Повишеният липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа, се свързва с тежестта на бъбречното увреждане и лошата прогноза на пациенти с COVID-19--Част II

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Катрин Xu1 и др

Щракнете тук, за да получите част I от тази статия

РЕЗУЛТАТИ

Субекти Ние анализирахме проби от урина от 444 пациенти с ЕД сCOVID-19приет за стационарно лечение. Пробите са събрани проспективно в средно време на деня {{0}} (приемане в болница, интерквартилен диапазон: 0–2 дни), в рамките на 1 ден след положителен резултат от SARS-CoV-2 тест при 70 процента от пациентите (Фигура 1). Кохортата беше разнообразна по възраст, пол, раса, етническа принадлежност (43,9% жени, 20,5% афроамериканци, 54,1% латиноамериканци) и съществуващи съпътстващи заболявания (Таблица 1). Имаше 4 пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване, които бяха изключени от проучването, а 69 пациенти имаха непълни SCr записи и бяха наречени „неизвестни“ и анализирани отделно (Фигура 1).

CISTANCHE МОЖЕ ДА БЪДЕ АНТИБАКТЕРИАЛНО И КОВИД-19

Асоциация на uNGAL с AKI

Нивата на uNGAL при прием са били повишени сред пациентите, които впоследствие отговарят на критериите за AKI, базирани на SCr (uNGAL: 267 - 301 спрямо 96 -139 ng/ml, P < 0.0{{13="" }}01)="" и="" сред="" пациенти="" със="" saki="" (с="" продължителност="" $72="" часа;="" saki;="" ungal:="" 332-="" 324="" спрямо="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< {{20}="" }.0001)="" в="" сравнение="" с="" тези,="" които="" не="" са="" имали="" доказателства="" за="" aki="" (фигура="" 2а,="" лог-трансформирани="" данни="" в="" допълнителна="" фигура="" s1).="" нивата="" на="" ungal="" се="" повишават="" стъпаловидно="" с="" увеличаване="" на="" етапа="" на="" akin="" (p=""><0,0001) (фигура="" 2b,="" логаритмично="" трансформирани="" данни="" в="" допълнителна="" фигура="" s1).="" по="" същия="" начин,="" площта="" под="" кривата="" на="" работните="" характеристики="" на="" приемника="" за="" ungal="" прогресивно="" нараства="" с="" по-високи="" етапи="" на="" akin="" (0,70–0,93;="" фигура="" 2в).="" ungal="" има="" 80="" процента="" специфичност="" и="" 75="" процента="" чувствителност="" за="" диагностициране="" на="" akin="" стадий="" 2="" или="" 3="" при="" гранично="" ниво="" от="" 150="" ng/ml="" (таблици="" 2="" и="" 3).="" за="" разлика="" от="" това,="" установено="" е,="" че="" ungal="" има="" по-малки="" повишения="" при="" пациенти,="" които="" са="" имали="" преходно="" aki="" (187="" -257="" спрямо="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p=""><0,05) или="" стадий="" akin="" 1="" (162="" -="" 219="" спрямо="" 96="" -139="" ng/ml,="" p=""><0,01) в="" сравнение="" с="" тези="" без="" повишаване="" на="" scr="" (фигура="" 2a="" и="" b).="" всъщност="" ungal=""><150 ng/ml)="" had="" a="" negative="" predictive="" value="" of="" 95%="" (95%="" ci:="" 92%–97%)="" for="" the="" subsequent="" development="" of="" akin="" stages="" 2="" to="">

Връзката на uNGAL с първичните резултати е независима от възрастта, пола, расата, етническата принадлежност, изходния креатинин и други съпътстващи заболявания и също така е независима от протеинурията, измерена в същата проба от урина (допълнителна таблица S1).

Направихме подгрупов анализ на 198 пациенти сCOVID-19които не са имали доказателства за AKI при представяне на спешния лекар (стадий AKIN {{0}}). Нивата на uNGAL са били по-високи при пациенти с AKIN 0, които впоследствие са развили AKIN етапи 1 до 3 в рамките на 7 дни от приема (n=51, средно 158 - 237 ng/ml) в сравнение с тези, които не са развили AKI ( n=147, средно 74 - 65 ng/ml, P < 0.05).="" в="" тази="" подгрупа="" връзката="" на="" нивото="" на="" ungal="" при="" приемане="" с="" последващото="" разпознаване="" на="" aki="" остава="" значителна="" в="" нашия="" многовариантен="" модел="" (коригирано="" или="" [95="" процента="" ci]:="" 1,68="" за="" sd="" на="" ungal="" [1,06–2,80],="" p=""><>

ниво на uNGAL, измерено с помощта на нова бърза полуколичествена пръчка за измерване на място20, разположена до леглото, корелирана с измервания ELISA (корелация на Spearman r ¼ 0.84, P <0,0001) и възпроизвежда всички асоциации на uNGAL със стадии AKI, sAKI и AKIN (Фигура 3a и b и допълнителна фигура S2).

