Текущо състояние и нов напредък в лекарствената терапия за преждевременна еякулация

РЕЗЮМЕ:Преждевременна еякулация(PE) е най-често срещаниятмъжка сексуална дисфункцияс висока честота, което сериозно засяга отношенията между съпруг и съпруга и семейната хармония. Медикаментозната терапия е метод от първа линия за лечение на пациенти спреждевременна еякулация, и е постигнал добра ефикасност, но клинично наличните лекарства са единични и процентът на изоставяне е висок, съчетано с неефективното лечение на някои пациенти, предстоят нови изследвания и разработки на лекарства. Този документ систематично разглежда текущото състояние на лекарствотолечение на преждевременна еякулация, като се фокусира върху изследването и разработването на нови лекарства и напредъка на изследванията, за да предостави справка за клиницистите,

КЛЮЧОВИ ДУМИ:Преждевременна еякулация; лечение с лекарства; изследване и развитие на нови лекарства; сексуална дисфункция

Преждевременна еякулация(PE) е един от най-често съобщаванитемъжки сексуални дисфункции. Честотата на преждевременната еякулация при възрастни мъже по света е около 20 до 30 процента, което сериозно засяга отношенията между съпруг и съпруга и семейната хармония. През 2014 г. Международното общество за сексуална медицина (ISSM) предложи първата изчерпателна, основана на доказателства дефиниция на идиопатична преждевременна еякулация [1]. Според тази дефиниция преждевременната еякулация е мъжка сексуална дисфункция и се разделя на два вида:първична преждевременна еякулацияивторична преждевременна еякулация. В допълнение, WALDINGER et al2 предложиха класификационна схема за преждевременна еякулация, базирана на продължителността на латентното време на интравагиналната еякулация (IELT) и предложиха две нови класификации на преждевременната еякулация: естествена вариабилност преждевременна еякулация и субективна еякулация Преждевременна еякулация. Добавянето на тези нови подтипове може да помогне за преодоляване на ограниченията на индивидуалните дефиниции и може да подпомогне по-гъвкава стратификация, диагностика и лечение на пациентите. Лекарствата, които понастоящем се използват в клиничната практика, са главно дапоксетин, дългодействащи селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs), локални анестетици и др., Които откриват нови възможности за лекарствено лечение на преждевременната еякулация. път на. Въпреки това, тези лекарства имат проблеми със слаба ефикасност, много нежелани реакции и висок процент на прекъсване. За да се справят с тези проблеми, някои изследвания ускоряват разработването на нови лекарства. Тази статия ще обсъди текущото състояние и новия напредък на лекарствата за лечение на преждевременна еякулация от следните аспекти.

1 Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs) и трициклични антидепресанти SSRI блокират аксоналното обратно поемане на 5-HT в синапсите на централните 5-HT неврони чрез 5-HT транспортери, което води до стимулиране на постсинаптичната мембрана {{ 4}}HT2C рецептори и забавена еякулация. Трицикличните антидепресанти (трицикличните антидепресанти, ТСА) блокират обратното захващане на алфа-1 адренергичните рецептори и 5-НТ в периферните симпатикови нерви. Непосочената употреба на антидепресанти, включително пароксетин, сертралин, флуоксетин, циталопрам и трицикличния антидепресант кломипрамин, революционизира лечението на преждевременната еякулация.

Щракнете тук, за да получите безопасен и надежден TCM-Cistanche

за лечение на сексуална дисфункция

1.1 Дапоксетин

Dapoxetine is a short-acting SSRIs with a rapid peak time and short half-life, little accumulation in the body and a dose-dependent pharmacokinetic change [3]. It has been approved for on-demand treatment of premature ejaculation in more than 50 countries or regions around the world, including the European Union and China. Randomized, placebo-controlled, phase III clinical trials showed that taking 30 mg or 60 mg 1-2 hours before intercourse was significantly better than placebo, resulting in a 2.5 or 3.0-fold increase in IELT, improved ejaculation control, less pain, and increased satisfaction*0. Dapoxetine is quite effective in the treatment of patients with primary premature ejaculation and patients with secondary premature ejaculation [Dapoxetine 30mg and 60mg were well tolerated throughout clinical trials, side effects were uncommon, It is dose-dependent, including nausea, diarrhea, headache, insomnia, etc., but there are also reported serious adverse reactions with very low incidence, such as syncope [7]. Dapoxetine discontinuation rates are high in the clinical setting, with cumulative discontinuation rates increasing over time and reaching >90 процента 2 години след започване на терапията. Причините за спиране на лекарството са високата цена (29,9%), разочарованието, че ПЕ не може да бъде излекувано и лекарството при поискване (25,0%), нежелани реакции (11,6%) и т.н. [1]. Слабата бионаличност на дапоксетин е важна причина за слабата ефикасност и ниската удовлетвореност на пациентите от дапоксетин, което води до висока степен на клинично прекъсване.

