Ефекти на китайските билкови лекарства върху енергийния метаболизъм при исхемични сърдечни заболявания-Ⅰ

ВЪВЕДЕНИЕ

Исхемичната болест на сърцето (ИБС) е най-честата причина за смърт сред сърдечно-съдовите заболявания, което налага значителна социална и икономическа тежест. Проучването на глобалното бреме на заболяванията от 2017 г. (GBD 2017) съобщава, че общият брой на смъртните случаи от ИБС се е увеличил от 7,30 на 8,93 милиона между 2007 г. и 2017 г. на глобално ниво (Сътрудници на GBD 2017 Причини за смъртта, 2018 г). ИБС се състои главно от коронарна болест на сърцето (включително стенокардия, нефатален миокарден инфаркт и коронарна смърт), асимптоматична миокардна исхемия, внезапна сърдечна смърт и исхемична сърдечна недостатъчност (Уонг, 2014 г; Гуо и др., 2018 г). Настоящите терапевтични подходи зависят главно от медицински интервенции като статини, антитромбоцитни лекарства, бета-рецепторни блокери (b-блокери) и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI), в допълнение към хирургични процедури като перкутанна коронарна интервенция (PCI) и хирургия на коронарен артериален байпас (CABG). Въпреки че тези медицински и хирургични терапии са доказали своята ефективност при намаляване на заболеваемостта и смъртността след ИБС, милиони пациенти все още имат клинични симптоми, включително стягане в гърдите, сърцебиене, задух и умора. Следователно, разработването на нови стратегии за лечение, включващи различни механизми в миокардната исхемия и дори реперфузията, е от решаващо значение.

ЕСТЕСТВЕН CISTANCHE TUBULOSA ЗА ЛЕЧЕНИЕИШЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТОPHGS75% ECH 30% ACT 12%

Сърдечният енергиен метаболизъм играе основна роля в прогресията на сърдечно-съдовите заболявания. Ван Билсен и др. (2004) предложи концепцията за метаболитно ремоделиране на миокарда. С развитието на съвременната наука и напредналите технологии промените в енергетиката на миокарда като промени в използването на енергийния субстрат, нарушено митохондриално окислително фосфорилиране и намаляване на капацитета за пренос и използване на аденозин трифосфат (АТФ) все повече се признават като играещи решаваща роля в механизми на ИБС (Fukushima et al., 2015; Tuomainen and Tavi, 2017). Лишаването на сърдечна енергия води до сърдечна контрактилна дисфункция, ремоделиране на лявата камера и дори сърдечна недостатъчност (HF). Следователно нарастващите доказателства подкрепят, че модулирането на сърдечния енергиен метаболизъм може да бъде ефективно средство за подобряване на сърдечната функция и забавяне на прогресията до СН (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi and Young, 2015; Yang et al., 2016). ; Туомайнен и Тави, 2017 г.). Китайските билкови лекарства (CHM) напоследък привлякоха голямо внимание като потенциална терапевтична стратегия за превенция и лечение на миокардна исхемия чрез модулиране на енергийния метаболизъм. Това е нова стратегия зазащита на исхемичния миокард срещу ИБС. Този преглед се фокусира върху потенциалната ефикасност на билките, основните биоактивни компоненти (MBC) и китайските билкови формули (CHF) при модулиране на сърдечния енергиен метаболизъм при ИБС и свързаните с него механизми.

