Диагностика на синдрома на хроничната умора (ME/CFS)

Ключови думи:ME/CFS Синдром на хроничната умора; имунитет; дисбиоза;COVID-19; хормон; депресия; генетика; миРНК;терапия; диагноза

1. Въведение

Миалгичният енцефаломиелит/синдром на хроничната умора (ME/CFS) е сложен хроничензаболяване с неизвестен произход, което засяга почти 0,9 процента от населението по света [1,2]. Симптомите на заболяването често са широки и се припокриват с много други състояния, което правиME/CFS трудно се диагностицира. Прекомерна умора, неразположение, мускулни болки, неосвежаващ сън,докладвани са дисбиоза, когнитивна дисфункция и невроендокринни и имунни променипри пациенти с ME/CFS [3]. Докато ME/CFS често е хронично състояние, някои пациенти могатизпитват периоди на частично възстановяване между рецидивите и прогресията на заболяването е различнапредимно между пациенти [4]. Въпреки че вирусните инфекции се считат за основен отключващ факторна началото на заболяването за дълго време, все още е ясен механизъм на патогенезатанеопределен [5]. Сега става ясно, че произходът на ME/CFS може вместо това да се обясни с комплексвръзката между генетичното предразположение и факторите на околната среда, с всеки компонентдопринасящи за проявата на болестта [6]. В това отношение полът, социално-икономическият статус,и възрастта се съобщава, че корелират с представянето на заболяването, като жените сапреобладаващо диагностициран, но не непременно засегнат по-често [7]. Въпреки че в литературата са установени няколко консенсусни критерия (т.е. CanaДиан Консенсус Критерии, Фукуда, Оксфорд, Международни критерии и др.) без кръвен тест илиинструментът за диагностика се предлага в търговската мрежа [3]. Въпреки това, липсата на единен набор от определениконсенсусните критерии могат да доведат до погрешна диагноза. По същия начин все още има ясен терапевтичен подходлипсващ. Въпреки че различни мета-анализи и клинични изпитвания показват солидни доказателствав полза на когнитивно-поведенческата терапия (CBT) и степенуваната тренировъчна терапия (GET) [8–17], трябва да се проведат повече изследвания, за да се намерят усъвършенствани терапевтични подходи [6,18]. Предвид тези ограничения, идентифициране на компонентите, които допринасят за заболяванетопатогенезата и разбирането как причиняват болестни симптоми може да доведе до новидиагностични и терапевтични подходи [6]. В литературата има няколко прегледаразглеждане на общи и специфични теми, свързани с ME/CFS, но пълен преглед наразличните аспекти, водещи до патогенезата и прогресията на заболяването, все още липсват. втози преглед разглеждаме изчерпателно как имунната дисфункция, хормоналният дисбаланс,генетиката/епигенетиката и когнитивните промени засягат пациентите с ME/CFS, предоставяйки прозренияв нововъзникващата роля на некодиращи РНК и промени в чревния микробиом при заболяванепатогенеза. И накрая, включваме и кратко резюме на потенциалната връзка междуновоизмисленият "дълъг-COVID" и хроничната умора.

Щракнете тук, за да научите повече подробности за цистанче против умора

2. Методи

За преглед на ролята на възпалението, имунитета, генетиката, епигенетиката, когнитивните симптоми, дисбиоза, некодиращи РНК и хормони при ME/CFS, ние проведохме изчерпателнатърсене в PubMed (Националната медицинска библиотека на САЩ) база данни за публикации. Следнотоключовите думи са използвани самостоятелно или в комбинация: "синдром на хроничната умора“, „миалгичен енцефаломиелит", "ME/CFS", "възпаление", "когнитивни симптоми", "дисбиоза", "микробиома", "миРНК", "некодираща РНК", "COVID-19", "дълъг-COVID", "умора", "терапия","диагноза", "цитокин", "генетичен", "полиморфизъм", "епигенетичен", "HPA ос", "депресия"", "чревна пропускливост" и "инфекция". Предпочитани бяха последните публикации, но непри нашия скрининг беше наложен ограничителен период. Освен това книги, общи вестници,и институционалните уебсайтове бяха прегледани за възможна интеграция.

