ПРИЕМЪТ НА ТЕСТОСТЕРОН ВЛИЯЕ ЛИ НА ДИАГНОСТИКАТА НА ПЪРВИЧНА ХИВ ИНФЕКЦИЯ?

АБСТРАКТ

Диагнозата на първичната HIV инфекция може да бъде нарушена от много фактори, включително лекарства като екзогенни стероиди. Докладваме рядък случай на 37--годишен пациент от мъжки пол, подложен на лечение с тестостерон поради синдром на Клайнфелтер. Той се появи с общи симптоми на треска, слабост и диария, продължаващи 2 седмици. Той също така е бил хоспитализиран два пъти, преди да бъде диагностициран с ХИВ. Тестът за ХИВ ELISA от четвърто поколение е отрицателен. Тестът за ХИВ полимеразна верижна реакция в реално време беше проведен и показа много високо плазмено вирусно натоварване, над 107 копия/ml. Обсъждаме връзката между андрогенната заместителна терапия, използвана при синдрома на Klinefelter, и диагнозата PHI. Този доклад за случай илюстрира значението на получаването на подробна медицинска история, особено на хронични заболявания и лекарства и прилагането на подходящи диагностични тестове.

Щракнете за Cistanche tubulosa на прах за бъбречно заболяване

1 Въведениепроизводство

Първичната HIV инфекция (PHI) е състояние, което се развива до шест месеца след инфекцията с човешкия имунодефицитен вирус (HIV). Според насоките на Европейското клинично дружество по СПИН (EACS) могат да се разграничат два типа: остър и скорошен. Инфекцията може да бъде асимптоматична, което допълнително усложнява диагнозата ХИВ, или симптоматична [1].

Въпреки това, дори симптоматичното протичане е неспецифично, тъй като има широк набор от клинични прояви (грипоподобно заболяване) като треска, лимфаденопатия, фарингит, макулопапулозен кожен обрив, главоболие, хронична диария, мускулна болка или обща умора [2]. Това обикновено води до подозрение за вирусна инфекция на горните дихателни пътища, а не за HIV инфекция. По време на този период на инфекция разпознаването е сложно поради неспецифични клинични симптоми и диагностични проблеми.

При ензимно-свързан имуносорбентен тест (ELISA) могат да възникнат фалшиво положителни резултати, например поради автоимунни заболявания, бременност или инфекции като остра малария [3-5]. Освен това са докладвани фалшиво-отрицателни резултати във връзка с агамаглобулинемия и тестване в рамките на периода на прозореца. Въпреки това, те могат да се появят и в ранния стадий на HIV инфекция, тъй като антителата все още може да отсъстват [6]. Ето защо отрицателните или съмнителни резултати за HIV антитела не могат да бъдат основание за изключване на инфекцията [2].

За улесняване на диагнозата е разработена скалата на Fiebig. Според Fiebig et al. които разграничават шест етапа на PHI, количеството копия на ХИВ рибонуклеинова киселина (РНК) се увеличава в етапи I до III. В стадий I с неоткриваем антиген p24 и HIV имуноглобулин М (IgM), максималното ниво на виремия е между 104 до 105 копия/ml [7]. На този етап определянето на ХИВ РНК може да бъде от решаващо значение, тъй като тя се появява като първи маркер за инфекция през първите десет дни [7,8]. Пиковата виремия (над 106 копия/ml) настъпва в стадий III, когато настъпва сероконверсия на антитела [9].

Това е и когато симптомите могат да започнат [10]. Много механизми изглеждат важни за контролирането на имунния отговор на индивид, заразен с ХИВ. Те включват повишено производство на интерлевкин-2 (IL-2), интерферон-1 (IFN-1) и интерферон- (IFN-), клъстер на диференциация 4 плюс (CD4 плюс ) Т-клетъчни пролиферативни отговори и клъстер на диференциация 8 плюс (CD8 плюс ) Т-клетъчна активност. Те също така повишават синтеза на CD8 плюс Т-клетъчни супресивни фактори и хемокини, антитяло-медиирани механизми, зависещи от Fc рецептори (FcRs) (напр. антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност), изискващи естествени клетки убийци (NK-клетки), макрофаги или неутрофили, медииран от NK-клетки лизис [10,11].

Както бе споменато по-горе, диагнозата на HIV инфекцията може да бъде нарушена от други инфекции, бременност, автоимунни заболявания, лекарства и екзогенни стероиди, приемани от пациента [3,12,13]. Екзогенният тестостерон се използва широко от индивиди с понижени хормонални нива, като при синдрома на Клайнфелтер, и тези, които искат да подобрят своята мускулна маса и телесен имидж. Неговото въздействие върху имунната система не може да бъде пренебрегнато. Известно е, че андрогените, включително тестостеронът, имат имуносупресивна роля [14].

