Connexin 43: Цел за лечение на възпаление при вторични усложнения на бъбреците и очите при диабет

Ключови думи:диабет; усложнения; диабетна нефропатия; диабетна ретинопатия; конексин 43; хемиканали; хемиканални блокери; възпаление; пуринергичен; аденозин трифосфат

1. Въведение

Засягайки почти 10% от възрастните, диабетът е глобален проблем за здравеопазването, който засяга около 463 милиона души по света. С разпространението на диабета, което се очаква да нарасне до 700 милиона души до 2045 г. [1], не лечението на самото заболяване, а управлението на свързаните вторични усложнения представлява най-голямата заплаха за нашата здравна система [2].Усложнения на заболяванетовдиабетмогат да бъдат категоризирани като едно от дветемакроваскуларенилимикросъдови, с бившия свързан скоронарна артериална болест[3], периферна артериална болест [4] и инсулт [5], докатомикроваскуларни усложнениявключватнефропатия[6–8], ретинопатия [9,10] инарушено заздравяване на рани[11,12]. В ранните етапи на прогресия на заболяването, лечението се фокусира върху регулирането на кръвното налягане и поддържането на добър гликемичен контрол [13]. За мнозина обаче влошаването на доброто здраве е неизбежно с бъбречна недостатъчност, загуба на зрение или проблеми с кръвообращението, допринесени от съпътстващи заболявания (напр. хипертония, затлъстяване, сърдечно-съдови заболявания) и неравенства в здравето [14]. При липсата на окончателно лечение на тези състояния, спешно са необходими нови терапевтични подходи.

НОВИ БИЛКИ ЗАХРОНИЧНО ВЪЗПАЛЕНИЕ ДИАБАТ

вдиабет, усложненията се развиват в отговор на продължителна хипергликемия и нискостепенно системно възпаление, последното от които се засилва при захарен диабет тип 2 (T2DM), където в съчетание със затлъстяването повишената мастна тъкан отделя възпалителни медиатори, които изострят състоянието на вече съществуващо възпаление [15–18]. Съществува силна връзка между микроваскуларните усложнения при пациенти с T2DM и индивиди, които имат диабетна нефропатия, често изпитват по-висока честота на ретинопатия в сравнение с пациенти без бъбречни проблеми, свързани с диабета [19–22]. По същия начин, при индивиди, проявяващи диабетна ретинопатия, изглеждат по-податливи на появата на бъбречни проблеми [23]. Тези констатации предполагат „обща пътека“, представителна за системно микроваскуларно увреждане и хронично възпаление, което, вследствие на диабета, води до прогресивна загуба на тъканна функция. Скорошни проучвания за ретинопатия и нефропатия категорично предполагат, че блокирането на експресията и/или функцията на малки трансмембранни протеини, наречени коннексини при патофизиологични условия, може значително да намали възпалителния отговор, който стимулира прогресията на заболяването при тези и други свързани с възрастта патологии, напр. затлъстяване [24,25] ], болест на Алцхаймер [26,27] и остеоартрит [28].