ЦЕЛИ И СИГНАЛИЗАЦИЯ НА СЪРДЕЧНИЯ ЕНЕРГИЕН МЕТАБОЛИЗЪМ ЗА КИТАЙСКИ БИЛКОВИ ЛЕКАРСТВА

Теорията за "кръвта Qi" на TCM е свързана със сърдечния енергиен метаболизъм

Здравото сърце на възрастен има постоянно високи енергийни нужди и трябва да се свие, за да снабдява тялото с кръв и кислород непрекъснато. Като електроцентрали на кардиомиоцитите, митохондриите непрекъснато доставят енергията, необходима за съкращаването на сърдечния мускул. При нормални условия, почти от генерирането на АТФ в здраво сърце на възрастен идва от митохондриално окислително фосфорилиране, като останалата част се получава главно от гликолиза. При исхемично сърце, нарушеното митохондриално окислително фосфорилиране осигурява недостатъчно снабдяване с АТФ на кардиомиоцитите. Наличните данни показват, че сърдечният енергиен метаболизъм е в добра корелация със сърдечната функция. Намаленият капацитет за сърдечна енергийна трансдукция води до дисфункция на сърдечната помпа, нарушение на кръвния поток, сърдечна контрактилна дисфункция и дори сърдечна недостатъчност (Huss and Kelly, 2005). Търсенето на лечебни стратегии за модулиране на сърдечния енергиен метаболизъм е едно от основните предизвикателства при сърдечно-съдовите заболявания.

Традиционна китайска медицина (ТКМ)се характеризира с "Холистична концепция", че организмът се разглежда като цяло. В TCM Qi и кръвта са основните вещества на организмите, които поддържат жизнената активност на хората. Qi има стимулиращи, затоплящи, консолидиращи и задържащи функции, които осигуряват енергия за насърчаване на кръвообращението и поддържане на кръвния поток в съдовете. Като първата китайска медицинска класика и произход на теорията на TCM, Suwen of Yellow Emperor's Internal Classic описва сърцето, управляващо кръвта и съдовете. Това означава, че Heart-Qi насърчава и поддържа образуването и циркулацията на кръв в съдовете за подхранване на органите и тъканите, поддържане на баланса на телесните течности и поддържане на нормални физиологични дейности. Изобилие от Heart-qui, достатъчно кръв и съдова проходимост са три основни компонента, които контролират нормалната циркулация на кръвта. В сърцето, Heart-Qi задвижва синтеза на АТФ чрез АТФ синтаза в сърдечните митохондрии, за да осигури жизненоважната енергия, необходима за свиване и отпускане на сърдечния мускул. Симптомите на миокардна исхемия при клинични пациенти включват главно стягане в гърдите, сърцебиене, задух и слабост. Тези симптоми на миокардна исхемия съответстват на симптомите на синдрома на сърдечна недостатъчност Qi, което допълнително причинява нарушение на кръвообращението и нарушение на сърдечната микроциркулация, водещо до синдром на стаза на кръвта. Дефицитът на Heart Qi може също да причини недостатъчност на HeartYang, която е придружена от редица симптоми като студена пот и непоносимост към студ и студени крайници. Нещо повече, дефицитът на Qi на сърцето може да предизвика микросъдова хиперпропускливост, което води до прекомерна течност, храчки, оток и кръвоизлив. Въз основа на теорията за "кръвта Qi" на TCM, китайските билкови лекарства, които могат да тонизират или регулират Qi и да активират кръвта, са обещаващи като важен терапевтичен подход към модулирането на сърдечния енергиен метаболизъм в кардиологията.

Възможните цели на сърдечния енергиен метаболизъм за китайските билкови лекарства

Китайските билкови лекарства, като естествените ботанически билки, имат дълга история на клинична употреба при лечението на сърдечно-съдови заболявания и имат свойства на множество потенциални фармакологични цели. Те притежават голям и уникален потенциал в управлението на сърдечния енергиен метаболизъм, особено в аспектите на митохондриалната функция, липидния метаболизъм и метаболизма на глюкозата. Някои от тези възможни цели са описани по-долу, категоризирани според процеса на сърдечен енергиен метаболизъм. Метаболитният процес, включен в сърдечния енергиен метаболизъм, се състои от три основни компонента (Фигура 1), а именно предпочитание на енергиен субстрат, митохондриално окислително фосфорилиране и пренос и използване на АТФ (Neubauer, 2007).

