Ефикасност и безопасност на Edoxaban Tosylate Hydrate 15 mg за превенция на венозен тромбоемболизъм при пациенти с увредена бъбречна функция след ортопедична хирургия на долните крайници
Mar 28, 2022
Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com
Резюме
Заден план:Въпреки че не е показан в САЩ, едоксабан тозилат хидрат 15 mg се използва за профилактика на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) след ортопедична хирургия на долните крайници в Япония. Въпреки това, неговата ефикасност и безопасност при пациенти с увредена бъбречна функция не са напълно оценени. Имахме за цел да проучим ефективността на интервенцията при тези пациенти.
Методи:От 2018 г. до 2020 г. бяха оценени пациенти, които са претърпели тотална ендопротеза на тазобедрената става, тотална ендопротеза на коляното, операция за фрактура на тазобедрената става или ендопротезиране на единична гранула на коляното и с бъбречна дисфункция. Безопасността е оценена в зависимост от появата на кървене по време на лечението с едоксабан и крайните точки на чернодробната функция. Пациентите бяха разделени в групи с 15- и 30- mg перорално, включително съответно 23 пациенти с увредена бъбречна функция и 209 с нормална бъбречна функция.
Резултати:Честотата на ВТЕ в групите с {{0}} и 30-mg е съответно 8,7 процента и 8,6 процента; междугруповата разлика е незначителна (съотношение на шансовете [OR] 0.99; 95 процента доверителен интервал [CI] 0.22–4.56; p=1.00). Кървенето не е настъпило в групата на 15-mg и е отбелязано при 9 пациенти в групата на 30-mg по време на лечение с едоксабан; междугруповата разлика беше незначителна (p=1.00). Повишаването на нивата на аспартат аминотрансфераза и аланин аминотрансфераза е 30 процента в групата на 15- mg и 19 процента в групата на 30- mg, без разлика между групите (p=0.27) . Многовариантният анализ показа, че дозата едоксабан не е значим фактор, свързан с честотата на ВТЕ (коригирано OR 2,31; 95 процента CI 0,39–13,8; p=0.36).
Изводи:Едоксабан 15 mg при пациенти с увредена бъбречна функция може да бъде толкова ефективен, колкото едоксабан 30 mg при пациенти с нормална бъбречна функция. Въпреки това, броят на случаите, включени в това проучване, беше малък и мощността беше недостатъчна; следователно е желателно изследване с по-голям размер на извадката.
Ключови думи:Едоксабан тозилат, хепарин, дълбока венозна тромбоза, артропластика, белодробен тромбоемболизъм
Екстракт от Cistanche deserticola: предотвратява бъбречни заболявания
Заден план
Дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) е основно усложнение, което може да се развие след ортопедична операция и в редки случаи може да доведе до фатален белодробен тромбоемболизъм (ПТЕ). Следователно превенцията на ДВТ е много важна. В ортопедията случаите на тотална артропластика на тазобедрената става (THA), тотална артропластика на колянна става (TKA), еднокомпартментална артропластика на колянна става (UKA) и проксимална хирургия на фрактура на бедрената става (HFS) за лечение на остеопороза нарастват със застаряването на населението. Всички тези операции се класифицират като процедури с висок риск от венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) [1].
Обикновено хепаринът с ниско молекулно тегло и нефракционираният хепарин се използват като стандартни лекарства за профилактика на ВТЕ след ортопедични операции на долните крайници. Прилагането на тези лекарства обаче е сложно, тъй като са инжекционни. В Япония дабигатран, апиксабан и ривароксабан не са показани за профилактика на ВТЕ след ортопедични операции на долните крайници. Едоксабан тозилат хидрат (едоксабан) беше пуснат на пазара през 2011 г. и е единственият директен перорален антикоагулант, наличен за профилактика на ВТЕ след ортопедични операции на долните крайници в Япония. Въпреки че едоксабан 30 mg/ден обикновено се използва за профилактика на ВТЕ след ортопедична операция на долните крайници, листовката в опаковката в Япония гласи: „При пациенти с креатининов клирънс (Ccr) от 30 mL/min или повече, но по-малко от 50 mL/min , дозата трябва да се намали до 15 mg веднъж дневно след оценка на риска за всеки пациент от развитие на венозен тромбоемболизъм и кървене. Въпреки това, в проучванията STARS-JV и STARS-E3 [2, 3], изпитвания фаза III на едоксабан при пациенти, планирани да бъдат подложени съответно на THA и TKA, едоксабан 15 mg не е полезен и клиничната му ефикасност не може да бъде потвърдена.