Те играят важна роля при ХИВ инфекцията, тъй като засягат ключови механизми, задействани срещу нея. Те намаляват активирането на дендричните клетки и макрофагите, производството на цитокини, освободени от макрофагите, Т-хелперни 1 (Th1) Т-клетки, IFN-1, IFN- и интерлевкин-12 (IL{{6} }). Те също възпрепятстват развитието на Т и В клетките и регулират броя на имуносупресивните неутрофили.

Освен това е установено, че в сравнение с женските, плазмоцитоидните дендрични клетки при мъжете произвеждат по-малко IFN-1 в отговор на ХИВ инфекция, което води до по-високо вирусно натоварване и вероятно е свързано с анаболните стероиди [15]. 2. Представяне на случай Бихме искали да представим случая на пациент, 37--годишен мъж, който прави секс с мъже (МСМ), който е приемал екзогенен тестостерон в продължение на четиринадесет години поради синдрома на Клайнфелтер. Той имаше незащитени сексуални контакти, които се случиха две седмици по-рано. Въпреки че пациентът е показал признаци на остро ретровирусно заболяване и е имал високо плазмено вирусно натоварване, нито тестовете за ХИВ от трето и четвърто поколение, нито Western blot потвърдиха инфекцията.

Нашият пациент дойде в спешното отделение с диария, обща слабост и висока температура (до 38,5 ° C), продължила четиринадесет дни. Той е имал медицинска история за синдром на Klinefelter, лекуван с екзогенен тестостерон (100 mg интрамускулно/веднъж седмично), но няма достъп до допълнителна документация за ендокринно лечение. Лабораторните изследвания показват тромбоцитопения (71 000 G/l) и левкопения (2,5x103 /mm3). Пациентът не е дал съгласие за хоспитализация. След пет дни е приет в друга болница поради влошено общо състояние. Направени са лабораторни изследвания, които отново показват тромбоцитопения (115 000 G/l) и левкопения (3,3x103 /mm3 ).

Бяха проведени два последователни теста за ХИВ от трето поколение, но и двата бяха неубедителни и трудни за тълкуване. Въпреки това, повишените нива на някои чернодробни трансаминази са тревожни, а именно аланин трансаминаза (ALT): 181 U/l, аспартат трансаминаза (AST): 316 U/l, както и гама-глутамилтранспептидаза (GGTP): 233 U/l и креатинкиназа (CK): 1449 U/l. Поради съмнение за хепатит с неясна етиология, пациентът е насочен в инфекциозна болница за по-нататъшно изследване.

Там лабораторните данни за вирус на хепатит А (HAV), вирус на хепатит В (HBV) (анти-HBc-общи антитела са отрицателни, анти-HBs антитела: 48 mIU/ml), вирус на хепатит С (HCV) (анти-HCV IgM отрицателни), инфекциите с вируса на Epstein-Barr (EBV) и цитомегаловируса (CMV) (анти-CMV IgM отрицателни, анти-CMV IgG положителни) инфекции бяха отрицателни.

Пациентът е бил ваксиниран срещу хепатит В преди няколко години. Първият тест на теста VIDAS®HIV DUO Ultra от четвърто поколение беше отрицателен. Поради прием на тестостерон, клинични симптоми и незащитени сексуални контакти, беше решено тестът VIDAS®HIV DUO Ultra да се повтори, въпреки отрицателния резултат. Втори тест беше направен два дни по-късно и беше много слабо положителен за р24 антиген. Антителата все още не бяха показателни. ХИВ Western blot тестът за потвърждение е отрицателен. Вирусният товар на HIV беше оценен и разкри повече от 107 копия/ml, потвърдено с полимеразна верижна реакция (PCR) в реално време.

Броят на CD4 Т-клетките е 351 клетки/ul, броят на CD8 Т-клетките е 680 клетки/ul, а съотношението CD4/CD8 е 0,52. Няма отклонения при клиничните му прегледи или ехографията на корема и таза, с изключение на леко увеличен далак. По време на престоя си в болницата пациентът също е диагностициран с херпес лабиалис и е започнато лечение (ацикловир). След като ХИВ инфекцията е диагностицирана, той получава антиретровирусна терапия (АРТ) (емтрицитабин, тенофовир дизопроксил, ралтегравир).