Фигура 2. uNGAL се свързва с продължителността и тежестта на острото тубулно увреждане при пациенти сCOVID-19: (a) uNGAL, но не uKIM-1, се свързва с sAKI (отговаря на критериите на AKIN за $72 часа) при пациенти сCOVID-19. Без AKI и преходно AKI (<72 hours)="" levels="" are="" found="" for="" comparison.="" (b)="" ungal,="" but="" not="" ukim-1,="" was="" associated="" with="" the="" severity="" of="" aki="" (akin="" stage);="" bars="" represent="" medians.="" notably,="" mean="" levels="" of="" ukim-1="" were="" equally="" elevated="" in="" all="" 4="" groups,="" including="" in="" patients="" with="">COVID-19със стадий AKIN {{0}} (без повишаване на SCr). (c) ROC криви за uNGAL (нюанси на червено) и uKIM-1 (нюанси на синьо), чрез възходяща тежест на AKI (AKIN 1–3 спрямо 0, AKIN 2–3 спрямо {{10 }}–1, AKIN 3 срещу 0–2). (г) В не-COVID-19AKI биопсии, NGAL (LCN2) иРНК се експресира в дисталния нефрон, включително AQP2 плюс събирателни канали (горен панел), докато KIM-1(HAVCR1) се експресира в проксималните тубули, а не в AQP2 плюс събирателни канали (долния панел) . Стълбчета ¼ 50 mM. д)COVID-19– положителни бъбречни биопсии с широко разпространено остро тубулно увреждане (80 процента – 100 процента от тубулите) имат екстензивна експресия на NGAL в неканонично разпределение в LRP2þ и KIM-1þ проксималните тубули (горни панели), докато COVID{{4} }бъбрекбиопсии с ограничен ATI (30 процента от тубулите) показват ограничено припокриване на NGAL-KIM-1 (долния десен панел). KIM-1 се експресира само в AQP2- проксималните тубули (долния ляв панел). Тъканните срезове бяха насрещно оцветени с хематоксилин. Стълбчета ¼ 20 mM. AKI, остърбъбрек нараняване, АКИН, ОстърБъбрекНараняванемрежа; ATI, остра тубулна травма; NS, незначително; ROC, работни характеристики на приемника; сАКИ, продължително остробъбрекнараняване; SCr, серумен креатинин; uKIM-1, пикочен KIM-1; uNGAL, липокалин, свързан с неутрофилгелатиназа в урината

ЕФЕКТИ НА CISTANCHE: ПОДОБРЯВА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

Асоциация на uNGAL с критични заболявания

В допълнение към показателите за AKI, нивото на uNGAL при приемане беше свързано с последващото започване на остра диализа (коригирано ИЛИ [95 процента CI]: 3,59 [1,83–7,45] P < 0.0{{28}="" }1),="" появата="" на="" шок,="" вътреболнична="" смърт="" (коригиран="" or="" [95="" процента="" ci]:="" 1,51="" [1,10–2,11],="" p="">< 0.05)="" и="" увеличена="" обща="" продължителност="" на="" болничния="" престой="" престой="" (фигура="" 4а),="" независимо="" от="" демографските="" данни,="" съпътстващите="" заболявания,="" изходната="" бъбречна="" функция="" и="" протеинурията="" (допълнителна="" таблица="" s1).="" подобна="" връзка="" между="" нивото="" на="" приемане="" ungal="" и="" последващото="" започване="" на="" диализа="" и="" смъртта="" (минимално="" коригирано="" или="" [95="" процента="" ci]:="" 2,43="" [1,47–4,29],="" p=""><0,01 и="" напълно="" коригирано="" или="" [95="" процента="" ci]:="" 2,35="" [1,39–4,23="" ],="" p=""><0,01) е="" очевидно="" дори="" при="" пациенти="" с="" нормално="" ниво="" на="" scr="" при="" представяне="" (akin="" 0).="" обратно,="" пациенти="" с="" по-ниски="" нива="" на="" ungal="" при="" приемане=""><173 ng/ml)="" were="" unlikely="" to="" need="" dialysis="" (negative="" predictive="" value="" [95%="" ci]:="" 0.98="">

In a time-to-event analysis, a dose-dependent association of uNGAL with 90-day mortality was observed in both ELISA and dipstick measurements. Within 30 days of admission, the highest uNGAL ELISA tertile (>128 ng/ml) and the highest uNGAL dipstick category (>150 ng/ml) и двете разкриват по-ниска вероятност за оцеляване, съответно от 86.3 процента до 71,2 процента и от 81,8 процента до 66,7 процента, сравнявайки най-ниския и най-високия тертил (Фигура 4b и c).

В допълнителна фигура S3 и допълнителна таблица S2 ние обобщихме вторичните сравнения на резултатите за подгрупи пациенти, дефинирани от комбинация от нива на uNGAL (маркер за тубулно увреждане) и нива на SCr (маркер за функционален AKI). Тези анализи разкриват, че високите нива на uNGAL ($150 ng/ml) предоставят допълнителна прогностична информация извън критериите на AKIN AKI, в съответствие с нашия първичен анализ.