3. Резултати

3.1. Ролята на възпалението и имунитета при ME/CFS

Подобно на друга междуклетъчна комуникация, хомеостазата на имунната система е нерегулиранав CFS [19]. Това означава, че пациентите с ME/CFS ще изпитат свързани симптомидо имунологични промени като висока чувствителност към инфекции, особено на горната частдихателни пътища, дълго време за възстановяване, хронично подути и чувствителни лимфни възли,и често усещане за треска [3]. Все още не е ясно дали CFS е присъщо нисък класвъзпалително заболяване или е придружено само от системно възпаление [5]. Theосновните причини за всеки от симптомите все още не са напълно изяснени, ноСледващият параграф има за цел да обобщи текущото състояние на знанията в областта.Могат да се наблюдават множество промени по отношение на състоянието на възпаление в тялото наПациенти със CFS в сравнение със здрави хора. Възпалителен, клетъчно-медииран имуненотговорът е активен дори когато патогените отсъстват. Това може да е необичайна реакциякъм общи антигени, които са безвредни [20]. Този клетъчно медииран имунен отговор екато цяло се характеризира с намалена функция на клетките естествени убийци (NK), намален отговорна Т-клетките към антигени [21,22] и персистиране на автореактивни клетки [23–25]. Theактивираното състояние на имунната система също се показва от повишаване на биомаркеранеоптерин, който се освобождава от моноцитите и макрофагите, и висока концентрация наострофазови реагенти [5,26]. При нарушена функция на NK клетките способността на организма даборбата с инфекциите намалява. Колкото по-сериозно е нарушена функцията на тези клетки, толковаПо-лошите симптоми на ME/CFS, от които пациентът страда, обикновено са и пациентите са повечеима вероятност да се заразите с повтарящи се инфекции поради потискане на имунната система [3,27]. Човек също може наблюдавайте разширяване на клетките на ефекторната памет, проявяващи тип 2 отзивчивост, коятоозначава, че има нискостепенно, хронично възпаление. Фенотипна промяна в Т-хелперните клетки отTh1- до Th2-клетки вече е открита в началото на 90-те години [3,28–30]. Т-клетките също показватповишена повърхностна експресия на CD26, дефектни регулаторни клетъчни функции, бързо изтощение инерегулиран клетъчен метаболизъм [5,19,28,31]. Противоречиви проучвания са публикувани надали пациентите със CFS показват увеличение или намаляване на Т-регулаторните клетки [32,33]. освен това, пациентите със CFS показват персистиране на автореактивни клетки, които могат да генерират автоантителапо време на чести инфекции, например срещу ß2-адренергичните рецептори и М3 ацетилхолинрецептори [23,24]. Неутрофилите и лимфоцитите са по-склонни към апоптоза отпри здрави индивиди [34]. Установяването на нискостепенно възпаление също се подкрепя от променен цитокинпрофил, се съобщава, че нивата на про-, както и противовъзпалителните цитокини са повишени вподгрупи пациенти [5,21]. По този въпрос обаче са публикувани противоречиви проучваниятема в зависимост от използваните методи [21,35]. Нива на цитокини, които често саотчетени като повишени са IL-1 , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 [5] и IL-2 [26,36,37], тезикоито изглеждат намалени са IL-8, IL-13, IL-15 и IL-23 [5,38,39]. Освен това, TNF- и IFN- нивата се повишават, както и тези на NF-κB, регулиран транскрипционен факторот цитокини като TNF- и IL-1 [5,27,37,40–42]. Както споменахме по-горе, като цялорезултатите от тези проучвания не са убедителни, например за IL-8 и IL-13, повишени нивасъщо са докладвани [38]. Една от причините тези резултати да се различават толкова многомежду проучванията може да има влияние на други фактори като сън, затлъстяване, хранене,и познание за състоянието на възпаление в тялото. Времевата точка на измерванепо време на прогресирането на заболяването също може да играе роля. Ако се наблюдават промени, те са най-многоизразени през първите три години от заболяването. Това е от клинично значение, тъй като позволяваразграничаване между ранните и късните стадии на ME/CFS [43]. Освен общия цитокиннива, мрежата от цитокинови взаимодействия също изглежда се отклонява от нормата [39]. A хронично високото ниво на цитокини може да попречи на реакцията на стреса към проблемите на тялото иможе отчасти да обясни хроничната умора и грипоподобните симптоми при много пациенти.Не е ясно какво точно причинява появата на симптоми при ME/CFS, но вирусноинфекции и стрес се обсъждат като възможен произход на болестта, докато андопълнителен генетичен компонент също е вероятно [3,44–46]. Инфекциозни патогени като вирусиможе да бъде първоначалната причина за възпалителното състояние чрез активиране на антивирусен имунитетреакции, които след това предизвикват системно възпаление [5,26,34,45]. Вирусната инфекция найшироко съобщаван във връзка с CFS е вирусът на Epstein-Barr (EBV), тъй като значителен бройот пациентите съобщават за поява на симптоми след заразяване с EBV [47–49]. Въпреки това, трябва да бъдеnoted that an estimate of >90 процента от възрастното население обикновено имат положителен тест за миналоEBV инфекция и повечето не развиват ME/CFS. Човешки херпесен вирус 6 (HHV-6) ичовешки парвовирус B19 също се съобщава като възможни причини за CFS [50–54]. Theвероятност пациентите да развият CFS след тежки вирусни инфекции или други заболявания катотъй като лаймската болест постоянно се отчита като 5 процента до 10 процента [55]. Независимо коевирусната инфекция може да предизвика ME/CFS, специфични имунологични промени, които CFS и вирусниобщото между инфекциите включва променени елементи на антивирусен отговор, например 2-5A синтетаза/рибонуклеаза L (RNase L) антивирусен защитен път в моноцитите, който емедииран от интерлевкини [3,31,56] и повишени нива на цитокини. След това РНКаза L унищожава клеткатамембрани при пациенти със CFS, включително митохондриални мембрани, което причинява допълнителниоксидативен стрес [57]. 