Използването на енергийния субстрат представлява първият компонент. Кардиомиоцитите могат да метаболизират всички класове енергийни субстрати, включително мастни киселини, глюкоза, гликоген, лактат, кетонови тела и някои аминокиселини (Heggermont et al., 2016). Свободните мастни киселини (FFA) и глюкозата първо влизат в миокарда от плазмата и след това се превръщат съответно в мастен ацил-коензим А (ацил-КоА) и гликолитичен краен продукт пируват в цитоплазмата на кардиомиоцитите. Дълговерижният мастен ацил-КоА се транспортира в митохондриите чрез карнитин палмитоил трансфераза 1 и 2 (CPT1 и CPT2), докато пируватът се поема в митохондриите от митохондриалния пируватен носител (MPC) (Arumugam et al., 2016; Noordali et al. ., 2018).

Вторият компонент е митохондриалното окислително фосфорилиране, което доставя повече от 95% от АТФ, необходим на зрялото сърце. Обикновено бета-окислението на мастни киселини (FAO), основният източник на митохондриално окислително фосфорилиране, осигурява повече от две трети от енергийните нужди в миокарда на възрастни, като останалата част се осигурява от окисляването на субстрати като въглехидрати, лактат, кетони тела и няколко аминокиселини (Heggermont et al., 2016). Тези митохондриални субстратни потоци чрез специфични метаболитни стъпки (особено бета-окисление на мастна киселина и окисление на пируват) дават ацетил коензим А (ацетил-КоА), който впоследствие влиза в цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA) (Kolwicz et al., 2013). Никотинамид аденин динуклеотид (NADH) и флавин аденин динуклеотид (FADH2) се генерират съответно от TCA цикъла и бета-окислението (Schwarz et al., 2014). NADH и FADH2 захранват високоенергийни електрони в митохондриалната електронна транспортна верига (ETC), генерирайки електрохимичен градиент чрез ETC комплекси (комплекс IV) през вътрешната митохондриална мембрана (IMM), която впоследствие задвижва синтеза на АТФ (Huss and Kelly, 2005). Сред тях, ATP синтазата (комплекс V), като последен етап от митохондриалното окислително фосфорилиране, генерира ATP чрез фосфорилиране на аденозин дифосфат (ADP). Трансферът на електрони между комплексите се медиира от убихинон (CoQ) и цитохром c (cyt c). Освен генерирането на NADH и FADH2, TCA цикълът също така произвежда излишък от цитрат в цитозола, където той се превръща в ацетил CoA (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). Цитозолният ацетил CoA се превръща допълнително в малонил CoA чрез ацетил CoA карбоксилаза (ACC), докато малонил CoA, мощен инхибитор на CPT-1, може да се преобразува обратно в ацетил CoA чрез малонил CoA декарбоксилаза (MCD), като по този начин регулира навлизането на FFA в митохондриите отново (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). Третият компонент включва сърдечен трансфер и използване на АТФ чрез системата на креатин киназа (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Високоенергийните фосфати се прехвърлят от АТФ, генериран чрез окислително фосфорилиране в митохондриите, към креатин (Cr), като по този начин образуват фосфокреатин (PCr) и ADP чрез действието на митохондриалната креатинкиназа. Фосфокреатинът бързо дифундира от митохондриите в миофибрилите и след това реформира ATP и Cr чрез действието на миофибриларната креатинкиназа (Neubauer, 2007). Впоследствие АТФ се използва от миозиновата АТФ-аза, за да произведе силата на сърдечната контракция, докато свободният Cr дифундира обратно към митохондриите.

НАТУРАЛНА CISTANCHE TUBULOSA ЗА РЕГУЛИРАНЕ НА КАРДИОМЕТАБОЛИЗМА PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Възможната транскрипционна сигнализация на сърдечния енергиен метаболизъм за китайските билкови лекарства

Механизмите на сърдечния енергиен метаболизъм са сложни и се контролират основно от метаболитни протеини (ензими и транскрипционни компоненти), които регулират експресията на голям брой гени, участващи в енергийния метаболизъм на миокарда чрез множество метаболитни пътища (Stanley et al., 2005). По-специално, структурата и функцията на митохондриите се регулират от множество гени, включително 37-те, кодирани в митохондриалната ДНК и значителен брой, кодирани в ядрената ДНК (Ham and Raju, 2016). Става все по-ясно, че множеството ядрено-митохондриални пресичания и сигнални пътища играят важна роля в регулирането на сърдечния енергиен метаболизъм при исхемични състояния (Qi and Young, 2015; Murphy et al., 2016).