Използвайки заредената с лекарство форма на наноструктурирани полимерни мицели (PMs), заредени с дапоксетин, се съобщава, че плазмените фармакокинетични параметри значително увеличават площта под кривата концентрация на лекарството-време в плазмата и мозъчната тъкан (P<0.05), improved="" delivery="" across="" the="" blood-brain="" barrier,="" improved="" brain="" delivery="" 00.="" using="" the="" drug-loaded="" form="" of="" dapoxetine-zein-a="" lipoic="" acid="" nanoparticles="" (nps),="" the="" relative="" bioavailability="" was="" increased="" by="" 194%="" [1].="" novel="" drug-loaded="" forms="" of="" dapoxetine="" may="" lead="" to="" lower="" therapeutic="" doses="" and="" improved="" patient="" compliance="" due="" to="" improved="" bioavailability="">

1.2 SSRIs и TCAs, които могат да се използват не по предназначение Ежедневното лечение на пациенти може ефективно да забави еякулацията, а пароксетинът има най-силен ефект на забавяне на еякулацията [12-16].

Съгласно съответния мета-анализ, SSRIs могат да повишат геометричното средно кратно на IELT и степента им на ефикасност е както следва: ① Пароксетин (8,8 пъти 95 процента CI 5.9-13.2) ② Кломипрамин (4,6 пъти 95 процент CI: 3.0-7.4 ); ③ сертралин (4,1 пъти; 95 процента CI: 2.6-7.0) ④ Флуоксетин (2,9 пъти 95 процента CI: 3.0-5.4) [17].

Дневната терапевтична доза на пароксетин е 10 до 40 mg, кломипрамин е 12,5 до 50 mg, сертралин е 50 до 200 mg, флуоксетин е 20 до 40 mg и циталопрам е 20 до 40 mg. Настъпва само след 5 до 10 дни, а клинично значимото забавяне на еякулацията обикновено настъпва постепенно след 1 до 3 седмици. Забавената еякулация обикновено продължава няколко години, но ефектът понякога отшумява след 6 до 12 месеца и причината за тази тахифилаксия е неясна. Ежедневното лечение със SSRI е ефективно за забавяне на еякулацията, но не забавя еякулацията в същата степен при всеки пациент. Забавената еякулация се среща при 70% до 80% от мъжете, докато приблизително 20% от пациентите с първична преждевременна еякулация не изпитват забавена еякулация, свързана със SSRIs.

Краткосрочните странични ефекти на SSRI включват умора, прозяване, леко гадене, разхлабени изпражнения или изпотяване. Няколко малки проучвания показват, че SSRIs имат потенциално вредно въздействие върху спермата. Препоръчва се пациентките, които възнамеряват да забременеят, постепенно да намалят дозата на SSRIs и да спрат приема на лекарството за 3 до 4 месеца09. Пост-SSRI сексуална дисфункция (PSSD) може да възникне при някои пациенти, използващи SSRIs, така че пациентите, използващи SSRIs, трябва да бъдат посъветвани да преустановят употребата веднага след подлагане на генитална анестезия [20].

Пациентите, лекувани със SSRI, трябва да внимават да не спрат внезапно лекарството и дозата трябва постепенно да се намалява в рамките на 2 до 3 месеца, за да се предотврати синдром на отнемане на SSRI. Характеризира се с треперене, усещане за шок при завъртане на главата, гадене и световъртеж.