Когато страдат остро от възпалено гърло, пациентите много често присъстватс вирусна реактивация, която също може да бъде придружена от нежна, подута лимфавъзли [3]. Освен вирусните инфекции, друго възможно обяснение за дисрегулацията навъзпалителната каскада е увреждане на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA),тъй като е съобщено за системен хипокортицизъм в това отношение е известновъздействат върху имунологичната хомеостаза и стимулират Th2-клетъчната идентичност [28,58] (вижте също оста HPAпараграф). Пациентите, които са получили когнитивно-поведенческа терапия (CBT), показват по-нискинива на кортизол след лечение в сравнение с нелекувани пациенти [58]. Множество проучвания съобщават за повишени нива на оксидативен стрес при CFSпациенти [5,34,59]. Антиоксидантният капацитет изглежда е намален в подгрупи пациенти, но дори и при пациенти с нормален антиоксидантен капацитет, повишаване на оксидативния стрессе наблюдава. Активността на окислителните и нитрозативните пътища се засилва, докато ниватана антиоксиданти като цинк и ензими като коензим Q10 са намалени [5,21,60,61]. Това може да доведе до прекомерно образуване на свободни радикали, които не могат да бъдат елиминирани и ще бъдатувреждат клетките чрез насочване към мастни киселини и протеини [5,21]. След това те се разпознават катоанормален от имунната система и може отчасти да доведе до хронично възпалително състояние. АнIgM-медииран имунен отговор, насочен срещу O&NS-модифицирани епитопи в ME/CFSе наблюдавано [5,61]. В този контекст митохондриалната дисфункция, която е биласъщо се наблюдава [5], също може да играе роля, тъй като този органел е от решаващо значение за реактивния кислородвидове (ROS) регулиране. ROS-индуцирано увреждане на митохондриите и повишено провъзпалително действиецитокините, които също са следствие от вирусна инфекция, могат да се активиратNF-kB транскрипция.Тъй като възпалителните сигнални пътища като цяло изглеждат нарушени, едноВъзможно обяснение за симптомите на заболяването може да бъде нарушена чревна бариера [45]. Хипотезата за пропускливите черва се подкрепя от откритието, че нивата на IgA при пациенти със CFS са противлипополизахаридите (LPS) на грам-отрицателните бактерии се повишават, което е придруженочрез повишена транслокация на тези бактерии [5] и факта, че CFS и раздразнените червасиндром (IBS) често се появяват заедно [62]. Друго възможно обяснение за произнесенотоимунният отговор може да бъде автоимунен. Няколко фактора подкрепят тази идея, като например aвисоко разпространение при жените, което е често срещано при автоимунни заболявания, увеличаването наизходно възпаление и че често се появява като съпътстващо заболяване на други автоимунниболести [3,47,55,63,64]. Както бе споменато по-горе, CFS може да възникне след инфекция с EBV,което също е известен рисков фактор за развитие на автоимунни заболявания [65,66]. Ако пациентитесе лекуват срещу автоантитела, състоянието се подобрява [25,64]. Което говори силнопротив идеята CFS да е автоимунно заболяване обаче е липсата на увреждане на тъканите.Освен тези разлики в изходното състояние на имунната система при сравнени пациенти със CFSпри здрави хора пациентите също изпитват неразположение след усилие(PEM) [55,67,68]. Едно възможно обяснение за това може да е по-изразен имунен отговор приПациенти с ME/CFS след тренировка, отколкото при здрави хора [69]. При упражнения, физическино и психически, симптомите обикновено се влошават в рамките на 24 часа, но има противоречиедоказателства срещу имунен отговор, който се отклонява от нормата, вероятно поради различияв дизайна на проучване [68]. Има съобщения за увеличаване на гена TLR-4 и IL-10изражение след тренировка [69]. Докато генната експресия беше увеличена, циркулиращиятнивата на цитокини в отговор на упражнения изглеждат подобни в CFS и контролните групив някои проучвания, но се различават силно в други [69,70]. При изучаване на допълнениетоотговор на упражнения при пациенти със CFS, бяха намерени някои доказателства за по-силен отговоротколкото в контролите. Това представлява интерес, тъй като променен отговор на комплемента може да причиниPEM [69]. Освен това пациентите изглежда страдат от повишен оксидативен стрес по-бързо ипо-дълго след тренировка в сравнение със здравите контроли и техният антиоксидантен отговор се забавя инамален [46,59]. Това съответства дори на по-високото ниво на оксидативен стрес при тези пациентибез упражнения и подкрепя хипотезата, че някои от симптомите са причинени отнеизправности в регулирането на ROS. Допълнителните констатации сочат към понижени нива на АТФ,повишен лактат, хиперактивна РНКаза L, активирана от IFN, и хиперактивен NF-κB спрямоздравословни контроли. Като цяло, доказателствата сочат, че имунният отговор на пациенти със CFSкъм физически упражнения е по-изразена от тази при здрави хора [70].

3.2. Генетични и епигенетични промени

Въпреки че патогенезата на CFS е все още до голяма степен неизвестна, няколко проучвания показватвъзможност за генетично предразположение. Първите намеци идват от наблюдението, че майкитеи децата, диагностицирани с CFS, споделят много сходни симптоми, за разлика от бащите итехните деца [71]. Освен това анализът на данните, получени от здравеопазването на Ютасистема подчерта силен принос в полза на наследствеността на CFS [72]. Много пътищаслед това са били свързани със симптомите и тежестта на заболяването, като регулаторни пътища наимунитет и невротрансмисия, възпаление и оксидативен стрес, катехоламинпът и серотонинергичната система [73] (Таблица1). TNF- , Иллинойс-1 , IL-4, IL-6, HLA,IFN- , GRIK2, SCL6A4, COMT и NR3C1 гените са установени като корелиранис болестта [73]. За обобщение на най-значимите констатации относно CFS игенетично предразположение, вижте таблицата1. Въпреки че повечето проучвания съобщават за връзката между CFS и един или няколко полиморфизма, трябва да се отбележи, че тъй като е многофакторно заболяване, генетичният принос е различене по-вероятно да обясни предразположението и наследствеността, отколкото една единствена вариация. В това отношение,много вариации едва ли допринасят сами по себе си, но когато се съберат заедно, те увеличаватриск. По този начин търсенето на хаплотипове или комбинирани генетични полиморфизми ще бъде полезнопри установяването на тест за генетичен скрининг, способен да диагностицира и/или да стратифицира пациенти със CFS [74]. Възможно е това също да бъде полезно за администриране на персонализирани и съобразенитерапия [75]. Предполага се също, че генетичното предразположение участва в автоимунитета.Blomberg и др. представят модел, в който след инфекция определени генетични средии дисбиозата може да благоприятства генерирането на В-клетъчни клонове, склонни да реагират срещу собствени антигени,като по този начин се обяснява защо някои пациенти имат признаци на автоимунитет [46]. Освен класическата генетика, все повече доказателства сочат, че епигенетикатасъщо е свързано с CFS и може потенциално да обясни основните пътища, включени взаболяване. В едно проучване са сравнени моделите на метилиране на 10 пациенти със CFS10 контроли и имунни, метаболитни и неврологични пътища са свързани сболестта [4]. Освен това, диференциално метилиране в PRF1 гена и в няколко CpG локусана Т-лимфоцити също се открива при пациенти със CFS за разлика от здрави индивиди [76,77]. Може би не е изненадващо, че генетичните и епигенетичните промени, открити в CFS, често се намиратв същите гени и засягат същите функции, като по този начин потвърждават важността наспоменатите по-горе пътища в патофизиологията на заболяването.Въпреки че новите открития в CFS и генетиката нарастват в очакванията по отношение нанови диагностични и терапевтични инструменти, трябва да се има предвид, че изследванията с по-високаброй участници са необходими за постигане на истинска значимост. Наистина независимизследванията обикновено се провеждат върху много ограничен брой случаи на CFS и анализ наразлични кохорти пациенти често не успяват да възпроизведат съвпадащи резултати [74]. Следователно, докатопоследните данни със сигурност могат да увеличат познанията ни за механизмите на заболяването и иматранслационен потенциал, необходими са повече потвърждаващи доказателства, преди да се приложат тези знанияв клиничната практика.