Коннексините са семейство от мембранно свързани протеини, участващи в преноса на малки молекули и йони между две клетки (пролуки) и между клетките и тяхната непосредствена среда (полуканали), подчертани на Фигура 1. Номенклатурата се диктува от молекулното тегло [29] , като конексин 43 (Cx43) е най-разпространеният при хората [30]. Съставени от една вътреклетъчна и две извънклетъчни бримки и N- и С-край [31], те се олигомеризират в хексамерни структури, наречени коннексони, и се доставят до плазмената мембрана във везикули, които преминават по секреторен път [32,33]. Когато съседните клетки се подредят, коннексоните се скачват, за да образуват непрекъснато празно съединение, установявайки директен маршрут за комуникация клетка-клетъчна, което позволява на клетките да синхронизират своята дейност [34–36]. Докато активността на празнините на свързване поддържа клетъчната функция при физиологични условия, несвързаните коннексони, наричани хемиканали, обикновено са свързани с патофизиологични стимули, като оксидативен стрес [37] и възпаление [35,38]. Дисрегулацията на хемиканалната функция е свързана с хронични заболявания, включително глухота [39], мозъчна исхемия [40] и хронична болка [41,42]. Ролята на хипергликемията в регулирането на експресията на конексин [43,44], комуникацията на празнините [45] и хемиканалната активност [46–48] е добре документирана [49] и от 21 изоформи, за които е известно, че се експресират в човешкото тяло, Cx43 е тясно свързана с патогенезата на множество вторични усложнения на диабета [43,50–52]. В тази статия разглеждаме ролята на Cx43 хемиканалите при хронично възпаление и микроваскуларни усложнения на диабетна нефропатия и ретинопатия, преди да проучим терапевтичния потенциал на хемиканалните блокери за предотвратяване на заболяване Int. J. Mol. Sci. 2022 г., 23 г. x ЗА ПРОГРАМА НА РЕГЛАМЕНТ.

Фигура 1. Схематично подчертаване на промените в хемиканалната активност при здраве и диабет. По време на нараняване междинните връзки се разпадат. Тези счупени канали претърпяват ендоцитоза, събират се в структура с двойна мембрана, наречена конексозома и след това претърпяват сортиране на ендозоми преди транспортиране до лизозоми за разграждане [53]. Тези събития са успоредни с регулиране на активността и броя на хемиканалите, което води до увеличаване на освобождаването на молекули, включително ATP, причиняващи възпаление и фиброза надолу по веригата чрез пуринергично сигнализиране

2. Насочване към възпаление при микроваскуларни усложнения на диабета

Като средство за патогенезата на диабета и неговите усложнения, целевата противовъзпалителна терапия е предложена както за превенция, така и за лечение на диабет и е обстойно прегледана [54–56]. Известно е, че е в основата на прогресията на заболяването при множество състояния, свързани с възрастта, като диабет [55], затлъстяване [25] и свързана с възрастта дегенерация на макулата [57], напоследък вниманието е фокусирано върху дизайна на фармакологични съединения, които блокират ключови възпалителни кандидати, като например нод-подобен рецепторен протеин 3 (NLRP3) инфламазома (напр. MCC950) [58], промени в клетъчния фенотип (напр. сенолитици) [59] или клетъчна функция (напр. инхибитори на натриево-глюкозния котранспортер-2: SGLT2i) [60–62].

Инфламазомата NLRP3 е наричана „мърморливият старец на възпалението“ [63] и е свързана с различни възпалителни състояния, включително атеросклероза [64], болест на Алцхаймер [27], възпалително заболяване на червата [65] и не -алкохолен стеатохепатит [66]. Той се регулира нагоре в имунните и епителните клетки в различните видове тъкани, където активирането кулминира в секрецията на провъзпалителни медиатори, интерлевкин-1 (IL1) и интерлевкин-18 (IL18). На свой ред, те активират тумор некрозис фактор-алфа (TNF) и интерлевкин-6 (IL6), като и двата проявяват повишени серумни нива с възрастта и заболяването и медиират възпаление/фиброза при множество вторични усложнения на диабета [67-71 ]. Тъй като хроничните възпалителни състояния се усилват и поддържат от пътя на инфламазомата, не е изненадващо, че директното блокиране на инфламазомата NLRP3 (напр. MCC950) облекчава възпалението при множество заболявания, свързани с възрастта [60,68,72].