Китайските билкови лекарства също могат да модулират многобройни потенциални пътища поради свойствата си на многокомпонентност. Някои от тези възможни пътища са описани по-долу (Фигура 2). Активираната с аденозин монофосфат протеин киназа (AMPK) е критичен вътреклетъчен енергиен сензор и нейното активиране е включено в множество сигнални пътища, включително модулиране на метаболизма на глюкоза и мастни киселини, митохондриална функция и автофагия (Murphy et al., 2016; Nishida and Otsu , 2016). AMPK се състои от три протеинови субединици: каталитична субединица, съдържаща мястото Thr172, което трябва да бъде фосфорилирано за активиране на AMPK, и две регулаторни субединици (g и b) (Zaha and Young, 2012). Активността на AMPK се активира частично чрез увеличаване на съотношението AMP/ATP в нискоенергийни състояния. По време на миокардна исхемия, активността на AMPK в миокарда се активира като адаптивен отговор към стреса на кардиомиоцитите, което води до серия от промени в метаболитните пътища. Активирането на AMPK повишава клетъчното усвояване на глюкоза чрез медииране на транспорта на глюкозния транспортер 4 (GLUT4) от цитозола до мембраната на сарколемата при исхемия в ранен адаптивен стадий (Russell et al., 2004; Qi and Young, 2015) и насърчава гликолиза чрез фосфорилиране на фосфофруктокиназа 2 (PFK2) (Marsin et al., 2000). AMPK може да инхибира активността на гликоген синтазата (GS), която индиректно насърчава използването на гликоген (Qi и Young, 2015). Освен това AMPK също играе критична роля в модулирането на липидния метаболизъм. Активираният AMPK улеснява миокардното усвояване на мастни киселини чрез насърчаване на транслокацията на транспортера на мастни киселини CD36 (Luiken et al., 2003). Междувременно, активирането на AMPK допълнително води до намаляване на нивата на малонил-CoA чрез инактивиране на ACC, което ефективно насърчава окислението на мастни киселини чрез облекчаване на потискането на CPT-1 (Dyck и Lopaschuk, 2006) (Фигура 1). Междувременно процесът на митохондриална биогенеза поддържа динамичен баланс, който претърпява постоянно сливане и делене. Известно е, че свързаният с динамин протеин 1 (Drp1) и делене 1 (Fis1) насърчават митохондриалното делене. Митофузин 1 и 2 (MFN1 и MFN2) медиират главно външния

мембранно сливане, докато Opa1 е отговорен главно за сливането на вътрешната мембрана. Дисбалансът на митохондриалната динамика води до дефекти в митохондриалната морфология и митохондриална дисфункция по време на исхемичен контекст. Индуцираното от хипоксия AMPK активиране може да насърчи митохондриалното делене чрез фосфорилирането на митохондриалния фактор на делене (MFF), който се счита за рецептор на митохондриалната външна мембрана за Drp1, основен ензим за осигуряване на движеща сила в митохондриалното делене (Garcia and Shaw, 2017). ). Освен това, аутофагията се регулира от активиране на AMPK, което възстановява нарушената миокардна функция чрез механистичната цел на рапамицин (mTOR) (Wu et al., 2020a).