3.3. Когнитивни симптоми и депресия

Добре известно е, че когнитивните симптоми като нарушения на съня, депресия, тревожност,и промените в настроението често се срещат и характеризират CFS. Наистина, скорошна систематичнапреглед и мета-анализ съобщават, че около половината от пациентите с ME/CFS иматтревожност и/или депресия [89]. Диагнозата CFS се постига чрез използване на добре установени диагностични критерии (канадскиКритерии за консенсус, Фукуда, Оксфорд, международни критерии и др.). В това отношение внимателноопределяне на формите на свързана хронична умора (т.е. при рак, множествена склероза,възпалително заболяване на червата и психиатрични състояния) е от решаващо значение за достигане на окончателно решениедиагноза. Обикновено подробна медицинска история на пациента, включително симптоми,свързаното увреждане, изборът на стратегии за справяне и собственото разбиране на пациентана тяхното заболяване се вземат предвид. Тъй като CFS и тежката депресия (MD) са много сходнихарактеристики, много пациенти със CFS първоначално са диагностицирани като депресирани [80]. въпреки чедиагнозата MD трябва да бъде критерий за изключване на ME/CFS, като се прави разлика между MDи реактивната депресия, която може да бъде коморбидност на CFS, не винаги е лесна. Въпреки това,докато двете състояния показват някои подобни симптоми, те все още могат да бъдат разграничени. Занапример при депресираните хора умората е свързана с апатия, докато при пациентите с CFSто е свързано със силно разочарование от тяхното състояние [90]. Освен това всеки CFSоценката трябва да включва преглед на психичното състояние за идентифициране на аномалии в настроението,интелектуални функции, памет и промени в личността. Особено внимание трябва да бъденасочени към остри депресивни, тревожни или саморазрушителни мисли и видимипризнаци като психомоторни проблеми. Освен това физическият преглед може да покаже aчесто възпалено гърло и болезнени цервикални или аксиларни лимфни възли при CFS, които не санамира се при депресия [90]. Както бе споменато накратко, не само има ясно припокриване на симптомите, но и няколко статиисъщо показват, че ME/CFS и MD могат да бъдат определени като коморбидни [90]. Множество причини затова съвместно срещане може да се обсъжда. Например, един от основните симптоми на CFS/MEе хронична болка с различно качество и умора, а депресията е съпътстващо заболяване на болкатасебе си [91]. Друга възможна причина за това съпътстващо заболяване може да бъде дисрегулация на имунната система, както беше обсъдено по-горе. Пациентите с ME/CFS имат лошо функциониращи NK клетки,което е свързано с тежестта на заболяването и нарушената когнитивна функция, докато е нискоNK цитотоксичност е открита и при други заболявания, включително MD разстройство [3]. Скорошниработи също установиха, че по време на хронично възпаление микроглията се активира иучастват в създаването на невровъзпалителна среда, която се среща по подобен начин при пациентитес депресия [92]. Спуканите черва и метаболитната ендотоксемия също могат да обяснят MD иПрипокриване на симптомите на CFS. Последните проучвания показват, че и двете заболявания се активиратимунно-възпалителни пътища, включително повишена транслокация на грам-отрицателни бактериии по-високи нива на провъзпалителни цитокини, като IL-1 [93]. Интересното е, че вхронична депресия повишените нива на IL-1 са свързани с по-високи нива на умораи психосоматични симптоми, включително хипералгезия, безсъние и неврокогнитивнидефицити [94]. Освен това депресията понякога също е резултат от CFS. Лоша концентрация, опипване на думи, загуба на краткотрайна памет и нарушение на четенетопри пациенти със CFS, като тежко засегнатите пациенти изпитват силно увреждане на когнитивните функциисимптоми [3,95]. Това сложно психологическо състояние често пречи на пациентите да продължатнормалния им живот, което води до тежка депресия, която на свой ред може да влоши вечесериозни когнитивни симптоми.Въпреки това, не всички пациенти със CFS имат депресия. Клинични доклади на пациенти със CFSбез анамнеза за депресия показват, че лечението с антидепресанти може дори да бъде вреднов тези случаи [3,90]. Въпреки че клиничната диагноза се основава на проявата на симптомитесъс сигурност фундаментални, резултатите от някои проучвания показват, че диагностичните инструменти, базирани намолекулярният и биологичен анализ може да подобри диагнозата. Докато продължава разследванетое необходимо, Таблица2 обобщава предложените биомаркери, въз основа на които диагностични инструментиможе да се създаде за разграничаване между CFS и MD (Таблица2). Трябва да се отбележи, че описаните в ME/CFS невропсихологични състояния иматсе предполага, че произхожда поне отчасти от невровъзпаление. По-високи нива напровъзпалителни цитокини са открити в мозъчно-мозъчната течност на пациенти със CFSпри здрави контроли и активирането на микроглията и астроцитите е потвърдено от позитронемисионна томография (PET). Свръхактивността на микроглията и астроцитите показва aкорелация с тежестта на симптомите при пациентите. Въпреки това, MD не може да се припише наневровъзпаление [96–98].