1.2.2 Терапия при поискване Очевидно предимство на пероралната лекарствена терапия при поискване е липсата на риск от дългосрочни странични ефекти на лекарствената терапия. Друго предимство е, че лекарството трябва да се използва само когато е необходим по-добър секс. Пароксетин, сертралин и флуоксетин при поискване, приложени 3 до 6 часа преди сексуална активност, са умерено ефективни и се понасят добре, но в повечето проучвания забавянето на еякулацията е значително по-малко от ежедневната терапия [1]. Множество клинични проучвания и мета-анализи показват ефикасността и безопасността на трамадол при лечението на преждевременна еякулация, а ефикасността на лечението при необходимост за преждевременна еякулация е по-добра от пароксетин

2 местни анестетици

Проучванията установяват, че локалните анестетици могат да забавят времето за еякулация чрез намаляване на чувствителността на главичката на пениса, но не влияят на удоволствието от еякулацията [20]. 2.1 Лидокаин-прилокаин крем местна анестетична евтектична смес от крем за локална анестезия (EMLA) е 2,5 процента лидокаин (обемна фракция) и 2,5 процента прилокаин (обемна фракция) в кремова основа в сместа. Употребата на EMLA 20 минути преди полов акт има известен ефект при лечението на преждевременна еякулация, но е неудобна за употреба, има склонност да замърсява тялото и има бавно начало на ефекта и не е одобрена за лечение на преждевременна еякулация по отношение на показанията. Поради възможните цитотоксични ефекти на лидокаин/прилокаин върху свежи човешки сперматозоиди, локалните лекарства, съдържащи лидокаин/прилокаин, не се препоръчват за двойки, които искат да имат деца.

2.2 Спрейове с лидокаин и прилокаин

Спрейовете с лидокаин и прилокаин (FORTACIN, TEMPE, PSD502) са първите официално одобрени локални лечения за преждевременна еякулация. TEMPE е дозиран аерозолен спрей, съдържащ локалния анестетик лидокаин под формата на калцинирана сода (незаредена) при 15 0 mg/mL и прилокаин при 0 mg/mL. Дозата на системата за доставяне на спрей може да увеличи максимално степента на блокиране на нервите, като същевременно намали появата на изтръпване, а лекарството прониква в непокътнатата кератинизирана кожа много бавно и не се абсорбира през кожата на тялото на пениса. Съответните проучвания във фаза II и III показват, че TEM-PE значително подобрява IELT на пациентите в сравнение с плацебо и показва добър профил на безопасност, не намалява сексуалното удовлетворение и е малко вероятно да бъде свързано със системни нежелани реакции [26] . 3 Инхибитори на фосфодиестераза тип 5 Понастоящем лекарствата инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE-5i) са тествани за лечение на преждевременна еякулация, включително силденафил, тадалафил и варденафил. Нафе. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, сравняващо силденафил и плацебо при пациенти с преждевременна еякулация. Въпреки че няма значително подобрение в IELT, пациентите в групата със силденафил подобряват увереността на еякулацията, намаляват тревожността и намаляват рефрактерния период за постигане на втора ерекция след еякулация [7]. Редица рандомизирани контролирани проучвания показват, че тадалафил 5 mg веднъж дневно в продължение на няколко седмици може ефективно да подобри IELTs и резултатите, докладвани от пациентите (PROs) при пациенти с преждевременна еякулация, и се понася добре [m]. Последният мета-анализ показа ефикасността и безопасността на PDE5-i при лечението на преждевременна еякулация [3]. Няколко проучвания и мета-анализи показват, че е установено, че комбинираната терапия с PDE5-i и SSRI е по-добра от други методи на лечение (включително локален лидокаинов гел, поведенческа терапия, PDE5-I, трамадол, дапоксетин 30/60 mg, кломипрамин, циталопрам и плацебо) с поносими нежелани реакции Антагонистите представляват интерес като алтернативна възможност за лечение поради техните инхибиторни ефекти върху директните периферни ефекторни органи, които предизвикват еякулация, включително семенните везикули, семепровода и простатата и свързаните с него мускули.*0 Резултатите от проспективно, отворено, многоцентрово проучване на 26 пациенти с вторична преждевременна еякулация подкрепят клиничната употреба на силодозин като алтернативна терапия за преждевременна еякулация, но силодозин обратимо намалява обема на спермата, което също се съобщава в това учение. Това явление се случва

5 антагонисти на окситоцин рецептор

Окситоцинергичната невротрансмисия играе роля както в мъжките, така и в женските сексуални реакции. Многобройни проучвания показват, че окситоцинът има стимулиращ ефект върху процеса на еякулация, което предполага, че блокирането на окситоциновите рецептори може да бъде обещаващ подход за лечение на преждевременна еякулация. След като установиха, че окситоцинергичният антагонист Epelsi-ban не успя да подобри значително IELT, изследователите се фокусираха върху друг окситоцин антагонист, Cligosiban [3].