Няколко проучвания оценяват ефикасността на edoxaban 15 mg при пациенти с нормална бъбречна функция [4, 5]. Въпреки това, доколкото ни е известно, нито едно проучване не е оценило неговата ефикасност при пациенти с намалена бъбречна функция. Ето защо, в това проучване, ние изследвахме ефикасността и безопасността на едоксабан 15 mg за превенция на ВТЕ след ортопедична операция на долните крайници при пациенти с увредена бъбречна функция.
цистанче на прах: лечение на бъбречни заболявания
Методи
Целеви пациенти
Взети са под внимание пациенти, които са били подложени на THA, TKA, HFS или UKA между 1 януари 2018 г. и 31 декември 2020 г. в Отделението по ортопедия в общата болница Kariya Toyota (наричано по-нататък „нашата болница“). От тези пациенти тези с 30 mL/min по-малко или равно на Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">
Метод на изследване
Това ретроспективно проучване е проведено с помощта на електронни медицински досиета. Бяха събрани данни за следните основни характеристики: възраст, пол, тегло, индекс на телесна маса, бъбречна функция, медицинска история и съпътстващи лекарства. Car се изчислява с помощта на уравнението на Cockcroft–Gault: Ccr (mL/min) {{0}} (140–възраст) × тегло/ (72 × стойност на серумния креатинин); за пациентки, стойността е умножена по 0,85. Освен това е изследвана анамнеза за вътречерепен кръвоизлив, инсулт, стомашно-чревно кървене, ВТЕ и злокачествено заболяване.
Приетите съпътстващи лекарства включват P-гликопротеинови инхибитори (хинидин сулфат хидрат, верапамил хидрохлорид, еритромицин, циклоспорин, азитромицин, кларитромицин, итраконазол, дилтиазем, амиодарон хидрохлорид и HIV протеазни инхибитори), антиагреганти (ниски дози аспирин, тиклопидин хидрохлорид) , клопидогрел, прасугрел хидрохлорид, тикагрелор и цилостазол), инхибитори на HMG-CoA редуктазата, ниски дози естрогенни препарати, селективни модулатори на естрогенните рецептори (ралоксифен хидрохлорид и ацетат), кортикостероиди, транексамова киселина, антидепресанти (инхибитори на обратното захващане на серотонин, норадренергични, селективно обратно поемане на серотонин инхибитори, норадренергични и специфични серотонинергични антидепресанти, трициклични антидепресанти, тетрациклични антидепресанти и литиев карбонат) и антипсихотици (фенотиазини, бутирофенони, бензамиди, серотонин-допаминови антагонисти, многодействащи рецепторно-насочени антипсихотици и арипипразол).
Ефикасността се оценява чрез честотата на нови VTE на следоперативния ден 7 въз основа на ултразвуково изследване на долни крайници. Безопасността е оценена въз основа на наличието или липсата на кървене по време на лечението с едоксабан и крайните точки на чернодробната функция. По отношение на честотата на хеморагичните събития, записи, свързани с кървене, бяха извлечени от електронните медицински досиета.