Коактиваторът на пероксизомен пролифератор-активиран рецептор гама (PPARg) (PGC-1a) е добре характеризиран медиатор на митохондриалната биогенеза и дишането и неговата активност може също да бъде модулирана чрез AMPK фосфорилиране (Gundewar et al., 2009) ( Фигура 2). В допълнение към фосфорилирането на AMPK, активността на PGC- 1се контролира строго от NAD+ -зависимата деацетилаза сиртуин-1 (SIRT1) деацетилиране, което насърчава митохондриалната биогенеза (Fernandez-Marcos и Auwerx, 2011; Заха и Янг, 2012; Хам и Раджу, 2016). Известно е, че като кофактор PGC-1a контролира експресията на множество ядрени рецептори и транскрипционни фактори, като по този начин регулира целия метаболитен фенотип на кардиомиоцитите. PGC-1a модулира митохондриалната биогенеза и окислителното фосфорилиране чрез директно активиране на ядрени респираторни фактори (NRF1 и NRF2) и свързания с естроген рецептор алфа (ERRa) транскрипционен фактор. NRF1 активира низходящия синтез на митохондриален транскрипционен фактор А (mtTFA), който регулира репликацията, транскрипцията и поддържането на mtDNA (Kang и Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Като основен транскрипционен партньор на PGC-1a, ERRa може да индуцира повишаване на експресията на NRF2, модулиране на кардиомиоцитния цикъл и диференциация и митохондриална биогенеза (Ham and Raju, 2016). PGC-1a също коактивира PPARa, който участва в метаболизма на мастни киселини в кардиомиоцитите (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Освен това, активирането на PGC-1a подобрява митохондриалното дишане чрез увеличаване на експресията на цитохром с, субединици II и IV на цитохром с оксидаза (COX II и IV) и ATP синтаза (Choi et al., 2008; Espinoza et al. , 2010).

МОДУЛИРАЩИ ЕФЕКТИ НА КИТАЙСКИТЕ БИЛКОВИ ЛЕКАРСТВА ВЪРХУ ЕНЕРГИЙНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ ПРИ ИБС

Сърдечният енергиен метаболизъм е много гъвкав по отношение на енергийните субстрати, с динамичен баланс, който се променя от стареенето, както и от физиологични и патологични контексти (Huss and Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). Повишеното бета-окисление на мастни киселини с напредване на възрастта е придружено от прогресивно намаляване на гликолитичния метаболизъм. Сърцето на плода използва окислението на глюкозата като основен източник на енергия, докато миокардът на възрастен е значително по-зависим от метаболизма на мастните киселини. Интересното е, че по време на исхемични състояния сърдечният метаболитен профил показва значителни прилики с този на плода. Смята се, че това явление се връща към „феталната фаза“ (Tuomainen и Tavi, 2017). В допълнение към промените в използването на сърдечния субстрат, промените в митохондриалната ултраструктура и функция играят решаваща роля в механизмите на ИБС. Сърдечните митохондрии, като електростанции на кардиомиоцитите, включват сложна серия от процеси на окислително фосфорилиране. Те са не само основен източник на синтез на АТФ и производство на реактивни кислородни видове (ROS) в сърдечните миоцити, но също така играят критична роля в процеса на апоптоза. Миокардната хипоксия/исхемия инхибира серия от процеси на митохондриално окислително фосфорилиране и отклонява пирувата към лактат, което води до клетъчно подкисляване. Исхемичният кардиомиоцит показва подчертано намалена способност да синтезира АТФ, значително повишено производство на ROS в митохондриите, приток на калций и дори Ca2+ претоварване, което води до преход на пропускливостта на митохондриалната мембрана, загуба на потенциала на митохондриалната мембрана (MMP) и митохондриална подуване с освобождаване на цитохром c. Тези явления допълнително причиняват активиране на апоптозома и медиирана от каспаза апоптоза (Ham and Raju, 2016). При реперфузия настъпва серия от митохондриални нарушения, включително бързо възстановяване на окислителното фосфорилиране, инхибиране на активността на дихателната верига, натрупване на ROS в митохондриите, претоварване с Ca 2+, отваряне на порите на пропускливостта на митохондриалната мембрана (mPTP), зависим от митохондриите апоптоза и дори клетъчна смърт (Ham and Raju, 2016; Wu et al., 2020a).