Клигозибан (по-рано IX-01) е орален антагонист на окситоциновия рецептор с малка молекула, за който е доказано в проучвания, че има добро проникване в ЦНС37. Неговите фармакокинетични свойства са подходящи за дозиране веднъж дневно или да се прилага при необходимост преди полов акт.

Две фаза II изпитвания на Cligosiban (изпитванията PEPIX и PEDRIX) бяха публикувани едновременно, но докладваха противоречиви резултати. В проучването PEPIX в продължение на 8 седмици пациентите са рандомизирани да получават или Cligosiban (n=58), или плацебо (n=30), приложени 1 до 6 часа преди полов акт. Първоначалната доза е 400 mg и след 2 и/или 4 седмици на пациентите е разрешено да увеличат (800 mg) или намалят (200 mg) дозата; в групата на Cligosiban средната геометрична стойност на IELT се е увеличила 21-пъти, което е значително по-високо от това в групата на плацебо (1,1 пъти, P=0.079). Има също така значителни подобрения в докладваните от пациентите прогностични показатели в групата на Cligosiban в сравнение с групата на плацебо (P<0.05). no="" serious="" treatment-related="" adverse="" events="" were="" reported**.="" considering="" the="" favorable="" results="" of="" this="" proof-of-concept="" trial,="" the="" authors="" conducted="" another="" phase="" iib="" trial="" (the="" pedrix="" study)="" including="" 239="" patients="" with="" pe.="" the="" design="" was="" very="" similar="" to="" the="" pepix="" study,="" and="" patients="" were="" randomized="" to="" receive="" a="" fixed="" dose="" of="" cligosiban="" (400,="" 800="" or="" 1200="" mg)="" or="" a="" placebo.="" however,="" unlike="" the="" pepix="" trial,="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" efficacy="" endpoints="" and="" patient-reported="" outcomes="" between="" the="" cligosiban="" arm="" and="" the="" placebo="" arm.="" similar="" to="" the="" pepix="" trial,="" cligosi-ban="" was="" well="" tolerated="" with="" an="" acceptable="" safety="" profile="">

Двете проучвания бяха добре проектирани и бяха почти идентични по методология, но някои очевидни разлики могат да обяснят тези противоречиви резултати, като разделянето на експерименталните групи и различните количества и форми на взетите лекарства, което може да доведе до разлики в резултатите от изпитването . В допълнение, малкият брой пациенти, включени в проучването, и фактът, че пациентите, включени в проучването, може да не са всички пациенти с преждевременна еякулация, може да доведе до разлики в резултатите от изпитването [39]. Поради това са необходими по-нататъшни по-големи проучвания, за да се установи оптималната форма на дозиране и дозировката на Cligosiban и да се отговори на въпроси без отговор относно потенциалната стойност на антагонистите на окситоциновите рецептори, проникващи в ЦНС, при лечението на преждевременна еякулация. Понастоящем някои учени също проектират и изследват нови антагонисти на окситоциновия рецептор с добри фармакокинетични характеристики за лечение на преждевременна еякулация, свързана с ЦНС.

6 Други лекарства

6.1 5-НТ1А рецепторни антагонисти

Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване показа, че 35 субекта са разделени на групи с еднократен перорален прием от 3 mg, 7 mg GSK958108 и плацебо 3, използвайки модела на мастурбация за измерване на латентността на еякулацията (ELT), резултатите показват, че 5HT1A рецепторите антагонистът GSK958108, 3 mg дневно и 7 mg дневно, е добре поносим, ​​безопасен и ефективен при лечение на пациенти с ПЕ и демонстрира силна връзка между 5HT1A рецептора и контрола на еякулацията при хора. Общо 4 субекта в групата на 7 mg са имали незначителни нежелани реакции: 3 случая на сънливост, 1 случай на главоболие и 1 случай на шум в ушите. Използването на модел на мастурбация и малкият размер на извадката са основните ограничения на това изследване.