За разлика от uNGAL, нивата на uKIM-1 не са свързани с първичните резултати от AKI, sAKI или AKIN в стадияCOVID-19кохорта (Фигура 2, логаритмично трансформирани данни в допълнителна фигура S1), нито с вторични резултати, включително 90-дневна смъртност (фигура 4а и допълнителна таблица S1).

Фигура 4. По-високите нива на NGAL в урината са свързани с критично заболяване и смърт при пациенти сCOVID-19: (a) Urinary NGAL levels were associated with AKI and sustained AKI (>72 часа) след корекция за възраст, пол, раса и етническа принадлежност (минимално коригиран модел, син) и изходно ниво на SCr и съществуващи съпътстващи заболявания (напълно коригиран модел, червено; n=371). Нивата на NGAL в урината също са свързани с вторични резултати от смърт, диализа, шок и дихателна недостатъчност както в минимално, така и в напълно коригирани модели, N ¼ 440. За разлика от това, нивото на uKIM-1 не е свързано с AKI или други вторични резултати, с изключение на дихателна недостатъчност. ORs и HRs са изразени за 1 единица SD на разпределение на биомаркера; 95 процента CI. (b) Анализът на преживяемостта на Kaplan-Meier разкрива разлики в преживяемостта чрез терцила на нивата на NGAL в урината, измерени чрез ELISA или (c) чрез 3 нива на тест с лента за измерване на NGAL в урината (некоригирани стойности на P, предоставени както за b, така и за c; N=440). AKI, остърбъбрекнараняване; ELISA, ензимен имуносорбентен анализ; HR, коефициент на опасност; NGAL, липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа; ИЛИ, съотношение на шансовете; SCr, серумен креатинин; uKIM-1, urinaryKIM-1

Сравнение на COVID-19 (-) и COVID-19 (плюс) кохорти за спешна помощ

За да установим дали нашите констатации са специфични за COVID 19, ние оценихме втора група със сравним размер (426 пациенти), приети през същата спешна помощ (юни 2017 г. – януари 2019 г.)20 предиCOVID-19пандемия в Ню Йорк и анализирани с помощта на идентични методи (Таблица 1). TheCOVID-19кохортата беше по-стара и обогатена с латиноамерикански пациенти, но тежестта на хроничнатабъбрекзаболяванебеше подобен и в двете кохорти. По-специално пациентите сCOVID-19са били 2,6 пъти по-вероятно да имат AKI (35,2 процента спрямо 13,6 процента, P < 0.0001), 3,9 пъти по-вероятно да имат sAKI (17,5 процента спрямо 4,5 процента, P <0,0001) и 1,8 пъти по-вероятно да имат по-тежко заболяване (AKIN 2-3, 12,5 процента срещу 6,8 процента, P <0,01) в сравнение с нашата историческа кохорта (Таблица 1), подобно на публикуваните данни .28

Нараняване на проксималните тубули при COVID-19

Без AKI при болнично представяне Находките в урината се различават вCOVID-19(-) иCOVID-19(плюс) кохорти дори при липса на AKI. KIM 1 беше повишен при COVID-19 ( плюс ) AKIN 0 случаи в сравнение с COVID (-) AKIN 0 историческа кохорта (uKIM-1: 2.{{7} }.44 в COVID-19 [ плюс ] срещу 1.96 - 2.51 ng/ml вCOVID-19[-], P < 0.01;="" допълнителна="" фигура="" s4).="" протеинурията="" също="" се="" е="" увеличила="" при="" covid-19="" (плюс)="" в="" сравнение="" със="" случаите="" на="" covid="" (-)="" akin="" 0="" (p="">< {{10}}.0001;="" допълнителна="" фигура="" s5).="" в="" допълнение,="" оценката="" на="" клетъчните="" пелети="" на="" пробите="" от="" урина="" akin="" 0="" разкри,="" че="" отделянето="" на="" клетки="" от="" проксималните="" тубули="" (белязани="" от="" гена="" на="" проксималните="" тубули="" lrp2)="" е="" по-забележимо="" при="" covid-19="" (плюс),="" отколкото="" при="" covid{{13="" }}="" (-)="" кохорта="" (n="40;" 2.61-кратно="" увеличение="" на="" lrp2="" плюс="" клетки="" в="" урината,="" p=""><0,01), докато="" umod="" плюс="" клетки="" присъстваха="" независимо="" от="" статуса="" на="" covid-19="" (допълнителна="" фигура="" s6="" ).="" накратко,="" урината="" на="" akin="" 0="" covid-19="" е="" обогатена="" за="" kim-1,="" протеинурия="" и="" клетки="" на="" проксималните="" тубули.="" в="" резултат="" на="" това="" kim-1="" не="" беше="" значително="" увеличен="" с="" прогресивни="" стадии="" на="" akin="" в="" кохортата="" на="" covid="" (плюс),="" докато="" ungal="" беше="" свързан="" със="" стадии="" на="" akin="" както="" в="" кохортите="" на="" covid="" (плюс),="" така="" и="" в="" covid="" (-)="" (допълнителна="" фигура="" s4)="">

