Ефикасност на Remdesivir за хоспитализирани пациенти с COVID-19 с краен стадий на бъбречно заболяване Ⅱ
Dec 04, 2023
Събиране на данни
Данните бяха получени от системата Epic Electronic Medical Record и записани в стандартизирана форма. Демографски данни, лабораторни данни, максимални нужди от кислород вЛитри в минута(LPM),продължителността на престоя(LOS) и са установени коморбидни състояния. Мерките за резултата бяха оценени чрез датата на завършване на проучването, изписване от болницата или смърт; което дойде първо.
CISTANCHE ХРАНИТЕЛНА ДОБАВКА СЕКСУАЛНО ПОДОБРЯВАНЕ ФЕНИЛЕТАНОИДНИ ГЛИКОЗИДИ 75% ЕХИНАКОЗИД 30% АКТЕОЗИД 12%
Статистически анализ
За да се сравнят нивата на използване на кислород и вентилатор, беше използвано обобщено линейно моделиране. Оценката беше с максимална вероятност с помощта на софтуер SAS proc genmod[5]. Средното използване на кислород беше моделирано първо като нормално разпределение с връзка за идентичност, а прогресията към механична вентилация беше моделирано като биномно разпределение с логическа връзка. За продължителността на престоя и разположението на пациента е използван анализ на преживяемостта с оценка от SAS proc phreg [6]. Тук продължителността на престоя е моделирана като съотношение между пациентите, които са изписани, спрямо пациентите, които не са оцелели. Пълните данни за резултатите бяха налични както за случаите, така и за контролите до смъртта или изписването от болницата. Рискът от влошаване на здравето на пациента като функция на времето се моделира с ковариати. Изборът на модел се основава на експертни медицински познания, както и на визуално изследване на остатъчни участъци.
Опит на пациента наCOVID-19 пневмонияе силно променлив, разликите между пациентите са моделирани като условни от здравословното състояние на пациента. Бяха направени сравнения между пациенти с диабет, тъй като това е известна рискова популация, която би била силно податлива на заболяване. Освен това, за идентифициране на конкретни пациенти с тежки състояния, бяха направени сравнения и на базата на d димери. Избрано е групиране на пациенти по процент на d димери, тъй като има ясно групиране сред респондентите. Хистограмата демонстрира бимодално разпределение, като някои пациенти имат много малко d димери, а някои имат много (изкривяване=2.64, ексцес=7.30). За да се отчете това, пациентите над средната стойност са класифицирани като „висок d димер“, а пациентите под средната стойност са класифицирани като „нисък d димер“. След това трипосочното взаимодействие може да бъде моделирано като 2 (ремдезивир или контрола) × 2 (диабет или не диабет) × 2 (висок или нисък d димер) ANOVA дизайн с взаимодействия. Въпреки че имаше налични данни за кортикостероидите, наблюдателният характер на проучването породи опасения, че това може да е пристрастна оценка, тъй като леченията не са дадени на случаен принцип. Тъй като изследователският въпрос се фокусира основно върху клиничните резултати с употребата на ремдесивир, само здравните характеристики на пациентите са използвани като контролни променливи, вместо да се въвежда сложността на различните лекарствени взаимодействия в рамките на малка извадка от проучването.
Преди да се анализират данните, беше направен кратък анализ на мощността, за да се калибрират ограниченията на размера на извадката. Това беше постигнато с помощта на софтуер G × Power и уравненията, предоставени от Schoenfeld [7]. За общите регресионни модели (кислород, използване на вентилатор) беше изчислено, че ефектът на ремдесивир трябва да бъде голям, за да бъде значим, като се отчитат 28% от дисперсията (2% се счита за малка, 13% средна и 26% голяма ). Ефектите от допълнителните ковариати също трябва да бъдат големи, като се отчитат допълнителни 25% от дисперсията. Анализът на преживяемостта имаше по-добра мощност, беше чувствителен към малък до умерен размер на ефекта, съотношение на риска 2,32 (конвенцията е 1,68 малък, 3,47 среден, 6,71 голям)[8]. Докато извадката е по-малка, отколкото би било за предпочитане, спешността на този изследователски въпрос надвишава риска от статистическа сила.