Към днешна дата няма налична стандартна терапия, която ефективно да облекчи симптомитена болестта. Има обаче различни подходи, които са изпробваниминалото, което изглежда обещаващо. Класическите подходи включват бавно упражняване на лечениетоизграждане на повишена устойчивост на умора и когнитивно-поведенческа терапия (CBT) за облекчаванепсихологическото напрежение на болестта [3,55,58]. Основно безпокойство при CFS е хроничното заболяванелечение на болка.В това отношение медитация и релаксация, топли бани, масажи, стречинг,акупунктура, хидротерапия, хиропрактика, йога, тай чи, TENS (транскутанна електрическанервна стимулация), физиотерапия и нервни блокове са били предложени, но технитеефикасността все още е неясна [3]. Макар и леки болкоуспокояващи и нестероидни противовъзпалителнилекарства (НСПВС), като ибупрофен и напроксен, могат да се използват в клиничната практика завременно облекчават главоболие, мускулни болки и треска, те често не успяват да лекуват хронична болка,като по този начин не предоставя облекчение в дългосрочен план [107–109]. Нещо повече, доказателства за тяхната ефикасносттъй като все още липсва адювантно лекарство при лечение на ME/CFS [110] и няма широкомащабни клиничниопитите подкрепят тяхното предписание. Възможно обяснение за липсата на ефикасност при ME/CFSтрябва да се търси в произхода на болката при тези пациенти [111]. В това отношение централносенсибилизация, която е свръхчувствителност към болка поради усилване на невроналното сигнализиране,може да играе основна роля. Нервната система е настроена на висока реактивност на болката, което води дохипералгезия. При тези пациенти могат да се наблюдават неврологични промени като извънматочназадействане на ганглийни клетки на дорзалния корен или анатомични промени в невроните и дорзалния рог.Невровъзпалението може евентуално да допринесе за централна сенсибилизация. НСПВС все още можеда се използва за модулиране на активността на ноцицепторите, но антидепресантите са показали по-високиефикасност при управлението на този тип болка, докато физиотерапията и психотерапията също саполезно [112,113]. Често лекарите съветват пациентите със CFS да си почиват физически. Въпреки това е важно да сеотбелязват, че пациентите, особено тези с депресивно разстройство и нямат противопоказанияза физически стрес, трябва да се препоръча да се подложи на структурирано и контролирано физическообучение, тъй като е доказано, че тренировъчната терапия подобрява симптомите при някои пациенти [114]. Данните от осем рандомизирани клинични проучвания заключиха, че физическата терапия подобряваизтощение, качеството на съня и здравословното състояние на пациентите в дългосрочен план, като по този начин показватполезен потенциал [12]. Тази констатация противоречи на разпространеното мнение, че пациентитевинаги се чувствате неудобно след физическо усилие, феномен, известен като PEM [115] Една от целите на лечението на CFS е предотвратяването на депресия и суицидни тенденциичрез управление на физическите и емоционални проблеми, произтичащи от ME/CFS [3]. Краткосроченпроучванията на CBT при CFS показват подобрение във функцията и управлението на симптомите,особено във връзка с други методи на лечение и в сравнение с релаксациятаконтроли [116]. Симптомите на умора, понижено настроение и физическа годност са показанида се подобри значително при пациенти след CBT [9,11,14,15], дори при децаи юноши [10,117,118]. Освен това способността на CBT да облекчава болката при ME/CFS имасъщо е докладвано [119]. Въпреки това, резултатът от CBT за CFS като психотерапевтиченинтервенция и CBT ефективност за подобряване на когнитивната функция и качеството на живот все ощетрябва да бъдат изцяло разгледани, тъй като остават някои пропуски в настоящата база от доказателства [120–124]. Като се има предвид припокриването с депресията, което вече беше обсъдено, не е такаизненадващо е, че антидепресантите също могат да бъдат полезни при лечението на психични аспекти на CFS [124]. Голям мета-анализ, включващ 94 проучвания, показа, че антидепресантите са приблизително3,5 пъти по-ефективен от плацебо при лечение на хронична болка при пациенти със CFS [125]. Флуоксетин, например, е показал способността да подобрява симптомите и имунната функция [126], докато бупропионът се оказа ефективен за лечение на умора и депресияпри девет резистентни към флуоксетин пациенти със CFS [127]. Някои автори обаче подчертават липсата напроучвания за ефикасността на антидепресантите при лечение на ME/CFS и още проучвания за различниантидепресантни молекули трябва да се извърши преди установяване на терапия [128]. 

3.4. HPA ос и хормонален дисбаланс

Когато страдат от ME/CFS, пациентите могат да изпитат дисрегулация в нивата нахормони, произведени от HPA оста [129]. Всъщност, въпреки хетерогенността на симптомитезасягащи пациенти със CFS и доказателствата за мултифакторна патогенеза, хормонален дисбалансе доказано, че има пряка връзка с някои от симптомите, присъстващи вCFS, като инвалидизираща умора, затруднена концентрация и нарушен сън [130]. В това отношение доказателствата от мета-анализа подкрепят наличието на хипокортизолизъм при CFSпациенти. Нивата на кортизол са основни за поддържането на хормоналната хомеостаза и когапроменени, те могат да причинят метаболитни, възпалителни и промени в паметта, въпреки че е такане сте сигурни дали възпалението е причина или следствие от хормонален дисбаланс. Освен това, aзагуба на сутрешния пик на ACTH (адренокортикотропен хормон) и намалена чувствителностфармакологични предизвикателства също се съобщават при случаи на CFS в сравнение с контролите [130]. Няколко симптома на CFS наподобяват тези на хипотиреоидизъм, причинен от по-нисък хормон на щитовидната жлезаактивност, която може да се дължи на подлежащо хронично възпаление. Проучване случай-контролдемонстрира, че пациентите със синдром на хроничната умора показват по-нисък свободен T3 (трийодтиронин), ТТ3 (общ трийодтиронин) и намалено периферно превръщане на Т4 (тироксин) вТ3, нормално/високо нормално ниво на ТТ4 (общ тироксин) и по-ниско свързване с протеини на щитовидната жлезахормони [131]. Добре известно е, че разпространението на CFS е значително по-високо при жените в сравнениена мъжете. Освен това жените със CFS имат значително по-голяма вероятност да докладватпо-ранно настъпване на менопаузата поради гинекологични операции (хистеректомия иоофоректомия), както и болка в таза и свързана ендометриоза в сравнение с контролите.Последствията от хистеректомия и ранна менопауза ще доведат до спадв нивата на половите хормони. Ниските нива на естроген могат да повлияят на имунната система, причинявайкихронична умора и нарушения на съня. Наистина, тъй като деликатният баланс между естрогена ипрогестеронът се губи, може да възникне неправилна реакция на възпаление [132]. Сега е ясно, че правилната функция на HPA оста е важна за хомеостазата. Катопациенти с промени в HPA оста, разумно е да се чудим дали е възможноневроендокринни последици в етиопатогенезата на CFS. Основният въпрос обаче едали измененията на HPA са замесени в генезиса на заболяването или ако са вторичникъм развитието на CFS. В това отношение би било добре да се проучи коя е ролятаиграе се от хормонален дисбаланс в патогенезата на заболяването [133]. Една популярна хипотеза етака нареченото „състояние на алостатично натоварване“, при което невроендокринната система реагира на aстресор (алостатично състояние), за да се нулира физиологичната зададена точка (хомеостаза). Ако това механизмът се проваля, възниква алостатично претоварване и начинът, по който тялото се справя сстресорът поддържа стреса и хронифицирането на състоянието [134]. Вероятно тази ситуацияможе да продължи дисфункция на HPA оста. Има обаче ясни доказателства в подкрепа на товапредложение все още липсва и трябва да се проведат повече проучвания, за да се разбере ролятана невроендокринологията в патогенезата на CFS [135]. 