Експресията на NGAL РНК корелира с хистопатологията

За да изследваме отговорите на различни нефронни сегменти, ние оценихме транскриптомното моделиране на биомаркерите в бъбречни биопсии от 13 пациенти с COVID-19 23 и 4 контроли безCOVID-19с ATI. И в находките от биопсия на COVID-19 и без COVID{1}} беше установено, че KIM-1 се експресира в проксималния тубул, докато NGAL беше ясно експресиран в крайниците на Henle и събирателните канали. Разпределенията бяха потвърдени чрез едновременно изследване за специфични за сегмента маркери, LRP2 (проксимален тубул) и AQP2 (събирателен канал). Изненадващо, в допълнение към каноничното си разпространение, NGAL транскриптите бяха експресирани в допълнителни нефронни сегменти вCOVID-19biopsy samples. At maximum extent of ATI (>50 процента от тубулите), KIM-1 се експресира в 27 процента (3322 от 12 123), докато NGAL се експресира в 65,7 процента (6580 от 10 111) от тубулите, включително значителна коекспресия с KIM-1 в 85 процента от COVID-19бъбреции с проксимален маркер LRP2 в 77 процента отбъбреци(Фигура 2d и e). Освен това, 62,5 процента от тубулите в проби от биопсия с висок ATI и 20 процента от тубулите в проби от биопсия с нисък ATI (P <0,05) е="" установено,="" че="" имат="" коекспресия="" на="" kim-1="" и="" ngal,="" което="" предполага="" тежест="" на="" ati="" управлява="" ngal="" рнк="" моделиране.="" потвърждение,="" че="" експресията="" на="" ngal="" корелира="" с="" хистопатологията="" в="" модели="" на="" нараняване="" за="" да="" потвърдим,="" че="" моделирането="" на="" ngal="" рнк="" в="" пробите="" от="" биопсия="" на="" covid="" (þ)="" отразява="" ati,="" ние="" оценихме="" класически="" модел="" на="" исхемично-реперфузионно="" увреждане="" при="" мишка.="" подобно="" на="">бъбреци, повишаващите се степени на ATI също водят до разширяване на експресията на NGAL РНК в бъбреците на мишка (Фигура 5a-f). В условията на продължителна артериална исхемия, цялата кортикомедуларна връзка, медула, папила и KIM-1 плюс проксималните тубули експресират NGAL РНК. Тези открития са в съответствие с неотдавнашен доклад, описващ експресията на NGAL в клетките на проксималните тубули чрез едноклетъчно секвениране след исхемично увреждане29 и разкриващо разширяването на NGAL РНК в биопсии на COVID (плюс) е възпроизводима последица от тежко бъбречно увреждане.

ЕФЕКТИ НА CISTANCHE: ПОВИШАВАНЕ НА ИМУНИТЕТА

ДИСКУСИЯ

Ние идентифицирахме количествена връзка между uNGAL и двете функционалнибъбрекнедостатъчност (AKI) и ATI при пациенти, приети в болница сCOVID-19инфекция. Нивото на uNGAL беше свързано стъпаловидно с клиничните показатели и резултатите от AKI, като диализа, докато резултатите от бъбречната биопсия корелираха NGAL РНК с по-тежки форми на ATI. Следователно измерванията на uNGAL при приемане предоставиха прогностични данни, свързани сбъбрекнараняванеи дисфункция при пациенти с COVID (плюс).

Като диагностични инструменти, uNGAL и SCr имат много различни характеристики.12 NGAL се експресира в рамките на 2 до 3 часа след нараняване,13,30,31, докато повишаването на нивото на SCr се забавя с 24 до 48 часа,32,33 в зависимост от механизмите, които засилват екскрецията му ( бъбречния резерв) или ограничаване на неговото производство.34 В допълнение, NGAL се открива в урината след малки клиновидни инфаркти13 и едностраннобъбрекзаболяване,35 докато SCr е нечувствителен към фокално или субтотално увреждане. Всъщност открихме, че повишеното ниво на uNGAL е свързано с AKI и клинични резултати, дори когато пациенти сCOVID-19представени при приемане без AKI (AKIN 0), потвърждавайки, че нивото на SCr при приемане е подценило развитието наCOVID-19– асоцииранбъбрекзаболяване, което разкрива диференциалната чувствителност на 2 аналита.