РЕЗУЛТАТИ
Бяха прегледани общо 108 графики, от които само 45 отговаряха на критериите за включване. Общо 20 пациенти са получили ремдезивир, докато 25 пациенти са били в контролната група. Базовите статистически данни са представени в таблица 1. Няма значителна разлика в продължителността на престоя при пациенти, получавали ремдесивир (M=13.00 ± 7,35 d) в сравнение с пациенти, които не са получавали ремдесивир (M { {9}}.16 ± 8.38 d). Таблица 2 съдържа оценките на основния параметър на ефекта за основните изследователски въпроси и ковариати, а таблица 3 предоставя прогнозните средни стойности по рискова група за всичките три крайни точки. Първо беше взето предвид използването на кислород. Основният ефект на ремдесивир е значителен и параметърът е отрицателен, което показва, че сред пациентите тези, които са били на ремдезивир, са имали тенденция да използват по-малко кислород (бета=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). Въпреки това терминът на тристранното взаимодействие е значителен (X2 (1)=6.37, P=0.0116), което показва, че средните стойности варират в зависимост от рисковите състояния на пациента. Сравнявайки ремдезивир и контролните групи в рисковите групи, разликите са значими само сред пациентите, които не са ималидиабет(виж таблица 3).
Изследвайки ковариатите, единствената значима находка при алфа=0.05 е за пола, така че жените са склонни да имат средно по-ниска нужда от кислород (бета=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). В допълнение, при по-възрастните пациенти и пациентите, които употребяват тютюн, има тенденция към по-висока употреба на кислород (възраст: бета=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712; употреба на тютюн: бета=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Очакваме, че с по-голям размер на извадката тези резултати ще достигнат прага на статистическа значимост.
PE означава оценка на параметъра. За Max O2 това е средната разлика между определената група и общата средна стойност. За вентилация това представлява разликата в логаритмичните шансове между определената група и общите шансове да сте на вентилатор. За времето до смъртност това представлява разликата в риска от смъртност като функция на времето за определената група спрямо общия риск от смъртност при пациенти с коронавирусна болест 2019. Тъй като възрастта е посочена като непрекъсната стойност, стойностите в PE представляват промяната в средната стойност, шансовете или риска за едногодишно увеличение или намаляване на възрастта.
След това беше разгледано преминаването към механична вентилация. Както и преди, употребата на ремдесивир беше свързана с много по-добър резултат (бета {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). Терминът на трипосочното взаимодействие не е значим, намалявайки съвпадението на модела като цяло, но взаимодействията между ремдесивир и всеки от диабета и състоянието на висок d димер са значими (P <0,0001), което показва зависимости между характеристиките на пациента и здравните резултати. Изследвайки условните вероятности за необходимост от механична вентилация, беше установено, че ремдезивир е полезен за пациенти, които не са диабетици и имат ниски стойности на d димер (P <0,0001). Никакви ковариати не показват статистически значима връзка с риска от нужда от вентилатор; женският пол достигна много близо до статистическата значимост (X2 (1)=3.80, P=0.0511), което показва по-малък риск от използване на вентилатор средно (бета=2.94) .
Накрая беше изследвано времето до настъпване на смъртността, което даде резултати, подобни на предишните анализи. Основният ефект на ремдесивир е значителен (X2 (1)=7.41, P=0.0065), което показва, че средно пациентите на ремдезивир са имали по-добра прогноза (бета {{6} }.03). Трипосочното взаимодействие не беше значимо (X2 (1)=0.63, P=0.4262), но всички двупосочни взаимодействия бяха значими или близки до значими (димери с високо ниво на повторно доставяне : X2 (1)=3.56, P=0.0591; повторен диабет: X2 (1)=4.59, P=0.0322; високи d димери -диабет: X2 (1)=4.58, P=0.0324), показващ зависими рискове при дадени характеристики на пациента. Отново, специално пациентите, които нямат диабет и имат ниски d димери, за които ремдезивир демонстрира значително намален риск (P=0.0032, съотношение на риска < 0.01). Няма ковариати, които да показват значима връзка с прогнозата за пневмония при COVID-19.