Лечението се понася добре. В рамките на няколко дни симптомите отшумяват и нивата на трансаминазите намаляват. Пациентът е изписан от болницата. След четири месеца антиретровирусна терапия, вирусният товар намаля до по-малко от 20 копия/ml (т.е. беше неоткриваем) и броят на CD4 Т-клетките се увеличи до 580 клетки/ul. Последващият абдоминален ултразвук разкри, че далакът остава увеличен въпреки антиретровирусното лечение.

3. Дискусия

Нашият доклад за случая подчертава значението на провеждането на задълбочена медицинска история, за да се предотврати погрешно диагностициране на PHI. Въпреки че в изследванията на Fiebig, на етапи II и III p24 антигенът беше открит във всички проби, нашият пациент имаше отрицателни резултати от VIDAS®HIV DUO Ultra тест за антиген p24 и HIV антитела. Въпреки че тестът за антиген p24 трябва да е положителен след приблизително седемнадесет дни след заразяване с ХИВ, той беше много слабо откриваем след около три седмици от началото на симптомите [7].

Това поражда подозрение, че откриването на инфекцията е било забавено по някакъв начин. Освен това, според Ananworanich et al., броят на CD4 плюс преди АРТ е по-висок на етап I, отколкото на по-късните етапи (508 срещу 340 клетки/mm3), както и CD4 съотношение плюс/CD8 плюс (1,1 срещу 0,7) [16]. Въпреки това, нашият пациент имаше нисък брой CD4 плюс клетки (351 клетки/mm3) и ниско съотношение CD4 плюс /CD8 плюс (0,52). Според изследването на Koçar, дефицитът на андроген засилва В-клетъчния отговор, докато андрогенното заместително лечение инхибира синтеза на имуноглобулини (IgG, IgM, IgA).

Освен това, заместителната терапия с тестостерон при пациенти със синдром на Klinefelter доведе до намаляване не само на серумните антитела, но и на интерлевкините IL-2, IL-4 и общите нива на Т и В клетките. Освен това значително намалява броя на CD4 плюс и съотношенията CD4 плюс /CD8 плюс [17]. Имайки предвид имуносупресивния характер на екзогенния тестостерон, използван от пациента като човек със синдром на Клайнфелтер, ние допускаме, че това може да е причинило анормална реакция на имунологичната система на пациента към първична HIV инфекция, която е довела до висок вирусен товар и нисък брой CD4 плюс клетки. Тези диагностични находки могат да бъдат свързани с тежестта на симптомите на пациента [18].

Индивидите с PHI притежават високо ниво на виремия, което увеличава риска от разпространение на вируса [19]. Ранната диагностика и лечение на хора, новоинфектирани с ХИВ, биха довели до полза от по-малкото засяване на вирусния резервоар в пациента и биха намалили възможното по-нататъшно предаване на вируса [20]. Както показа нашият случай, диагнозата първична HIV инфекция може да бъде трудна за поставяне, например поради употребата на анаболен стероид. Въздействието на тестостерона върху имунната система, бореща се с HIV инфекцията, не може да бъде пренебрегнато.

4. Заключение

Диагнозата PHI на пациенти с прием на тестостерон изисква специално внимание. За да се предотврати погрешна диагноза, трябва да се обмисли провеждането на PCR тест в реално време в началото на диагностицирането на HIV инфекцията, тъй като тестът VIDAS®HIV DUO Ultra и Western blot може да са отрицателни. Клиницистите трябва да имат предвид, че тежестта на първичната HIV инфекция варира в зависимост от другите заболявания на пациента и лечението.

Препратки

1 Насоки на Европейското клинично общество за СПИН, версия 10.1, октомври 2020 г. Налично онлайн: https://www.eacsociety.org/media/guidelines10.1_finaljan2021_1.pdf (Достъп на 3.01.2023 г.)

2. Pincus JM, Crosby SS, Losina E, King ER, LaBelle C, Freedberg KA. Инфекция с остър човешки имунодефицитен вирус при пациенти, постъпващи в градски център за спешна помощ. Clin Infect Dis. 2003;37(12):1699-1704;https://doi.org/10.1086/379772.

3. Tsybina P, Hennink M, Diener T, Minion J, Lang A, Lavoie S, Kim J, Wong A. Повтарящи се фалшиво реактивни ADVIA centaur® и bio-rad Geenius™ ХИВ тестове при пациент, който сам си прилага анаболни стероиди. BMC Infect Dis. 6 януари 2020 г.;20(1):9.;https://doi.org/10.1186/s12879-019-4722-8.

4. Лий К, Парк HD, Канг ЕС. Намаляване на периода на прозореца на ХИВ сероконверсия и фалшиво положителен процент чрез използване на ADVIA Centaur комбиниран анализ на ХИВ антиген/антитяло. Ann Lab Med. 2013 ноември;33(6):420-5.;https://doi.org/10.3343/alm.2013.33.6.420.6.