Постепенното свързване на маркер за увреждане, NGAL, и функционален маркер за гломерулна филтрация, SCr, може да се обясни с прогресивната индукция на NGAL РНК вбъбрекс по-висока степен на хистопатологично увреждане (Фигура 2). Увеличаването на тежестта на увреждането разшири класическото моделиране на експресията на NGALRNA в крайника на Henle и събирателните канали, за да обхване множество сегменти на нефрона от проксималния тубул до папилата. Чувствителността към дозата на NGAL РНК и нейното моделиране бяха възпроизводими извън човешките биопсии, за да включват класически модели на тъканно увреждане, причинено от исхемично-реперфузионно увреждане при мишки (Фигура 5). Наистина, повишеното ниво на uNGAL е свързано с възпалителни, исхемични, токсични и обструктивни уропатии, които увреждат тубула, а не с обратими хемодинамични предизвикателства (напр. изчерпване на обема, диуретици и сърдечна недостатъчност), които предизвикват малък, ако има такъв, отговор от различни биомаркери за увреждане. 12,32,36 Следователно ние разкриваме за първи път, че нивото на NGAL отразява тежестта на ATI в човешки биопсии, включително тежки форми на ATI вCOVID-19бъбреци. В светлината на това, асоциирането на uNGAL с функционалните стадии на AKI вероятно се дължи на неговата количествена връзка с ATI, което в тежки случаи ограничава клирънса на SCr. Прогресивното увеличаване на площта под кривите на работните характеристики на приемника за uNGAL, от {{0}}.70 до 0,93 с увеличаване на стадия на AKIN, подчертава, че тежка дисфункция (AKI) се открива в случаи на тежко нараняване (ATI).

Асоциирането на uNGAL с AKI и ATI осигурява възможност за чувствителна диагностична стратегия, която заобикаля закъсненията и нечувствителността на SCr. Разкрихме, че точното изследване за COVID-19–свързанобъбрекнараняванее възможно в спешното отделение с помощта на бързи пръчици за измерване на място.20,37 Пръчката за измерване на NGAL корелира тясно с базираните на ELISA измервания (r=0,84, P< 0.0001),="" but="" the="" dipstick="" limits="" the="" risk="" of="" handling="" infectious="" body="" fluids.="" the="" dipstick="" may="" be="" particularly="" helpful="" in="" the="" setting="" of="" high="" patient="" volumes="" witnessed="" in="" eds="" during="">COVID-19пренапрежения, предоставяйки прогностична информация в реално време.

Ние също предполагаме, че нашата диагностична стратегия може да бъде подобрена допълнително чрез измерване на протеинурия, което е показателно забъбрекнараняванедори без повишаване на SCr (AKIN 0) и е свързано с редица неблагоприятни клинични резултати независимо от NGAL. Когато се измерват заедно, NGAL и протеинурията могат да предложат цялостна оценка набъбрекнараняванеinCOVID-19, особено при пациенти, които не са достигнали критериите за стадиране на AKIN.

Нашето проучване има редица ограничения. Подобно на предишни проучвания, 38, 39 бяхме ограничени от използването на SC, златният стандарт за AKI. По-специално, много пациенти сCOVID-19не са имали предишни здравни досиета, което затруднява установяването на базовите им стойности на SCr и откриването на AKI и изчисляването на неговия стадий. В резултат на това не успяхме да дефинираме AKI при 69 пациенти (15,5 процента) с липсващи измервания на SCr на изходно ниво (няма записи) или проследяване (ранна смърт или изписване). Също така не бяхме в състояние да вземем проби от урина през следващите дни поради тежестта на заболяването, което изключваше сравнителни изследвания на кинетиката на биомаркерите в урината и остава възможно последващите измервания на uNGAL, uKIM-1 и протеинурия да са предоставили допълнителна прогностична информация , което се предполага, че е важно от Nugent et al.40 за разбирането на въздействието наCOVID-19.

В заключение, голяма група пациенти сCOVID-19има зависимост от дозата на uNGAL с ATI и AKI и тежки клинични резултати, независимо от други установени рискови фактори. Тези връзки са открити дори при пациенти, които не отговарят на базираните на SCr критерии за AKIN в ED. Обратно, липсата на повишен uNGAL нивата по същество изключват необходимостта от диализа и идентифицират пациенти с по-нисък риск от смърт. Полезността на измервателната пръчка допълнително подчертава стойността на uNGAL за бързи решения за сортиране. Като се имат предвид неотдавнашните предизвикателства по отношение на ресурсите, които пандемията от COVID-19 създаде за спешните отделения, нефрологията и услугите за интензивни грижи,41 uNGAL може да помогне при сортирането и отстраняването на пациенти, без да чака повтарящи се измервания на SCr илибъбрекбиопсии

ЕФЕКТИ НА CISTANCHE: ПОВИШАВАНЕ НА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

РАЗКРИВАНЕ

Колумбийският университет притежава и лицензира патенти, включващи NGAL, на BioPorto и Abbott. Д-р Мохан съобщава, че получава безвъзмездно финансиране и лични такси от AngionBiomedica и лични такси от KI Reports като заместник-редактор. Авторите нямат какво друго да разкрият.