НАТУРАЛНА CISTANCHE TUBULOSA ЗА ПОДОБРЯВАНЕ НА ИМУНИТЕТА PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Съвременните терапии, като ACEI и бета-блокерите, имат индиректен ефект върху сърдечния метаболизъм в допълнение към класическите си ефекти, но те не влияят директно върху сърдечния енергиен метаболизъм (Neubauer, 2007). Все повече доказателства сочат, че модулирането на сърдечния метаболизъм може да бъде обещаващ терапевтичен подход при пациенти с ИБС (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). Известни метаболитни модулатори като триметазидин, L-карнитин и коензим Q10 в момента се използват в клинични изпитвания. Метаболитните механизми на тези модулатори включват главно инхибирането на окислението на мастни киселини, стимулиране на окислението на глюкозата и защита на митохондриалната функция (Suner и Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al. ., 2013). В TCM китайските билкови лекарства се използват широко при лечението на сърдечно-съдови заболявания в клиниките. CHM имат своите предимства, които се дължат на фармакологичните свойства на многокомпонентни, многоцелеви и многопътечни. Все по-голям брой проучвания показват, че CHM с попълване на Qi или Yang и активиране на кръвта или разрешаване на кръвния застой могат да регулират сърдечния енергиен метаболизъм при ИБС (Wong and Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li и др., 2018a).

В тази статия ние основно обобщаваме метаболитните ефекти и основните механизми на китайските билкови лекарства, основният биоактивен компонент на CHMs и китайските билкови формули съответно при ИБС (Таблици 1 и 2). По-специално, моделът на остър миокарден инфаркт обикновено се индуцира чрез лигиране на лява предна низходяща (LAD) коронарна артерия, което е най-широко използваният хирургичен животински модел. Моделът на индуциран от изопротеренол (Iso) инфаркт на миокарда е добре разработен нехирургичен модел на MI (Kumar et al., 2016). Следователно, основните критерии за включване включват Iso-included MI модел, LAD коронарна артериална лигатура-индуциран MI модел и модел на миокардна исхемия и реперфузионно (I/R) увреждане. Основните критерии за изключване включват тренировка с упражнения, метаболомичен анализ, модел на HF, индуциран от ангиотензин II, модел на HF, индуциран от лигиране на коремната аорта, индуцирана от кобалтов хлорид миокардна исхемия и индуцирано от доксорубицин миокардно увреждане.

Метаболитни ефекти и механизми на билки и основни биоактивни компоненти

Ободряващо и възстановяващо Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), известен също като Huang-qi в Китай, се счита за едно от основните лекарства за възстановяване на Чи. Класифициран като билка от най-висок клас в "Shen Nong Ben Cao Jing", Astragalus mongholicus Bunge се използва широко за лечение на сърдечно-съдови заболявания (Ma et al., 2013). Последните проучвания се фокусират върху неговите кардиопротективни ефекти, особено тези, свързани с подобряване на енергийния метаболизъм. Екстрактът от Astragali Radix (ARE) упражнява кардиопротективен ефект срещу миокарден инфаркт, предизвикан от LAD лигиране, като коригира нивата на FFA, пирогроздена киселина (PA) и млечна киселина (LA) в серума и миокардната тъкан, като по този начин произвежда повече енергия (Jin et al. ., 2014). Астрагалозидите се извличат приблизително от Astragali Radix. Астрагалозидите (5 mg/kg/ден, интраперитонеално) показват защитни ефекти чрез ребалансиране на вътреклетъчната Ca2+ хомеостаза и регулиране на енергийния метаболизъм при изо-индуцирано миокардно исхемично увреждане. Въпреки това, механизмът на астрагалозидите все още не е докладван (Chen et al., 2006). Съобщава се, че астрагалозид IV (AS-IV), основен биоактивен компонент на астрагалозидите, подобрява сърдечната дисфункция и модулира енергийния метаболизъм в модел на MI плъх. Метаболитният механизъм може да бъде медииран чрез насърчаване на експресията на комплекс V и ATP синтаза делта-субединица (ATP5D) (Cui et al., 2018). Друго проучване идентифицира метаболитните роли на ASIV при миокардна исхемия и исхемично/реперфузионно увреждане. AS-IV също засилва експресията на ATP5D и комплекс V (Tu et al., 2013). Тези резултати показват, че AS-IV може да регулира енергийния метаболизъм чрез митохондриално дишане. Освен това AS-IV може да модулира енергийния биосинтез. Джан и др. (2015) установяват, че AS-IV подобрява сърдечната хемодинамика, медиирана енергия