ДИСКУСИЯ
Нашето проучване показа тенденция към по-малка нужда от кислород вгрупа на ESRDпациентина HD, които са получавали ремдесивир за лечение наCOVID-19 пневмония. Имаше и тенденция към по-ниска прогресия към механична вентилацияпациенти с COVID-19които са получавали ремдезивир в сравнение с контролната група. Имаше тенденция към по-добра прогноза по отношение на смъртността при пациентите, получавали ремдезивир, в сравнение с пациентите от контролната група. Въпреки това, поради по-малкия брой, тази тенденция не достигна статистическа значимост. Лечението на нито един от пациентите не е прекъснато поради хепатотоксичност. Доколкото ни е известно, досега са публикувани само серии от случаи относно безопасността на ремдезивир вПациенти с COVID-19 с ESRD.
Remdesivir е монофосфорамидатно пролекарство на нуклеозиден аналог и инхибитор на вирусната РНК-зависима РНК полимераза (RDRP). Вътреклетъчно пролекарството бързо се превръща в GS-704277 и впоследствие в монофосфатна форма, която накрая се превръща в активната трифосфатна форма. Дефосфорилирането на монофосфатната форма произвежда нуклеозидното ядро (GS-441524), което се превръща в преобладаващия циркулиращ плазмен метаболит. Трифосфатната форма действа като аналог на аденозин трифосфат (ATP) и се конкурира за включване от RDRP, причинявайки преждевременно прекъсване на веригата и инхибиране на вирусната репликация. Първоначално разработен като изследвано лекарство за вируса Ебола, повторното доставяне има мощна in vitro инхибиторна активност срещу SARS-CoV1, MERS коронавирус и SARS-CoV2. Remdesivir обикновено се прилага интравенозно в доза от 200 mg еднократно, последвана от 100 mg дневно за общо 5-10 d при възрастни и деца, по-големи или равни на 40 kg. Плазменият t1/2 на родителското повторно доставяне е 1-2 часа, но t1/2 на GS-441524 е приблизително 20-25 часа[9,10]. .
Размерът на ефекта d на Коен обикновено се определя като малък=0.2, среден=0.5 и голям=0.8. Размерите на ефекта за съотношенията на риска обикновено се определят като малки=0.60 или 1.68, средни=0.29 или 3.47 и големи=0.15 или 6.71.
Интравенозният препарат на ремдезивир съдържа също солюбилизиращ агент, SBECD. Всеки 100 mg ремдесивир съдържа 3-6 g SBECD (максимална препоръчителна прагова доза 250 mg/kg на ден)[11]. Проучванията при животни показват, че натрупването на SBECD може да причини чернодробна и бъбречна токсичност само при дози, 50 до 100 пъти по-високи от настоящата експозиция на пациентите по време на 5-до-10-дневен курс на ремдесивир[12,13]. SBECD не претърпява значителна тубулна реабсорбция и остава в йонизирано състояние след гломерулна филтрация. Само по-малко от 10% от ремдесивир се екскретира през бъбреците, докато 49% се възстановяват в урината като GS-441524. В серия от случаи на Davis et al полуживотът на ремдесивир при 66% от пациентите с COVID-19 с ESRD е два пъти по-дълъг, отколкото при здрави доброволци. Докато имаше спад в концентрациите на ремдесивир до края на интервала на дозиране, нивата на GS-441524 също бяха значително по-високи от референтните стойности. Въпреки това концентрациите на GS-441524 след HD бяха с 45%-49% по-ниски от измерванията преди HD[14].
Резултатите от нашето проучване за осъществимост генерират хипотези. Виждаме интересни тенденции към по-ниски нужди от кислород и намалено преминаване към механична вентилация при пациенти с ESRD, които са получавали ремдезивир като част от лечението на COVID-19. Ако ремдезивир е ефикасно лечение според хипотезата, би могло да се очаква, че пациентите, получаващи това лечение, ще имат по-добри резултати. Това се наблюдава в данните, поне за пациенти с по-нисък риск (т.е. без диабет, ниски нива на димер). Това осигурява ранна подкрепа за ремдесивир, въпреки че по-големи проучвания биха могли да покажат ефекта на ремдесивир върху тези ориентирани към пациента резултати.