БЛАГОДАРНОСТИ

Приветстваме непоколебимото обслужване на Катедрата по спешна медицина в Медицинския център на Колумбийския университет в Ървинг по време на продължаващите скокове наCOVID-19пандемия. Благодарим на всички пациенти за участието им и на следните членове на COVID-19 Biobank на Колумбийския университет: Шейла О'Бърн, Рену Нандакумар, АмритаМенон, Ят Со, Даниел Пендрик, Елдад Ход, СумитраСенгупта, Уенди Чунг и Муредах Райли. Колумбийския университетCOVID-19Biobank се поддържа от Службата за изследвания на Колежа на лекарите и хирурзите Vagelos, Ресурс за прецизна медицина и Ресурс за биомедицинска информация на Института за клинични и транслационни изследвания на Колумбийския университет Ървинг (ColumbiaCTSA).

XK се поддържа от Националния здравен институт - Националния институт по диабет и храносмилателни иБъбрекDiseasesT32 Грант за обучение по изследвания в нефрологията (5T32DK108741-05). KK, JB, NS, SK и VD се поддържат отБъбрекПроект за прецизна медицина на Националния институт по здравеопазване – Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания (4UH3DK114926-03). SM и JS се поддържат от Националния здравен институт - Националния институт по диабет и храносмилателни иБъбрекБолести (R01-DK126739). SM се подкрепя и от субсидии на Националния институт по здравеопазване R01DK114893, R01MD014161 и U01DK116066. Columbia Clinical and Translational ScienceAward се финансират от Националния център за развитие на транслационните науки, Национални институти по здравеопазване, чрез грант номер UL1TR001873. Финансиращите нямат роля при формулирането на хипотезите, събирането или анализирането на проби, тълкуването на данни или подготовката и ревизията на ръкописа и наборите от данни.

ПРИНОС НА АВТОРА SKK, KX и JB замислиха и проектираха изследването. Колумбийския университетCOVID-19Biobank събра остатъчни проби от кръв и урина след клинични тестове от всеки пациент с COVID{0}}, диагностициран в медицинския център на Колумбийския университет в Ървинг. KX, JB и UN проведоха лабораторни измервания, включително измервания на биомаркери в урината и протеини и in situ хибридизации. NS внедри електронни дефиниции на AKI и анализира електронните здравни записи, за да определи клиничните резултати и ковариатите. AL, AC, AY, KX и JB определят количествено разпределението на РНК експресията. RVS извърши експерименти с мишки. VDA и SK анализирани хорабъбректъкан за биопсия за диагностициране на AKI и количествено определяне на тубулното увреждане. JS и SM допринесоха за сравнителния анализ наCOVID-19– набор от отрицателни данни. KX и KK извършиха статистически анализи. KX, KK, SM, JB и AMM са написали черновата на ръкописа. Всички автори прегледаха и редактираха ръкописа. Drs.Kiryluk, Xu и Barasch имаха пълен достъп до данните и поеха отговорност за целостта и точността на резултатите. Всички анализи на данни и резултати са описани в тази статия и в допълнителните файлове. Първичните деидентифицирани данни са достъпни от съответните автори при разумна заявка, ако бъдат одобрени от Институционалния съвет за преглед на Колумбийския университет. Съдържанието е единствено отговорност на авторите и не представлява непременно официалните възгледи на Националните институти по здравеопазване или Колумбийския университет.

ДОПЪЛНИТЕЛНИ МАТЕРИАЛИ Допълнителен файл (PDF)

Таблица S1. Асоциации на биомаркери на урината с първични и вторични резултати (PDF).

Таблица S2. Асоциации на базирана на uNGAL стратификация на AKI с клинични резултати (PDF).

Фигура S1. Лог-трансформирани нива на uNGAL и uKIM-1 пациенти сCOVID-19(PDF).

Фигура S2. Сравнение на измерванията на NGAL в урината чрез ELISA или тестова пръчка (PDF).

Фигура S3. Сравнение на клиничните резултати при пациенти, стратифицирани по uNGAL и SCr-базирано AKI (PDF).

Фигура S4. NGAL и KIM-1 в урината при COVID-19-отрицателни и COVID{3}}-положителни кохорти (PDF).

Фигура S5. Сравнение на протеинурия при COVID{1}}–отрицателна иCOVID-19–положителни кохорти (PDF).

Фигура S6. Отделяне на LRP2þ проксимални тубулни клетки в урината вCOVID-19дела (PDF).STROBE Statement (PDF).