биосинтеза и повишено регулиране на ATP5D и PGC-1изразяване при изо-индуцирано сърдечно увреждане. В камерните миоцити на новородени плъхове (NRVMs), кардиопротективният механизъм на AS-IV може да бъде медииран чрез регулиране на ядрен фактор NF-kB/PGC-1a сигнализиране (Zhang et al., 2015). Гликоген синтаза киназа-3b (GSK-3b), серин/треонин протеин киназа, взаимодейства с митохондриални протеини като PI3K-Akt, PGC-1a и субединици на mPTP, които играе съществена роля във връзка с митохондриалната биогенеза, митохондриалната пропускливост и метаболизма на гликоген (Yang et al., 2017a). Формононетинът е основното изофлавоноидно съединение на Radix Astragali. Формононетин засилва GSK-3b и Akt фосфорилирането в H9c2 клетки по време на лишаване от кислород-глюкоза (OGD) и реоксигениране, като по този начин намалява активността на GSK-3b към отваряне на mPTP (Cheng et al., 2016). Кемпферол, естествен флавоноид, съществува в Astragalus mongholicus Bunge и Panax ginseng CAMey. Кемпферолът показва кардиопротективни ефекти чрез митохондриален път срещу исхемия/реперфузионно увреждане при NRVM. Кардиопротективните механизми могат да бъдат медиирани от SIRT1 (Guo et al., 2015). Полизахаридите от астрагал (AP) биха моглиподобряване на биосинтеза на сърдечна енергия и предотвратяване на изо-индуцирано сърдечно исхемично уврежданечрез регулиране на фактора на туморната некроза TNF-a/PGC-1медииран от сигнали енергиен биосинтез, както in vivo, така и in vitro. Сред тях ATP5D, PGC-1a и пируват дехидрогеназа киназа изоформа 4 (PDK4) се увеличават, което означава, че AP може да е свързано с енергийния метаболизъм (Luan et al., 2015).

Panax женшен CAMey. (RG)

Panax ginseng CAMey. (Radix ginseng), известен също като Ren Shen, е добре известен със своя ефект на "запълване на Qi" в TCM и е посочен като билка от най-висок клас в "Shen Nong Ben Cao Jing". През последното десетилетие представителните активни съставки на Radix ginseng (включително Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginsengПолизахариди общите гинзенозиди) е доказано, че оказват значителни ефекти върху енергийния метаболизъм. Доказано е, че гинзенозид Rb1 (Rb1), основна ефективна съставка на Panax ginseng, модулира енергийния метаболизъм при миокардна исхемия и реперфузионно увреждане, хипертрофия и дори HF (Zheng et al., 2017). При модели на миокарден инфаркт при плъхове Rb1 може да увеличи експресията на митохондриалния ATP5D и комплекс V (Cui et al., 2018). При исхемично/реперфузионно увреждане, Rb1 намалява размерите на инфаркта, инхибира отварянето на mPTP, възстановява MMP и повишава експресията на p-AKT и p-GSK-3b. Тези резултати показват, че защитните ефекти на Rb1 срещу I/R-индуцирано миокардно увреждане могат да бъдат свързани със защитата на митохондриалната функция (Li et al., 2016b). По подобен начин, Rb1 може да защити сърдечните миоцити и да модулира енергийния метаболизъм срещу I/R-индуцирано миокардно увреждане чрез RhoA сигналния път (Cui et al., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) е друг биологично активен екстракт от Panax ginseng CAMey. Wang и др. (2013) установяват, че Rd проявява кардиопротективни ефекти чрез стабилизиране на ММР и намаляване на освобождаването на митохондриален цитохром с при миокардна исхемия/реперфузионно увреждане. Като основно съединение на Radix ginseng, Ginsenoside Rg1 (Rg1) модулира енергийния метаболизъм при исхемично/реперфузионно увреждане чрез повишаване на съдържанието на АТФ и активността на комплексите на дихателната верига на митохондриите, което може частично да е свързано със свързването му с RhoA и последващото инхибиране на RhoA /ROCK път (Li et al., 2018b). In vitro, лечението с Rg1 (12,5 mM) упражнява кардиопротективен ефект чрез регулиране на митохондриалната динамика и се постига чрез модериране на глутамат дехидрогеназата (GDH) и дисрегулацията на MFN2. Rg1 обаче няма значителни ефекти върху MFN1, OPA1 и Drp1 (Dong et al., 2016). Митохондриалната хексокиназа-II (HK-II), като ключова молекула в гликолизата, може да запази целостта на митохондриите и да предотврати смъртта на митохондриите (Roberts and Miyamoto, 2015). Ginsenoside Rg5 (Rg5) облекчава изоиндуцираното исхемично увреждане на миокарда чрез инхибиране на окислението на мастни киселини и регулиране на дисбаланса на митохондриалната динамика. Rg5 може да подобри митохондриалната дисфункция чрез регулиране на свързването на митохондриален HKII и намаляване на набирането на Drp1 към митохондриите чрез активиране на Akt (Yang et al., 2017c). Полизахаридът Panax ginseng (PGP) има кардиопротективни ефекти и защитава митохондриалната функция при миокардно I/R увреждане. In vitro, PGP намалява освобождаването на митохондриален цитохром c, поддържа MMP и възстановява митохондриалното дишане (Zuo et al., 2018). Съобщава се, че общите гинзенозиди (TGS) на RG повишават енергийния метаболизъм чрез увеличаване на метаболизма на глюкозата и активиране на свързаната с цикъла на TCA протеинова експресия в исхемичен миокард на плъх (Wang et al., 2012).