3.5. Дисбиоза и чревна пропускливост

Няколко статии посочиха промяна в състава на чревния микробиом впациенти със CFS и участието на дисбиозата в патогенезата на заболяванетохипотеза [136–138]. По-специално, намаляване на микробното разнообразие и спад вБроят на Firmicutes е открит при пациенти със CFS в сравнение с контролите [137]. Освен това,други проучвания потвърждават намаляване на съотношението Bacteroidetes/Firmicutes и увеличение наEnterobacteriaceae, като по този начин предоставя доказателство за пълна реорганизация в черватасъстав и функция на микробиома [139,140]. Използването на промяна на микробиотата като aсъщо е предложен диагностичен биомаркер, но заболяването се припокрива с други чревни разстройстваможе да представлява смущаващ фактор по време на диагностика и стратификация на пациента [138]. Въпреки че микробиомът на червата е от решаващо значение при различни заболявания, ролята на дисбиозата вПатогенезата на CFS остава да бъде напълно разгледана и ролята му в това заболяване все още нараствада обсъждам [141]. След секвениране на 18S РНК в изпражненията на 49 пациенти с ME/CFS и39 здрави индивида, Mandrano et al. съобщават за незначителна разлика в еукариотитеразнообразие [142]. Следователно са необходими повече изследвания, за да се разбере напълно микробиома на черватаучастие в патогенезата и прогресията на заболяването.Дисбиозата е добре известна причина за повишена чревна пропускливост. Това явление,известен също като пропускливи черва, позволява бактериална транслокация в кръвния поток, като по този начин се увеличавасистемно възпаление чрез имунен отговор, медииран от по-високи нива на LPSполучен от Enterobacteriaceae [26,143–145]. По-комменсална бактериална транслокацияи повишено възпаление на червата са докладвани в случаи на ME/CFS в сравнение сздравословни контроли, подобно на това, което вече е открито при затлъстяване, диабет, метаболитнисиндром, неалкохолно мастно чернодробно заболяване и септичен шок. [143,145–148]. Терапевтиченинтервенции, насочени към възстановяване на аеробиозата и намаляване на чревната пропускливостможе да бъде полезно в това отношение. Доказано е, че диета с пропускливи черва, заеднос противовъзпалителни и антиоксидантни вещества, е в състояние значително да подобриCFSусловия [149]. Освен това употребата на пробиотици и/или пребиотици също трябва да бъдеи предварителните проучвания при мишки и плъхове показват обещаващи резултати [150–153]. И накрая, положителни резултати са докладвани при използване на трансплантация на фекална микробиота (FMT) впациенти със CFS [154], но са необходими допълнителни доказателства. В допълнение, няколко опасения относноFMT, например, липса на последователност, проблеми с донорите, дългосрочна безопасност и т.н., все още възникватсъмнения относно безопасността и осъществимостта, ограничаващи употребата му в клиничната практика [155–159]. Като цяло тези данни показват, че участието на чревния микробиом в заболяванетопатогенезата и прогресията трябва да бъдат допълнително анализирани и тази обещаваща нова терапияинструменти, насочени към пропускливи черва и дисбиоза, биха могли потенциално да възникнат при пациенти със CFS.

3.6. Некодиращи РНК

Некодиращите РНК (ncRNA) контролират различни нива на генна експресия, хроматинархитектура, епигенетична памет, транскрипция, РНК сплайсинг, редактиране и транслация [160]. Един специфичен тип ncRNA, микроРНК (miRNA), променя и модулира няколко развиващи се, физиологични и патофизиологични процеси [161]. Тази модулация може да бъдепостигнато по различни начини: чрез заглушаване на гени, чрез иницииране на разцепването на съответните имцелева иРНК, или чрез инхибиране на транслацията на ген след пълно или частично свързване с тяхцелева последователност [162]. Променената протеинова експресия характеризира хроничната болка и допринася за развитиетона дългосрочна свръхвъзбудимост на ноцицептивните неврони в периферията. Освен това,централната нервна система се характеризира с промени в експресията на сигналните молекули,предаватели, йонни канали или структурни протеини [163]. Тъй като miRNAs са част от механизмина генната експресия, те вероятно ще допринесат за тези промени.Има нужда от безпристрастни, специфични диагностични биомаркери за ME/CFS, за да се ускоридиагноза и лечение на пациенти, тъй като някои предложени по-рано биомаркери като активин Bсе обсъждат противоречиво [164,165]. miRNA профилите представляват обещаваща стратегия заоткриване на биомаркери и отскоро за диагностициране на пациенти. Ограничение за биомаркерапроучванията за откриване в ME/CFS е ниският брой участници, които са били наети.Пациентите с ME/CFS показват диференцирана експресия на miPHK кодиращи гени, които регулиратцитотоксичност, секреция на цитокини и апоптоза [166]. Следователно miRNAs имат потенциалда се използват като биомаркери за диагностика и прогноза на заболяването, но е наложително да се намериначин да се направят маркерите възможно най-точни за пациента, като се има предвид техният пол, възраст,и начин на живот. Наистина, по-рано беше показано, че диференциалната експресия на miRNAsпри ME/CFS зависи и от пола, упражненията и болестното състояние. Изключително важно еза привеждане в съответствие на оценката и докладването с общите елементи на данни (CDE) при хораизследвания за подобряване на качеството на данните, което позволява сравнения в множество проучвания [167]. 