5. Serhir B, Desjardins C, Doualla-Bell F, Simard M, Tremblay C, Longtin J. Оценка на теста Bio-Rad Geenius HIV 1/2 като част от потвърждаваща стратегия за тестване за ХИВ за Квебек, Канада: Сравнение със западните Блот и Inno-Lia анализи. J Clin Microbiol. 24 май 2019 г.;57(6):e01398-18.;https://doi.org/10.1128/JCM.01398-18.

6. Padeh YC, Rubinstein A, Shliozberg J. Общ променлив имунодефицит и тестване за ХИВ-1. N Engl J Med. 8 септември 2005 г.; 353 (10): 1074-5. doi: 10.1056/NEJMc051339.

7. Fiebig EW, Райт DJ, Rawal BD, Garrett PE, Шумахер RT и др. Динамика на виремия на ХИВ и сероконверсия на антитела при донори на плазма: значение за диагностицирането и стадирането на първичната ХИВ инфекция. СПИН. 5 септември 2003 г.;17(13):1871-9.

8. Cohen MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. Откриване на остра ХИВ инфекция. J Infect Dis. 15 октомври 2010 г.;202 Допълнение 2:S270-7.;https://doi.org/10.1086/655651.

9. Robb ML, Ananworanich J. Уроци от остра HIV инфекция. Curr Opin ХИВ СПИН. 2016 ноември;11(6):555- 560.;https://doi.org/10.1097/COH.0000000000000316.

10. McMichael AJ, Borrow P, Tomaras GD, Goonetilleke N, Haynes BF. Имунният отговор по време на остра HIV-1 инфекция: улики за разработване на ваксина. Nat Rev Immunol. 2010 януари;10(1):11-23.;https://doi.org/10.1038/nri2674.

11. Chinen J, Shearer WT. Молекулярна вирусология и имунология на HIV инфекцията. J Allergy Clin Immunol. 2002 август;110(2):189-98.;https://doi.org/10.1067/mai.2002.126226.

12. Liu P, Jackson P, Shaw N, Heysell S. Спектър на фалшива положителност за диагностични тестове за вирус на човешка имунна недостатъчност от четвърто поколение. СПИН Res Ther. 5 януари 2016 г.;13:1.;https://doi.org/10.1186/s12981-015-0086-3.

13. Stekler JD, Violette LR, Niemann L, McMahan VM, Katz DA, Baeten JM, Grant RM, Delaney KP. Повтарящи се фалшиво положителни резултати от тест за ХИВ при пациент, приемащ профилактика преди експозиция на ХИВ. Отворете форума Infect Dis. 2018 септември 26;5(9):ofy197.;https://doi.org/10.1093/ofid/ofy197.

14. Bouman A, Heineman MJ, Faas MM. Половите хормони и имунният отговор при хората. Актуализация на Hum Reprod. 2005 юли-август;11(4):411-23.; doi: 10.1093/humupd/dmi008.

15. Trigunaite A, Dimo ​​J, Jørgensen TN. Потискащи ефекти на андрогените върху имунната система. Клетъчен имунол. 2015 април;294(2):87-94.;https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2015.02.004.

16. Ananworanich J, Sacdalan CP, Pinyakorn S, Chomont N, de Souza M, et al. Вирусологични и имунологични характеристики на инфектираните с ХИВ лица в най-ранния стадий на инфекцията. J Вирус Erad. 2016; 2 (1): 43- 48.

17. Koçar IH, Yesilova Z, Ozata M, Turan M, Sengül A, Ozdemir I. Ефектът от заместителното лечение с тестостерон върху имунологичните характеристики на пациенти със синдром на Klinefelter. Clin Exp Immunol. 2000 септември;121(3):448-52.; https://doi.org/10.1046/j.1365- 2249.2000.01329.x.

18. Kelley CF, Barbour JD, Hecht FM. Връзката между симптомите, вирусния товар и зададената стойност на вирусния товар при първична HIV инфекция. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 август 1;45(4):445-8.;https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e318074ef6e.

19. Сандърс EJ, Wahome E, Powers KA, Werner L, Fegan G, Lavreys L, Mapanje C, McClelland RS, Garrett N, Miller WC, Graham SM. Целеви скрининг на възрастни в риск за остра HIV-1 инфекция в Субсахарска Африка. СПИН. 2015 декември;29 Допълнение 3(0 3):S221-30.;https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000924.

20. Prins HAB, Verbon A., Boucher CAB, et al. Прекратяване на епидемията: критична роля на първичната ХИВ инфекция. Neth J Med. 2017 г.; 75 (8): 321-327.