6.2 Цистанче

Cistanche deserticolaе патентована смес от китайски билкови съставки, многоцелева формула, съдържаща подходящите пропорции на Morel, Fenugreek, Fenugreek, водна лилия и 1-аргинин, която е синергична при лечението на психологическите и биологични причини за PE. Той упражнява своите активност чрез повишаване на нивата на тестостерон, нивата на NO и невротрансмитерите (допамин и серотонин), участващи в управлението на PE, и може също да намали стреса и тревожността [2]. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на 60 пациенти с преждевременна еякулация, които са били разпределени на случаен принцип да получават OLNP-05 или плацебо два пъти на ден в продължение на 8 седмици, показва значително по-голямо подобрение в резултатите от IELT в OLNP{{8 }} група в сравнение с плацебо в края на лечението, значителното подобрение на резултата от подскалата на профила на преждевременната еякулация (PEP) потвърди безопасността и ефикасността на Cistanche deserticola, като по този начин показва, че OLNP-05 може да бъде безопасна и ефективна интервенция за лечение на преждевременна еякулация.

6.3 Прегабалин

Прегаблин) Механизмът на действие на прегаблин не е напълно изяснен. Проучванията на BONNET и SCHERBAUMIS не са показали неговите пристрастяващи свойства. Забавената еякулация е описана като страничен ефект от терапията с прегабалин в едно проучване [1]. Съответно изследователите оцениха прегабалин като ново лечение за преждевременна еякулация. Първото двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване на прегабалин за лечение на преждевременна еякулация показа, че 116 пациенти са разделени на 3 групи и трябва да приемат съответно 150 mg, 75 mg прегабалин и плацебо 1 до 2 часа преди полов акт . Симптомите са се подобрили при 82 процента от пациентите в групата на 150 mg прегабалин, а многократно проучване показва 2{12}}кратно подобрение на изходния IELT; настъпили са по-малко допустими нежелани събития [*]. Въз основа на резултатите от изпитването пероралният прегабалин изглежда обещаващо лечение за преждевременна еякулация и са необходими повече изследвания за оценка на подходящата доза, продължителност и безопасност на това лекарство.

6.4 Модафинил

Модафинил (2-[(дифенилметил)сулфоксид]ацетамид) е лекарство, стимулиращо събуждането. Неврохимичните свойства на модафинил изглежда имат ефект върху катехоламинергичните и 5-HT системите. Рандомизирано, двойно-сляпо плацебо проучване показа, че модафинил 100 mg, приложен приблизително 6 часа преди полов акт при пациенти с преждевременна еякулация, подобрява преждевременната еякулация за 4-седмичен период в сравнение с плацебо. Най-честите нежелани реакции на модафинил са безсъние и намален апетит, но в това проучване не са докладвани свързани нежелани събития. Като се имат предвид силните ефекти на модафинил върху вниманието, бдителността и изпълнителния контрол, може да се предположи, че модафинил засяга преждевременната еякулация чрез физиологични и когнитивни процеси, които се потвърждават от експерименталните резултати.

7 Заключение и прогноза

Преждевременната еякулация сериозно засяга отношенията между съпруга и съпругата и семейната хармония поради високата си честота и трудността за лечение. Понастоящем лекарствената терапия е лечение от първа линия за пациенти с преждевременна еякулация, включително SSRIs, TCA, локални анестетици, PDE-5i, -1 антагонисти на адренергичните рецептори и др., които са подобрили симптомите на преждевременна еякулация в различна степен в клиничната практика. Понастоящем обаче няма много клинично налични лекарства и някои пациенти имат слаба ефикасност, което води до висок процент на изоставяне. Следователно разработването на нови лекарства е наложително. Окситоциновите рецепторни антагонисти, 5-HT1A рецепторните антагонисти, OLNP-05, прегабалин, модафинил, ботулинов токсин и други нови лекарства са постигнали определени терапевтични ефекти срещу нови терапевтични цели. В бъдеще може да се приложи в клиниката.

Тази статия систематично прави преглед на най-новите научни постижения относно механизма на действие и терапевтичния ефект на лекарствата за лечение на преждевременна еякулация, за да предостави справка за клиницистите. Осигурете си по-хармоничен сексуален живот.

Ако имате някакви въпроси или проблеми с PE, когато приемате лекарство, моля, изпратете ни имейл на: wallence.suen@wecistanche.com