Пътищата, по които всяка miRNA упражнява своята активност, все още не са ясни, но няколко miPHKса идентифицирани като променени при пациенти с ME/CFS.Повечето от miRNAs, диференциално експресирани при пациенти със CFS, участват в имуннатарегулиране на реакцията. Например, повишена регулация на miR-150-5p се наблюдава и в двете Т-клеткии В-клетъчно съзряване и диференциация и влияе върху освобождаването на провъзпалителни cyтокини. MiR-199-3p е отрицателен регулатор на NF-κB и IL-8. Ниска miR-199-3p експресия,наблюдаван при пациенти с ME/CFS, е свързан с лоши резултати за преживяемост при карциноми, вероятно засягащисвързаното с болестта физиологично бреме. Друг нерегулиран miR-223 модулираTLR4/TLR2/NF-κB/STAT3 сигнален път, който впоследствие засяга възпалителнияекспресия на цитокини [161]. Цитокините, освободени в отговор на възпалителната атака,особено TNF- , се потискат директно от miR-130a-3p, намалявайки възпалението исвързан оксидативен стрес. MiR-146a регулира експресията на STAT1 и намалява IFN- секреция, което води до загуба на репресивния ефект на регулаторните Т-лимфоцити, докатоmiR-374a-5p регулира експресията на убиквитин лигаза, mTOR сигнален път имоноцит хемоатрактантен протеин (MCP) -1, критичен при възпалителен и имунен отговор.Свръхекспресираният miR-4443 повишава провъзпалителните цитокини чрез активиране на NF-κB път чрез насочване към TRAF4. Изразът на miR-558, miR-146a, miR-150, miR-124,и miR-143 са свързани директно с по-висока експресия на свързани с имунното възпалениегени, кодиращи TNF- , IL-6 и COX-2 при юноши със CFS [161]. Освен това Н.Кклетките демонстрират най-големите промени в експресията на miPHK с повишена регулацияна hsa-miR-99b и hsa-miR- 330-3p. Това е в съответствие с фенотипа ME/CFSхарактеризиращ се с промени в активността на NK клетките [168]. Друг важен фактор при ME/CFS е ендотелната функция. Тиха информациярегулатор 1 (Sirt1) намалява възпалението и оксидативния стрес и увеличава производствотона азотен оксид чрез активиране на ендотелната синтаза на азотен оксид. MiR-21, miR-34a, miR-92a, miR-126 и miR-200c регулират ендотелната функция чрез оста Sirt1/eNOS, но енеобходимо за по-нататъшно изследване как се осъществява това регулиране и неговите изпълнители [169]. През 2020 г. нова техника, състояща се от предизвикателство на стрес след усилие, което провокираРазработен е PEM при пациенти с ME/CFS, което позволява да се получат измервания на диференциалаекспресия на циркулиращи миРНК при тежко засегнати пациенти. Това проучване доведе дооткриване и валидиране на единадесет miPHK, свързани с ME/CFS и създаването наалгоритъм за машинно обучение, който позволява класифицирането на пациенти с ME/CFS на четириклъстери, свързани с тежестта на симптомите, осигуряващи основа за развитиетона нов неинвазивен тест за диагностициране на ME/CFS. Тези миРНК сигнатури и клъстерипотенциално може да се използва за прогнозиране на отговорите на фармакологичните лечения за ME/CFSи може дори да позволи на клиницистите да идентифицират лица, за които биха могли да бъдат такива леченияполезен [170]. MiRNA не са единственият тип ncRNA с обещаваща роля в диагностиката на CFS ипрогноза. Нововъзникващи роли на дълги некодиращи РНК (lncRNA) в имунната регулация и болестните процеси се откриват. Нивата в мононуклеари в периферната кръвклетки (PMBC) на NTT и EMX2OS (две lncRNA, свързани с имунен отговор)са били свързани с по-тежки ME/CFS, което предполага потенциална диагностична стойностот тези lncRNA. За NTT е предложено да упражнява своята функция върху близките гениучастващи в клетъчна пролиферация, апоптоза или възпаление, поради големия си размер (17 kb). Аотбелязана положителна корелация между NTT и IFNGR1, друга lncRNA, се наблюдава вME/CFS, което предполага, че оста NTT/IFNGR1 може да играе роля в патогенезата на заболяването.Установено е, че нивото на експресия на EMX2OS има повишени PBMCs при пациенти със CFS.Ролята на EMX2OS в PBMC в момента е неясна и изисква повече експериментиизяснен [171]. Заедно споменатите по-горе проучвания осигуряват основа за разработване на интегралпрограма за диагностика и прогноза, която включва не само метаболитни аналити, но имолекулярни такива, като miRNA или lncRNA, за диагностициране и избор на най-доброто лечениеза пациенти с ME/CFS.