Rhodiola rosea L. (RR) Rhodiola rosea L., добре познато растение в Тибет, е доказано, че лекува разнообразен набор от сърдечно-съдови заболявания, включително ИБС, аритмия и ангина пекторис (Yu et al., 2014; Liu et др., 2016). Салидрозид (SAL) е основният компонент, извлечен и пречистен от Rhodiola. Чанг и др. (2016) съобщават, че SAL има кардиопротективни ефекти чрез регулиране на енергийния метаболизъм при миокардно увреждане, предизвикано от оклузия на коронарната артерия. SAL повишава съдържанието на ATP и гликоген чрез AMPK/PGC-1aaxis и AMPK/NFkB сигнални пътища (Chang XY et al., 2016).

Ganoderma Lucidum (GL)

Ganoderma lucidum (гъба Рейши), известна в азиатските страни като Lingzhi, има антиоксидантно и кардиопротективно действие. Екстрактът от Ganoderma lucidum облекчава миокардното исхемично увреждане чрез подобряване на митохондриалната дисфункция при плъхове с индуциран миокарден инфаркт. Механизмът може да бъде свързан с активността на ензимите от цикъла на ТСА и комплексите на дихателната верига на митохондриите, като комплекси I, II, III и IV (Sudheesh et al., 2013). Ganoderma atrium polysaccharide (PSG-1) се счита за основна биоактивна съставка в Ganoderma Lucidum. Li et al. (2010) съобщават, че PSG-1 защитава кардиомиоцитите чрез митохондриални пътища при увреждане на NRVM, предизвикано от хипоксия/реоксигенация. PSG-1 намалява освобождаването на цитохром c от митохондриите в цитозола и повишава нивата на MMP (Li et al., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Като едно от лекарствата за попълване на Qi, Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino упражнява антихипертензивни, антихиперлипидемични, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти (Zhang et al., 2018a). Гипенозидите (GP) са основните сапонини на Gynostemma pentaphyllum, които притежават кардиопротективни ефекти при плъхове с миокарден инфаркт. Ю и др. (2016) установяват, че GP значително намалява размера на миокардния инфаркт и защитава митохондриалната функция при миокардно исхемично-реперфузионно увреждане. GP повишава нивата на ATP, регулира ензимните активности на митохондриалната дихателна верига и поддържа целостта на митохондриалната мембрана (Yu et al., 2016).

НАТУРАЛНА CISTANCHE TUBULOSA ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ PHGS75% ECH 30% ACT 12%