ЦИСТАНХА И ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНХА

От: „Повишеният липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа, се свързва с тежестта наБъбрекНараняванеи лоша прогноза на пациенти с COVID-19'--отКатрин Xu1 и др

---Kidney International Reports (2021) 6, 2979–2992 КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

ПРЕПРАТКИ
1. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Клинично протичане и рискови фактори за смъртност на възрастни хоспитализирани пациенти с COVID-19 в Ухан, Китай: ретроспективно кохортно проучване [публикувана корекция се появява в Lancet. 2020;395:1038] [публикуваната корекция се появява в Lancet. 2020;395:1038]. Ланцет. 2020; 395: 1054-1062. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
2. Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, et al. Характеристика и клинично протичане на 1000 пациенти с коронавирусна болест 2019 в Ню Йорк: ретроспективна поредица от случаи. BMJ. 2020; 369: m1996. https://doi.org/10.1136/bmj.m1996.
3. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, et al. Извънбелодробни прояви на COVID-19. Nat Med. 2020; 26: 1017-1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.
4. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Представяне на характеристики, съпътстващи заболявания и резултати сред 5700 пациенти, хоспитализирани с COVID-19 в района на Ню Йорк [публикувана корекция се появява в JAMA. 2020;323:2098]. ДЖАМА. 2020; 323: 2052-2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.
5. Cheng Y, Luo R, Wang K, et al. Бъбречното заболяване е свързано с вътреболнична смърт на пациенти с COVID-19. Kidney Int. 2020; 97: 829-838. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.005.

6. Robbins-Juarez SY, Qian L, King KL, et al. Резултати за пациенти с COVID-19 и остро бъбречно увреждане: систематичен преглед и мета-анализ. Kidney Int Rep. 2020; 5: 1149–1160. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.06.013.
7. Stevens JS, King KL, Robbins-Juarez SY, et al. Висок процент на бъбречно възстановяване при оцелели от свързана с COVID-19 остра бъбречна недостатъчност, изискваща бъбречна заместителна терапия. PLoS One. 2020; 15: e0244131. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0244131. 8. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al. Остра бъбречна травма при пациенти, хоспитализирани с COVID-19. Kidney Int. 2020; 98: 209–218. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006.
9. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, et al. Остра бъбречна травма при COVID-19: появяващи се доказателства за различна патофизиология. J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 1380–1383. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040419.
10. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL и др. Свързано с COVID-19-остро бъбречно увреждане: консенсусен доклад на 25-та работна група по Инициатива за качество на острите заболявания (ADQI) [публикувана корекция се появява в Nat Rev Nephrol. 2020; 16: 765. Nat Rev Nephrol. 2020; 16: 747–764. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00356-5.
11. Yang X, Jin Y, Li R, Zhang Z, Sun R, Chen D. Разпространение и въздействие на острото бъбречно увреждане върху COVID-19: систематичен преглед и мета-анализ. Критична грижа. 2020; 24: 356. https://doi. org/10.1186/s13054-020-03065-4.
12. Nickolas TL, Schmidt-Ott KM, Canetta P, et al. Диагностична и прогностична стратификация в спешното отделение с помощта на уринарни биомаркери за увреждане на нефрона: многоцентрово проспективно кохортно проучване. J Am Coll Cardiol. 2012; 59: 246-55. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.10.854.
13. Paragas N, Qiu A, Zhang Q, et al. Репортерската мишка Ngal открива реакцията на бъбрека към нараняване в реално време. Nat Med. 2011; 17: 216-222. https://doi.org/10.1038/nm.2290.
14. Kariyawasam JC, Jayarajah U, Riza R, Abeysuriya V, Seneviratne SL. Стомашно-чревни прояви при COVID-19. Trans R Soc Trop Med Hyg. Публикувано онлайн на 16 март 2021 г. https://doi.org/10.1093/trstmh/trab042
15. Efstratiadis G, Voulgaridou A, Nikiforou D, Kyventidis A, Kourkouni E, Vergoulas G. Rhabdomyolysis updated. Хипократия. 2007; 11: 129-137.
16. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. Рабдомиолиза. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 1553–1561. https://doi.org/10. 1681/ASN.V1181553.
17. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, et al. Уникални програми за транскрипция идентифицират подтипове на AKI. J Am Soc Nephrol. 2017; 28: 1729–1740. https://doi.org/10.1681/ASN.2016090974.
18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Молекула на увреждане на бъбреците-1 (KIM-1): нов биомаркер за увреждане на проксималните бъбречни тубули при хора. Kidney Int. 2002;62:237–244. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00433.x.
19. Bonventre JV. Молекула за увреждане на бъбреците-1 (KIM-1): уринарен биомаркер и много повече. Трансплантация на Nephrol Dial. 2009; 24: 3265–3268. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp010.
20. Stevens JS, Xu K, CorkerA, et al. Изключете остро бъбречно увреждане в спешното отделение с пръчка за измерване на урина. Kidney Int Rep. 2020; 5: 1982–1992. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.09.006.
21. Albert C, Zapf A, Haase M, et al. Липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа, измерен на платформи на клинична лаборатория за прогнозиране на остро бъбречно увреждане и свързаната с това необходимост от диализна терапия: систематичен преглед и мета-анализ. Am J Kidney Dis. 2020; 76: 826–841.e1. HTTPS:// doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.05.015.