3.7. ME/CFS и COVID-19

Към август 2021 г. епидемията от коронавирусна болест 2019 (COVID-19), причинена отКоронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV-2) доведе до близо 216 милионакумулативни случаи, с 4,5 милиона смъртни случая по света (СЗО, 2021 г, достъпен на 31 август 2021 г.).Клиничният интерес наскоро се измести от острата към хроничната фаза на COVID-19което причинява допълнителни проблеми с управлението на заболяването. Наистина част от COVID-19оцелелите не успяват да се върнат към предишното си състояние и съобщават за персистиращи инвалидизиращи симптомиоприличен на CFS няколко месеца след острата инфекция с COVID{0}}резолюция [172–174]. Този хроничен поствирусен синдром е наречен "дълъг-COVID" или "пост-акутен COVID-19" и се съобщава, че засяга пациентите, независимо от тежестта наостра инфекция [175]. Все пак трябва да се отбележи, че терминът "дълго-COVID", въпреки чешироко използван сега, все още е слабо дефиниран, тъй като са множество единици извън хроничната уморавключени, като по този начин повдигат въпроси относно убедителността на проучванията за дългосрочен COVID. вв това отношение фундаменталните изследвания на основните молекулярни и клетъчни механизми могат да бъдат от значениеголяма помощ при дефинирането на повече за връзката между симптомите след COVID-19 и ME/CFS.Оценките за дългосрочен COVID варират значително в зависимост от времето на проследяване. Едно проучване съобщаваче почти 90 процента от 143 пациенти са имали поне един симптом, по-специално умораи диспнея, два месеца след възстановяване от острата инфекция [176]. Процентът на пациентитес постоянни симптоми при деветмесечно проследяване се съобщава, че са спаднали до 30 процента,според надлъжно проспективно кохортно проучване, включващо също амбулаторни пациенти с лекаостро протичане на заболяването, с умора, загуба на обоняние и вкус и "мозъчна мъгла" е среднай-често препращаните оплаквания [177]. С широк набор от симптоми, съсредоточени около умора, мозъчна мъгла, дифузна миалгия,невъзстановителен сън и депресивни симптоми, дълго-COVID прилича на ME/CFS, което ечесто свързани с вирусни инфекции [178,179]. Интересното е, че клъстери от подобни на ME/CFSса наблюдавани симптоми след други епидемии от коронавирус, включително SARS в2001 г. и MERS през 2012 г. [180]. Намалено качество на живот и постоянна болка и уморасъобщено на 6 месеца след изписване от болницата при 30 процента от оцелелите от SARS и MERS [181]. Освен това, едно проучване съобщава, че 27 процента от оцелелите от SARS отговарят на критериите за ME/CFS41 месеца след заразяването [182]. Освен това, в скорошен мета-анализ на постинфекциознитесимптоми след SARS и MERS, умората е най-изтощителният симптом при 19,3 процентапациенти до 39 месеца след излекуване на инфекцията [183]. Разпространението и продължителността на дългите симптоми на COVID, наподобяващи ME/CFS, са все ощев процес на изследване и има някои несигурности поради разнородния пациентпопулации, продължителност на проследяването и критерии за включване [184]. Само няколко проучвания досегаса приложили диагностични критерии за ME/CFS. Ретроспективен анализ съобщава, че 85,3 процентаот 231 оцелели от COVID-19, събрани от Геномната база данни на латвийското население националната биобанка достигна прага за диагноза ME/CFS, с три или повече дългосрочниСимптоми, подобни на ME/CFS, персистиращи при 6-месечно проследяване [185]. Един центърпроспективно надлъжно проучване установи, че само 13 процента от 130 пациенти с умерена до тежкаCOVID{0}} пневмония отговаря на критериите за ME/CFS 6 месеца след изписването [186]. В малко, едноцентрово пилотно проучване, характеристики, подобни на ME/CFS, са открити в 27 процента от 37 COVID-19 оцелели, шест месеца след възстановяване, без разлика в клиничното възпаление, бял дробфункция, серумна неврофиламентна лека верига (биомаркер за аксонално увреждане) и целкогнитивно тестване при сравняване на пациенти с тези без ME/CFS-подобни характеристики [187]. Друго проучване установи, че 14,2 процента от 120 оцелели от COVID-19 отговарят на диагнозата ME/CFSкритерии 6 месеца след началото на инфекцията [188]. Серия от случаи описва модели, подобни на ME/CFSслед отзвучаване на инфекцията с COVID-19 при трима юноши и млади възрастни 6 месеца след товавъзстановяване [189]. Въпреки приликите между симптомите на пациенти с дълъг COVID и ME/CFS,необходими са допълнителни доказателства, за да се посочи COVID-19 сред инфекциите, свързани с ME/CFS.Последно, допълнителни изследвания с по-продължително проследяване, по-единни критерии за ME/CFSдиагностика, включително вътреболнични и амбулаторни пациенти с инфекции с различна тежест и aНеобходима е контролна група от хора, засегнати от други инфекции, за да се характеризира по-добре рискътфактори, разпространението и прогресирането на дълготрайни COVID ME/CFS-подобни характеристики и за проектиранеспецифични интервенции и лечения.

4. Обсъждане

Като цяло, представените прозрения показват, че ME/CFS е сложно системно заболяванекоето засяга много органи. Чрез преглед на най-важните пътища и свързани системис патогенезата и симптомите на заболяването, нашият преглед насърчава да се отчетеME/CFS като мултифакторно заболяване, което не може да бъде диагностицирано или лекувано по подходящ начин, ако ене се разглежда в неговата цялост. Следователно всеки диагностичен метод се основава на кръвни тестовеили биомаркери трябва да вземат предвид хетерогенността и сложността на заболяването. Освен това,междуиндивидуалната вариабилност в проявите на ME/CFS е поразителна и трябва да се има предвидпри разработването на нови терапевтични средства. Трябва да има персонализирани и съобразени подходисе посочва като универсална терапия в това отношение, но остава много да се изясниопределяне на конкретни подгрупи пациенти.Въпреки че са спешно необходими повече проучвания, нашето резюме предоставя общ прегледкоито могат да бъдат полезни за осигуряване на по-добро разбиране на патогенезата на ME/CFS и за намираненови диагностични/терапевтични възможности за заболяване, което, макар и силно инвалидизиращо,все още е до голяма степен неизследван.

НАМЕРЕТЕ НАЙ-ДОБРАТА БОТАНИЧЕСКА ХОЛИСТИЧНА ГРИЖА ЗА ОБЛЕКЧАВАНЕ НА УМОРАТА

Нашата внимателно ръчно изработена формула Neuro Regen включва най-добре проучените билки. Всеки показва невероятен потенциал за справяне с умората, плюс обща поддръжка на нервите и невроните като цяло.

Включва:

Облекчете физическата умора-

① Цистанчесъдържа разнообразие от полифеноли и гликозиди, които могат да увеличат активността на антиоксидантните ензими и имат функцията да елиминират свободните радикали;

③ Цистанчеима функцията наподхранване на бъбреците и укрепване на Ян,и може да подобри хипоталамус-хипофиза-хипофиза, причинена от тежки упражнения. Функцията на гонадалната ос насърчава секрецията на тестостерон, полезна е за анаболизма на тялото и има ефекти против умора;

④ Цистанчесъдържа разнообразие от ефективни съставки, които могат да насърчат енергийния метаболизъм на тялото и да играятефект против умора.