Кървенето беше разделено на голямо кървене, клинично значимо неголямо (CRNM) кървене и малко кървене с голямо кървене, установено съгласно критериите на Международното дружество по тромбоза и хемостаза [6]. CRNM кървене се определя като кървене, което не отговаря на критериите за голямо кървене, но е свързано с хематом (с дължина най-малко 5 cm), кървене от носа или кървене от венците (за най-малко 5 минути), стомашно-чревно кървене или груба хематурия ( персистиращо след 24 часа) или кървене, оценено като клинично значимо. По отношение на незначителното кървене бяха взети под внимание всички други случаи на кървене, включително микроскопична хематурия, които не бяха категоризирани като голямо или CRNM кървене. Крайните точки на чернодробната функция бяха изследвани чрез определяне на нивата на аспартат аминотрансфераза (AST) и аланин аминотрансфераза (ALT) чрез вземане на кръвна проба на постоперативен ден 10, за да се провери дали те надвишават 1.5- или три пъти институционалния стандарт.
билка цистанче
Размер на извадката
За да се открие 17 процента разлика в честотата на ВТЕ между групите на едоксабан 15- и 30-mg, размерът на извадката от 132 пациенти (66 във всяка група) беше оценен за постигане на статистическа мощност от 8{ {19}} процента въз основа на оценките от 3 процента и 20 процента риск от ВТЕ в групите на едоксабан 30- и 15-mg, съответно. Честотата на ВТЕ при пациенти, получавали едоксабан 30 mg, е оценена от предишен доклад [3]. Честотата на ВТЕ при пациенти с увредена бъбречна функция, които са получавали едоксабан 15 mg, се оценява на приблизително 20 процента, като се очаква същата ефикасност като тази на едоксабан 30 mg при пациенти с нормална бъбречна функция, което е докладвано в миналото [5 ]. Рискът от ВТЕ при липса на тромбопрофилактика след ортопедична операция варира в широки граници; но се съобщава, че е 60-70 процента в предишно проучване, проведено сред азиатски пациенти [7]. Грешката от тип I ( ) беше 0,05.
Статистически методи
EZR версия 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Япония) беше използвана за статистически анализ [8]. U-тестът на Mann-Whitney и t-тестът на Student бяха използвани за сравняване на непрекъснати променливи след потвърждаване на нормалността и разпределението на данните за сравнения на две групи, според случая. Точният тест на Фишер беше използван за сравняване на номинални променливи. Статистическата значимост беше зададена на p<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">
Корекция за основните характеристики на пациента
Всякакви значителни разлики в основните характеристики на пациентите между двете групи бяха коригирани чрез мултивариантен анализ.
Етични съображения
Това проучване е проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки от 1964 г. и с последващи ревизии на „Медицински насоки за медицински и здравни изследвания, включващи хора“ и „Ръководство за подходящо боравене с лична информация за медицински специалисти и медицински сестри“. Получено е одобрение от комисията по етика на болницата и е обърнато адекватно внимание на защитата на личните данни (одобрение № 577).
cistanche мнения:против стареене
Резултати
Характеристики на пациента
Диаграмата на включването на пациентите в проучването е показана на Фиг. 1, а основните данни за пациентите са показани в Таблица 1. Групата с 15-mg имаше 23 пациенти с увредена бъбречна функция, а 30-mg пероралната група включва 209 пациенти с нормална бъбречна функция. Te Ccr на 15-mg групата беше значително по-нисък от този на 30-mg групата; освен това, пациентите в групата на 15-mg също са значително по-възрастни от тези в групата на 30-mg. Въпреки това, междугруповите разлики в други основни характеристики не са значими.
Резултати от лечението
Таблица 2 показва честотата на ВТЕ в двете групи. Честотата на ВТЕ в групите с 15- и 30-mg е съответно 8,7 процента (2/23 пациенти) и 8,6 процента (18/209 пациенти) и няма значителна разлика между групите. Освен това, всички случаи на ВТЕ включват пациенти с дистална ДВТ (p=1.00). След коригиране за значителни разлики в основните характеристики на пациентите между двете групи (възраст [постоянна променлива], бъбречна функция [постоянна променлива] и доза на едоксабан [15 mg или 30 mg]), честотата на ВТЕ се увеличи с 1.{{16 }} пъти с всяка допълнителна година на възраст (коригирано ИЛИ 1,07; 95 процента CI 1.00–1,15, p= 0.05) и беше установено, че дозата едоксабан не е значим фактор, свързан с честотата на ВТЕ (коригирано OR 2,31; 95 процента CI 0,39–13,8, p= 0.36) (Таблица 3).