22. Nickolas TL, O'Rourke MJ, Yang J, et al. Чувствителност и специфичност на едно измерване в спешното отделение на липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа в урината, за диагностициране на остро бъбречно увреждане. Ann Intern Med. 2008; 148: 810–819. https://doi.org/10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00003.
23. Kudose S, Batal I, Santoriello D, et al. Находки от бъбречна биопсия при пациенти с COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 1959 – 1968. https://doi.org/10.1681/ASN.2020060802.
24. Levey AS, Eckardt KU, Dorman NM, et al. Номенклатура за бъбречна функция и заболяване: доклад от консенсусна конференция за бъбречно заболяване: подобряване на глобалните резултати (KDIGO). Kidney Int. 2020; 97: 1117–1129. https://doi.org/10.1016/j.kint. 2020.02.010.
25. Джейсън П, Грей RJ. Модел на пропорционални опасности за подразпределение на конкурентен риск. J Am Stat Assoc. 1999; 94: 496-509. https://doi.org/10.1080/01621459.1999.10474144.
26. Brock GN, Barnes C, Ramirez JA, Myers J. Как да се справим със смъртността при изследване на продължителността на болничния престой и времето до клинична стабилност. BMC Med Res Methodol. 2011;11:144. https://doi.org/10.1186/1471-2288-11-144.
27. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. Изявлението за укрепване на докладването на наблюдателни проучвания в епидемиологията (STROBE): насоки за докладване на наблюдателни проучвания. J Clin Epidemiol. 2008; 61: 344-349. https://doi.org/10. 1016/j.jclinepi.2007.11.008.
28. Fisher M, Neugarten J, Bellin E, et al. AKI при хоспитализирани пациенти със и без COVID-19: сравнително проучване. J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 2145–2157. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040509.
29. Рудман-Мелник В, Адам М, Потър А и др. Едноклетъчно профилиране на AKI в миши модел разкрива нови транскрипционни сигнатури, профибротичен фенотип и кръстосани смущения от епител към строма. J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 2793–2814. https://doi.org/10.1681/ASN.2020010052.

30. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа (NGAL) като биомаркер за остро бъбречно увреждане след сърдечна операция. Ланцет. 2005; 365: 1231-1238. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)74811-X.
31. Dong L, Ma Q, Bennett M, Devarajan P. Уринарните биомаркери за спиране на клетъчния цикъл са забавени предиктори на остро бъбречно увреждане след педиатричен кардиопулмонален байпас. Педиатр Нефрол. 2017; 32: 2351-2360. https://doi.org/10.1007/s00467-017-3748-7.
32. Basu RK, Wong HR, Krawczeski CD и др. Комбинирането на биомаркери за функционално и тубулно увреждане подобрява диагностичната прецизност за остро бъбречно увреждане след сърдечна операция [публикувана корекция се появява в J Am Coll Cardiol. 2015;65:1158-1159]. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: 2753–2762. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.09.066.
33. Mishra J, Ma Q, Prada A, et al. Идентифициране на липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа, като нов ранен уринарен биомаркер за исхемично бъбречно увреждане. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 2534–2543.
34. Desanti De Oliveira B, Xu K, Shen TH, et al. Молекулярна нефрология: видове остро тубулно увреждане. Nat Rev Nephrol. 2019; 15: 599-612. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0184-x.

35. Sise ME, Forster C, Singer E, et al. Липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа в урината, идентифицира едностранна и двустранна обструкция на пикочните пътища. Трансплантация на Nephrol Dial. 2011; 26: 4132-4135. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr569.
36. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, et al. Влошаването на бъбречната функция при пациенти с остра сърдечна недостатъчност, подложени на агресивна диуреза, не е свързано с тубулно увреждане [публикувана корекция се появява в Circulation. 2018;137:e853]. Тираж. 2018; 137: 2016 – e2028. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030112.
37. Vaidya VS, Ford GM, Waikar SS и др. Бърз тест за урина за ранно откриване на увреждане на бъбреците. Kidney Int. 2009; 76: 108-114. https://doi.org/10.1038/ki.2009.96.
38. Komaru Y, Doi K, Nangaku M. Липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа в урината при критично болни пациенти с коронавирусна болест 2019. Критична грижа Explor. 2020; 2: e0181. 000000181. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000

39. He L, Zhang Q, Li Z и др. Включване на липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа в урината, и количествено определяне на компютърна томография за прогнозиране на остро бъбречно увреждане и вътреболнична смърт при пациенти с COVID-19. Kidney Dis (Базел). 2021; 7: 120-130. https://doi.org/10.1159/000511403.
40. Nugent J, Aklilu A, Yamamoto Y, et al. Оценка на остро бъбречно увреждане и надлъжна бъбречна функция след изписване от болница сред пациенти с и без COVID-19 [публикувана корекция се появява в JAMA Netw Open. 2021; 4: e2111225]. JAMA Netw Open. 2021;4, e211095. https://doi. org/10.1001/jamanetworkopen.2021.1095.
41. Stevens JS, Velez JCQ, Mohan S. Продължителна бъбречна заместителна терапия и пандемията на COVID. Semin Dial. Публикувано онлайн на 11 март 2021 г. https://doi.org/10.1111/sdi.12 962.