Въпреки тези окуражаващи наблюдения, пълната блокада на сложна интегрална част от вродения имунен отговор е посрещната с тревога. Активирана както от молекулярни модели, свързани с увреждане (DAMPs), така и от молекулярни модели, свързани с патогени (PAMPs), инфламазомата NLRP3 медиира както стерилно, така и нестерилно възпаление [73]. Следователно, докато инхибирането на NLRP3 инфламазомата може да защити срещу стерилно възпаление, предизвикано от ендогенни вредни стимули, това може да направи индивидите податливи на нараняване, когато свързаната с PAMP микробна инфекция не успява да предизвика отговор [74,75]. Независимо от това, тъй като NLRP3 е идентифициран като ключов медиатор на възпаление в над 80 различни модела на увреждане [76–80], не е изненадващо, че различни съединения са влезли в клинични изпитвания, напр. Inzomelid (NCT04015076), IFM{{ 12}} (DFV890) (NCT04382053) и дапансутрил (OLT1177) (NCT04540120) [81]. Въпреки това, лекарство, което успешно се насочва към NLRP3, все още не е достигнало своята първична крайна точка, наблюдение, усложнено от липсата на познания за неговата структура и потенциални места на свързване [82]. Следователно, интервенциите за насочване към медиатори надолу по веригата, например IL1 и TNF, са получили значително внимание. Canakinumab (ACZ885, Ilaris) е рекомбинантно човешко моноклонално антитяло, което селективно инхибира IL1 рецепторното свързване и демонстрира положителни първични резултати в Canakinumab Anti-inflamator Thrombosis Outcome Study (CANTOS) [83]. Впоследствие той получава лиценз за лечение на редки възпалителни състояния, включително ювенилен артрит [84]. Въпреки това, неговата ефикасност се оказа разочароваща при лечението на възпаление при диабетна ретинопатия (NCT01589029), захарен диабет тип I (T1DM) (NCT00947427, [85]) и атеросклероза (NCT00900146, [86]), ефект, потенциално свързан до повишени нива на инфекция и сепсис [87]. Подобни усилия за насочване към TNF включват съединения, които съдържат или рецепторни слети протеини (етанерцепт) [88], които потискат физиологичния отговор към TNF, или моноклонални антитела (golimumab, infliximab, adalimumab и certolizumab pegol), всички от които имат смесен успех [89].

Въпреки че е очевидно, че има какво да научим в стремежа си да разработим нови интервенции, които успешно (а) се насочват към стерилно възпаление и (б) правят това при липса на сериозни странични ефекти, скорошното одобрение от FDA на инхибитори на SGLT2 е може би най-значимата стъпка напред в управлението и подобряването на резултатите при пациенти с нефропатия [90] и сърдечно-съдови заболявания [91]. Чрез блокиране на ко-транспорта на натриева глюкоза и намаляване на нивата на кръвната захар, SGLT2i демонстрира подобрени бъбречни и сърдечно-съдови резултати при пациенти с T2DM и диабетна нефропатия [92–94]. Въпреки че се смята, че първоначалната защита произтича от намаляване на гломерулната хиперфилтрация, няколко проучвания показват, че SGLT2i осигурява защита чрез потискане на възпалението и фиброзата, въпреки че широко разпространените механизми остават да бъдат напълно изяснени [95–97]. Въпреки това, с предписване, насочено към индивиди с T2DM за разлика от T1DM и потенциални странични ефекти, които включват кетоацидоза [98], повишен риск от ампутация [99] и повишена инфекция на пикочно-половата система [100], SGLT2i не са универсален размер за всички . Като алтернативен подход блокерите на Cx43 хемиканалите са клас лекарства, които включват Gap19 [101] и Tonabersat [102,103]. Те се свързват и затварят хемиканали, за да предотвратят освобождаването на множество DAMPs, включително ATP (за по-подробен преглед на това как работят тези пептиди, препращаме читателя към King et al., както е публикувано в този специален брой) [104]. В присъствието на DAMPs комплексът NLRP3 се активира и предизвиква неподходящ възпалителен отговор, стимулирайки и активирайки чрез локално паракринно медиирано сигнализиране, както инфилтриращи имунни клетки, така и резидентни фибробласти [50,78,105,106]. Само на тази основа не е трудно да се разбере защо блокерите на хемиканалите на конексин все повече се подкрепят като ефективна терапевтична стратегия при инхибиране на стерилно възпаление при заболяване.