Таблица 4 показва данните за наличието на кървене и повишаването на AST/ALT като мярка за безопасност. Въпреки че девет пациенти в групата на 30- mg са имали кървене, докато са приемали едоксабан, кървенето е било незначително във всички случаи и разликата между групите не е била значима. Освен това, няма разлика в повишаването на нивата на AST и ALT между групите.
Дискусия
В това проучване сравнихме ефикасността и безопасността на профилактиката на ВТЕ след ортопедична хирургия на долните крайници в две групи: групата на едоксабан 15-mg перорално с увредена бъбречна функция и групата на едоксабан 30-mg перорално с нормална бъбречна функция. Сравнението се основава на честотата на ВТЕ, кървенето и параметрите на теста за чернодробна функция. Въпреки това, няма значителна разлика между групите по отношение на нито един от оценените елементи. Приблизително 50 процента от едоксабан се екскретира от бъбреците [9], а телесното тегло и бъбречната функция са докладвани като фактори, които увеличават експозицията на лекарството [10]. В допълнение, фармакокинетиката на лекарството е линейна [9] и се предполага, че активността на фактор Xa (FXa), която е докладвана като маркер за антикоагулантен капацитет от FXa инхибитори на кръвосъсирването, е пропорционална на кръвната концентрация на FXa инхибитор [11, 12].
Предишни проучвания [4, 5], изследващи необходимата доза едоксабан за профилактика на ВТЕ, съобщават, че колкото по-висока е дозата, толкова по-ниска е честотата на ВТЕ. Предполага се също, че честотата на ВТЕ намалява с увеличаване на дозите на други инхибитори на FXa като апиксабан и ривароксабан [13–15]. Тези резултати предполагат, че инхибиторите на FXa не упражняват антикоагулантни ефекти, освен ако не се постигнат достатъчни нива в кръвта. Освен това се съобщава, че прилагането на 15 mg едоксабан при пациенти с увредена бъбречна функция води до същата кръвна концентрация като тази, постигната с 30 mg едоксабан, когато се прилага при пациенти с нормална бъбречна функция [16, 17]. Когато се използва за предсърдно мъждене, дори доза от 15 mg едоксабан е ефективна при възрастни индивиди [18]. В настоящото проучване групата с 15-mg беше по-възрастна и имаше по-нисък Ccr, отколкото групата с 30-mg, което предполага, че двете групи имат сходни кръвни нива на едоксабан. Многовариантният анализ в това проучване показа, че старостта е значителен рисков фактор за ВТЕ. Въпреки че групата с 15-mg има по-висок риск от ВТЕ, отколкото групата с 30-mg, сходни кръвни нива са получени в двете групи, което може да е една от причините за сходството в честотата на ВТЕ.
По отношение на оценката на безопасността, няма значителна разлика в нивата на AST и ALT, които се използват като маркери за увреждане на черния дроб, между групите. Хепатотоксичността, причинена от хепарин (хепаринът традиционно се използва за профилактика на ВТЕ), се счита за преходна и обратима [19] и рядко причинява сериозни проблеми. Edoxaban се свързва с по-нисък риск от хепатотоксичност, отколкото хепарин [20], и в нашата клинична пътека продължителността на лечението с edoxaban е само 10 дни. Следователно ефектът от хепатотоксичността се счита за малък. По отношение на кървенето, не е настъпило голямо кървене или CRNM кървене в нито една група. Четирима пациенти в групата на 30- mg перорално са имали леко кървене и са могли да продължат да приемат лекарството.
