. Въпреки че провалът на въпросниците е друготколкото SF-36 за откриване на свързани със симптомите разлики с нивата на C1q (Таблица5) води до наскато се предполага, че C1q не е голямо участие в този аспект на заболяването, изглежда любопитно, чеграфиката на двата клъстера показа противоположни тенденции във всичките пет симптома, избрани отk-означава метод за скрининг за задаване на базирани на симптоми клъстери на кохортата (фигури1 и3). Освен това, в рамките на 94-те случая в „тежката“ група (клъстер 1) на нашето базирано на симптомиклъстерен анализ (Таблица2), около 39 процента (37/94) показват повишени нива на C1q, докато 61 процента(57/94) показва нормални нива; в рамките на 107 случая от "умерената" група (клъстер 2),35 процента (37/107) са имали повишени нива на C1q и 65 процента (70/107) нормални нива на C1q; в рамките на 49 случаяот "леката" група (клъстер 3), 33 процента (16/49) показват повишени нива на C1q и 67 процента (33/49)имаше нива на C1q в рамките на нормалните референтни стойности. Това показва грубо общо съотношение 1:2 наслучаи с повишени нива на C1q в "леката" група, с леко увеличение на това съотношениев „умерения“ и дори по-високо съотношение (1:1,5) в „тежкия“ клъстер, което предполагаповишено разпространение на високи нива на C1q с тежестта на заболяването, въпреки липсата назначителни корелации между индивидуалните оценки на симптомите и нивата на C1q. Корелациянивата на C1q със статуса на хроничност на случаите също не могат да бъдат установени.
Допълнителни кръвни параметри, които показват абнормни стойности в голяма част отиндивиди в нашата кохорта, като дефицит на витамин D, нива на LDL, холестерол, нива на C3,или средната стойност на тромбоцитите, може да предостави подходяща информация за възможностите за лечение, аспектне са добре разбрани в момента, което изисква допълнително наблюдение в бъдеще.Трябва да се отбележи, че въпреки че са установени различни референтни стойностиза дефицит на витамин D, например, препоръките на Института на САЩ от 2011 гMedicine (IOM) отчита минимална концентрация от 52 nmol/L, докато ендокринната на САЩНасоките на обществото посочват минимална концентрация от 78 nmol/L, приложената гамав това проучване е точно под най-ниския диапазон (50 nmol/L, допълнителна таблица S1) иyet a large proportion of cases (>60 процента) показват дефицит на витамин D (Таблица4). Допълнителни ограниченияВъпреки че изследваната кохорта включва значителен брой субекти(n = 250), външната валидност на данните остава ограничена до жени. Случаен избор на участнициможе да доведе до по-представителни резултати по отношение на населението; обаче хетерогенност на предметасе превръща в повишена променливост, компрометирайки установяването на стабиленразлики, вероятно свързани с диагнозата ME/CFS. Липсата на допълнителни релевантниразликите в случаите на ME/CFS не могат да бъдат изключени от трудоемкия, но дискретен анализтук се изпълнява.
5. ИзводиВ заключение, това проучване идентифицира потенциален нов играч в патологията на ME/CFS,компонентът C1q на системата на комплемента, засягащ над 40 процента от случаите. Тази констатацияпроправя пътя за изследване на базиран на C1q стандартен лабораторен анализ за откриване на ME/CFS подтиповесъс съответните клинични и изследователски последици. Разбирането на основатапатомеханизмите зад това откритие са ограничени в момента, което позволява по-нататъшно изследване нанаблюдението.
Допълнителни материали:Фигура S1: Графики на най-добрите аналитични променливи на кръвта, показващи отклонения от нормалнотореферентни стойности в нашата кохорта (n = 250). Червените линии показват нормални стойности на диапазона. Черна линия в рамките нае медианата в рамките на стойностите на квартила. Нормалните стойности са показани в зелено, а ненормалните стойностиса показани в червено. Таблица S1: Кохортен набор от данни.
Авторски принос:Концептуализация, JC-M. и ЕО; събиране на данни, JC-M. и JA-M.;анализ и интерпретация на данни, JC-M., MZ, EA-P. и ЕО; писане - подготовка на оригинална чернова,JC-M., MZ и EO; писане—рецензия и редакция, всички автори; придобиване на финансиране, JC-M., JA-M.и EO Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.
Финансиране:Това изследване е частично финансирано от Асоциацията на пациентите с ME/CFS иФибромиалгия в Каталуния, Испания (ACAF;(достъп на 23 март 2019 г.) къмJC-M. и JA-M. и от UCV 2020-270-001 грант на EO
Изявление на институционалния съвет за преглед:Протоколът от изследването е проведен в съответствие с указаниятаот Декларацията от Хелзинки и одобрен от местния Комитет по етика на клиничните изследвания (VallУниверситетска болница d'Hebron, Барселона, Испания; IRB референтен номер: CEIC/PR-AG-VITAE-2015,одобрен през юни 2015 г.).
Декларация за информирано съгласие:Получено е писмено информирано съгласие от всички участващи субектиученето.
Декларация за наличност на данни:Наборите от данни са предоставени в допълнителна таблица S1.
Благодарности:Авторите благодарят на всички пациенти с ME/CFS (Асоциация на ME/CFS и фибромиалгияв Каталуния, Испания), които участваха в подкрепа на това проучване. Авторите също саособено благодарен на Рамон Санмартин и Марта Мустé за тяхната административна и техническа поддръжказа улесняване на събирането на данни от участниците в проучването. Болничен изследователски институт Vall d'Hebron(VHIR) е член на програмата CERCA (Мрежа от изследователски центрове за високи постижения на Каталуния,Испания).
Конфликти на интереси:Авторите декларират липса на конфликт на интереси. Финансиращият не е имал никаква роля в дизайнана изследването; в събирането, анализите или тълкуването на данни, в писането на ръкописа илив решението за публикуване на резултатите.
НАМЕРЕТЕ НАЙ-ДОБРАТА БОТАНИЧЕСКА ХОЛИСТИЧНА ГРИЖА ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ФИЗИЧЕСКАТА УМОРА В ЕЖЕДНЕВНИЯ ЖИВОТ
Нашата внимателно ръчно изработена формула Neuro Regen включва най-добре проучените билки. Всеки от тях показва невероятен потенциал за облекчаване на синдрома на хроничната умора, плюс обща подкрепа на нервите и невроните като цяло.
Включва:
Цистанчее най-често използваната билка в предписанията на традиционната китайска медицина за облекчаване на физическата умора. Всъщност,Цистанчее вид хранителен материал. Въз основа на теоретичната основа на традиционната медицина, съвременната медицина също е провела много изследвания върхуанти умораефект наЦистанче. Експериментите са доказали, чеанти умораефект наЦистанчесе дължи на подобряването на телесните органи на Cistanche. Cistanche може да подобри функциите на бъбреците и черния дроб, като по този начин се постигаанти умораефект. Следва преглед на това как Cistanche може да облекчи умората.