Нашето проучване има много ограничения. Първо, само 68% от пациентите в контролната група са получили дексаметазон. Въпреки това, всички пациенти в групата на ремдезивир са получавали дексаметазон. Това се дължи главно на факта, че някои пациенти в контролната група са се представили преди юли 2020 г., когато употребата на дексаметазон не се счита за стандартна грижа. Вместо дексаметазон са използвани алтернативни лечения като хидроксихлорохин и реконвалесцентна плазма. Стероидите са използвани при тези пациенти само ако са били в септичен шок, изискващ вазопресори. Второ, размерът на извадката беше относително малък. Проучването може да не е достатъчно захранвано, за да открие значителна разлика. Въпреки това, тъй като е проучване за осъществимост, ние не очаквахме резултатите да бъдат статистически значими. И накрая, тъй като е ретроспективно проучване, дизайнът на изследването има присъщи отклонения като селекция и объркващи отклонения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Употребата на ремдезивир при пациенти с COVID{0}} с ESRD показва тенденция към по-ниски нужди от кислород, по-слабо преминаване към механична вентилация и по-дълго. Нашето проучване за осъществимост генерира хипотези и тези модели се нуждаят от допълнително проучване с по-големи проучвания. Необходими са и допълнителни изследвания за изследване на клиничните ефекти наремдезивир при COVID-19пациенти сХБН стадий 4 или 5които не са на хемодиализа.
АКЦЕНТИ В СТАТИЯТА
Предистория на изследването Съществува малко известна информация относно ефикасността на ремдесивир припациенти с COVID-19с краен стадий на бъбречно заболяване на диализа.
Изследователска мотивация С нарастващата употреба на ремдесивир впациенти с COVID-19имаме нужда от повече информация за конкретни групи пациенти, които потенциално биха могли да се възползват от употребата на това лекарство и неговия профил на безопасност.
Цели на изследването Да се оценят клиничните резултати от употребата на ремдесивир при възрастни пациенти с краен стадий на бъбречна недостатъчност на хемодиализа.
Изследователски методи Беше проведено многоцентрово, ретроспективно проучване на пациенти с COVID-19 с краен стадий на бъбречно заболяване на хемодиализа, които бяха изписани от болницата между 1 април и 31 декември 2020 г. Първичните резултати бяха нуждите от кислород, времето до смъртност , и ескалация на грижите, нуждаещи се от механична вентилация.
ПРЕПРАТКИ
Бейгел JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1 членове на проучвателната група. Remdesivir за лечение на Covid-19 - окончателен доклад.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1
Бхимрадж А, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society Насоки на Америка относно лечението и управлението на пациенти с COVID- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10.1093/cid/ciaa478] 2
Рохверг Б, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. Живи насоки на СЗО относно лекарствата за covid-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691DOI:10.1136%2фбмж.м3379]
3 Кизер TH, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Оценка на натрупването на сулфобутилетер- -циклодекстрин (SBECD) и фармакокинетиката на вориконазол при критично болни пациенти, подложени на продължителна бъбречна заместителна терапия.Критична грижа2015; 19: 32 [PMID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5
Хилбе JM. Обобщени линейни модели.Американският статистик1994; 48: 255-26
5 Перпероглу А, le Cessie S, van Houwelingen HC. Бърза процедура за напасване на модели на Кокс с променящи се във времето ефекти на ковариатите.Изчислителни методи Програми Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006]
6 Шьонфелд DA. Формула за размера на извадката за регресионния модел на пропорционалните рискове.Биометрия1983; 39: 499-503 [PMID:6354290]
7 Коен Дж. Силов грунд.Психологичен бик1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155]
8 Шеахан Т.П, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Сравнителна терапевтична ефикасност на ремдезивир и комбинация от лопинавир, ритонавир и интерферон бета срещу MERS-CoV.Nat Commun2020; 11: 222 [PMID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]
9 Уанг М, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Ремдесивир и хлорохин ефективно инхибират наскоро появилия се нов коронавирус (2019-nCoV) in vitro.Cell Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0]
Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:
Имейл:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/телефон:+86 15292862950
Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