стандартизиран цистанче: противовъзпалително
В настоящото проучване групата с 15-mg беше по-възрастна и имаше по-лоша бъбречна функция, отколкото групата с 30-mg. Рискът от индуцирано от антикоагуланти кървене е по-висок при по-възрастни пациенти [21], а намалената бъбречна функция е свързана с риска от развитие на ВТЕ и кървене [22, 23]. Предполага се, че високите нива на FXa инхибитори в кръвта допринасят за повишено кървене [24] и намаляването на дозата на едоксабан до 15 mg за предотвратяване на прекомерно повишаване на кръвните нива може да е намалило честотата на кървене. Като цяло, едоксабан се използва за кратък период от време (10-14 дни) след ортопедични операции на долните крайници и ВТЕ често се развива в ранния следоперативен период [1]. Следователно е желателно да се избягва намаляване на дозата на едоксабан въз основа на загуба на тегло, която не отговаря на критериите за загуба на тегло и намалена бъбречна функция. Въпреки това, също така се посочва, че предозирането на антикоагуланти може да увеличи риска от голямо кървене [25]. По отношение както на ефикасността, така и на безопасността, едоксабан 15 mg се очаква да бъде полезна опция за превенция на ВТЕ след ортопедична операция на долните крайници при пациенти с увредена бъбречна функция.
Това проучване има някои ограничения. Недостатъчното дозиране е преобладаващо в много случаи и не могат да бъдат включени достатъчно пациенти с намалена бъбречна функция (неадекватен размер на извадката). В допълнение, това беше ретроспективно обсервационно проучване и ние нямахме подробна информация като ниво на активност преди приемане, използване на крачна помпа и време до началото на следоперативната рехабилитация; изчисляване на бъбречната функция без корекция за нивата на серумния креатинин дори при пациенти в напреднала възраст и с поднормено тегло; и оценка на тромба на следоперативния ден 7, а не след това. Други ограничения на това проучване са, че плацебо не е използвано в целевата група и концентрацията на фактор Xa не е измерена, за да се предвиди лекарственият ефект.
Въпреки че причинно-следствената връзка не е напълно проучена, няма значителна разлика в ефикасността и безопасността на едоксабан тозилат 15 mg при пациенти с увредена бъбречна функция в сравнение с тези на едоксабан тозилат 30 mg при пациенти с нормална бъбречна функция. Поради това едоксабан 15 mg може да бъде опция за пациенти с намалена бъбречна функция и трябва да бъде тестван в по-голям мащаб.
Изводи
Нашите резултати показват, че едоксабан тозилат 15 mg е ефективен вариант за предотвратяване на ВТЕ след ортопедична операция на долните крайници при пациенти с увредена бъбречна функция; въпреки това нашите открития трябва да бъдат валидирани в по-мащабно проучване.
справка
1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. Превенция на ВТЕ при пациенти с ортопедична хирургия: антитромботична терапия и превенция на тромбоза, 9-то издание: Насоки за клинична практика, базирани на доказателства, на Американския колеж на лекарите по гръдния кош. Гръден кош. 2012;141:e278S-325S.
2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, et al. Безопасност и ефикасност на едоксабан, перорален инхибитор на фактор Xa, спрямо еноксапарин за тромбопрофилактика след тотална артропластика на колянна става: проучването STARS E-3. Thromb Res. 2014; 134: 1198-204.
3. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, et al. Ефикасност и безопасност на едоксабан спрямо еноксапарин за превенция на венозен тромбоемболизъм след тотална артропластика на тазобедрената става: STARS JV. Thromb J. 2015; 13:27.
4. Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. Проучване за вариране на дозата, оценяващо оралния инхибитор на фактор Ха едоксабан за превенция на венозен тромбоемболизъм при пациенти, подложени на тотална артропластика на коляното. J Thromb Haemost. 2010; 8: 2458–68.
5. Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, et al. Перорално директно инхибиране на фактор Xa с едоксабан за тромбопрофилактика след изборна тотална смяна на тазобедрената става. Рандомизирано двойно-сляпо проучване доза-отговор. Thromb Haemost. 2010; 104: 642-9.
6. Schulman S, Kearon C. Подкомитет за контрол на антикоагулацията на Научния и стандартизационен комитет на Международното дружество по тромбоза и хемостаза. Дефиниция на голямо кървене при клинични изследвания на антихемостатични лекарствени продукти при нехирургични пациенти. J Thromb Haemost. 2005; 3: 692-4.
7. Dhillon KS, Iskander A, Doraismay S. Следоперативна дълбока венозна тромбоза при азиатски пациенти не е рядкост: проспективно проучване на 88 пациенти без профилактика. J Bone Joint Surg Br. 1996; 78: 427-30.
8. Kanda Y. Изследване на свободно достъпния лесен за използване софтуер "EZR" за медицинска статистика. Трансплантация на костен мозък. 2013; 48: 452-8.
9. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M, et al. Клинична безопасност, поносимост, фармакокинетика и фармакодинамика на новия инхибитор на фактор Xa едоксабан при здрави доброволци. J Clin Pharmacol. 2010; 50: 743-53.
10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S, et al. Моделиране и симулиране на връзките между експозицията и реакцията на едоксабан при пациенти с предсърдно мъждене. Thromb Haemost. 2012; 107: 925-36.
11. Kreutz R, Persson PB, Kubitza D, Thelen K, Heitmeier S, Schwers S, et al. Дисоциация между фармакокинетиката и фармакодинамиката на ривароксабан веднъж дневно и апиксабан два пъти дневно: рандомизирано кръстосано проучване. J Thromb Haemost. 2017; 15: 2017–28.
12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D, et al. Свързване на ендогенната активност на фактор Xa, биологично значим фармакодинамичен маркер, с плазмените концентрации на едоксабан и клиничните резултати в проучването ENGAGE AF-TIMI 48. Тираж. 2018; 138: 1963–73.
13. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Веднъж дневно, орален, директен инхибитор на фактор Xa, ривароксабан (BAY 59–7939), за тромбопрофилактика след тотална смяна на тазобедрената става. Тираж. 2006; 114: 2374-81.
14. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Проучване за повишаване на дозата на ривароксабан (BAY 59–7939) – орален, директен инхибитор на фактор Ха – за превенция на венозен тромбоемболизъм при пациенти, подложени на тотална смяна на тазобедрената става. Thromb Res. 2007; 120: 685-93.
15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. Ефикасността и безопасността на апиксабан, перорален, директен инхибитор на фактор Xa, като тромбопрофилактика при пациенти след тотална смяна на коляното. J Thromb Haemost. 2007; 5: 2368–75.
16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Краткосрочна безопасност и плазмени концентрации на едоксабан при японски пациенти с неклапно предсърдно мъждене и тежко бъбречно увреждане. Circ J. 2015; 79: 1486–95.
17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. Популационна фармакокинетика на едоксабан при японски пациенти с предсърдно мъждене с тежко бъбречно увреждане. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017; 6: 484-91.
18. Окумура К, Акао М, Йошида Т, Кавата М, Оказаки О, Акаши С и др. Ниска доза едоксабан при много възрастни пациенти с предсърдно мъждене. N Engl J Med. 2020; 383: 1735–45.
19. Carlson MK, Gleason PP, Sen S. Повишаване на чернодробните трансаминази след употреба на еноксапарин: доклад за случай и преглед на хепатотоксичност, индуцирана от нефракциониран и хепарин с ниско молекулно тегло. Фармакотерапия. 2001; 21: 108-13.
20. Caldeira D, Barra M, Santos AT, de Abreu D, Pinto FJ, Ferreira JJ и др. Риск от индуцирано от лекарства чернодробно увреждане с новите перорални антикоагуланти: систематичен преглед и мета-анализ. сърце. 2014; 100: 550-6.