Част 1: Емоционална модулация на ученето и паметта, фармакологични последици

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Райън Т. ЛаЛумиер, Джеймс Л. Макгау и Криста К. Макинтайър

Департамент по психологически и мозъчни науки и интердисциплинарна невронаучна програма, Университет на Айова, Айова Сити, Айова (RTL);

Катедра по невробиология и поведение, Калифорнийски университет, Ървайн, Калифорния (JLM); и училище за поведение и мозък

Науки, Университет на Тексас-Далас, Ричардсън, Тексас (CKM)Резюме

паметконсолидацията включва процеса, чрез който новопридобитата информация се съхранява по дълготраен начин. Доказателства, придобити през последните няколко десетилетия, особено от проучвания, използващи прилагане на лекарства след тренировка, показват, че емоционалната възбуда по време на периода на консолидация влияе и повишава силата напамети че множество различни химически сигнални системи участват в този процес. Механизмите, лежащи в основата на емоционалните влияния върху паметта, включват освобождаване на хормони на стреса и активиране на базолатералната амигдала, които работят заедно, за да модулиратпаметконсолидация. Освен това работата предполага, че това е базирано на амигдалатапаметмодулацията възниква с множество видове обучение и включва взаимодействия с много различни области на мозъка, за да се промени консолидацията. Освен това, проучванията показват, че емоционалната възбуда и активността на амигдалата в частност влияят върху синаптичната пластичност и свързаните протеини в мозъчните области надолу по веригата. Този преглед разглежда историческото разбиране напаметмодулация и процеси на клетъчна консолидация и разглежда няколко изследователски области, които в момента използват това фундаментално знание за разработване на терапевтични лечения.

I. Разбиране на системите и клетъчните процеси на консолидация на паметта

паметопределя ни като личности; нашите лични предпочитания, умения и мъдрост се коренят в дългосрочни спомени. Ние използваме спомените си, за да осмислим настоящето, а спомените ни помагат да насочваме бъдещото си поведение. Въпреки че всички знаем много запаметот нашия личен опит, изследвайки невронните процеси в основатапаметне е толкова просто, колкото може да изглежда. Не можем директно да наблюдаваме паметта; човешката памет, както и паметта на животните, се извеждат от предизвикани от опита промени в поведението. И, разбира се, важно е да се разграничат поведенческите промени, отразяващи паметта, от тези, предизвикани от много други условия, които могат пряко да повлияят на поведението. По този начин експерименталните лечения, които модулират паметта, без пряко да влияят върху поведението, използвано за оценка на паметта, са от решаващо значение за разбирането на мозъчните процеси, лежащи в основата на паметта.

От нашето лично възприятие може да изглежда, че информацията относно дадено събитие се придобива и незабавно се съхранява в мозъка ни. Трайните спомени обаче не се формират мигновено в момента на преживяване. Освен това, тъй като нямаме трайни спомени за всеки детайл или дори за всяко събитие, трябва да има някакъв процес(и), чрез който информацията се избира за запазване. Като логично разширение, периодът от време между изразяването на краткосрочен и дългосрочен планпаметтрябва да бъде такъв, при който паметта за тази информация не е в постоянно състояние, а остава нестабилна. Лабилността на процесите на паметта, протичащи след ученето, позволява на невронните влияния след ученето да регулират получената сила на паметта. Разбирането на невронните системи и процеси, включени в ендогенната модулация на консолидацията на паметта, може да осигури критична представа за механизмите и субстратите за ефектите на лекарствата върху паметта.

Изследването на емоционално повлияни спомени е особено полезно за справяне с тези проблеми, тъй като такива спомени е по-вероятно да се съхраняват в дългосрочен план след еднократно преживяване в сравнение със спомените за емоционално неутрални събития. Това осигурява времеви прозорец на възможност за изследване на невронната основа напамет. Освен това, разбиране на ефектите от емоционалната възбуда върхупаметконсолидацията може да осигури критични прозрения за разработването на лечения за разстройства и проблеми, базирани на паметта. Този преглед изследва текущото разбиране на невронните процеси, модулиращи и лежащи в основата на консолидирането на дълготрайни спомени.

II. История на модулацията и консолидацията на паметта

паметопределя ни като личности; нашите лични предпочитания, умения и мъдрост се коренят в дългосрочни спомени. Ние използваме спомените си, за да осмислим настоящето, а спомените ни помагат да насочваме бъдещото си поведение. Въпреки че всички знаем много за паметта от личния си опит, изследването на невронните процеси, които са в основата на паметта, не е толкова просто, колкото може да изглежда. Не можем директно да наблюдаваме паметта; човешката памет, както и паметта на животните, се извеждат от предизвикани от опита промени в поведението. И, разбира се, важно е да се разграничат поведенческите промени, отразяващи паметта, от тези, предизвикани от много други условия, които могат пряко да повлияят на поведението. По този начин експерименталните лечения, които модулират паметта, без пряко да влияят върху поведението, използвано за оценка на паметта, са от решаващо значение за разбирането на мозъчните процеси, лежащи в основата на паметта.

От нашето лично възприятие може да изглежда, че информацията относно дадено събитие се придобива и незабавно се съхранява в мозъка ни. Трайните спомени обаче не се формират мигновено в момента на преживяване. Освен това, тъй като нямаме трайни спомени за всеки детайл или дори за всяко събитие, трябва да има някакъв процес(и), чрез който информацията се избира за запазване. Като логично разширение, периодът от време между изразяването на краткосрочен и дългосрочен планпаметтрябва да бъде такъв, при който паметта за тази информация не е в постоянно състояние, а остава нестабилна. Лабилността на процесите на паметта, протичащи след ученето, позволява на невронните влияния след ученето да регулират получената сила на паметта. Разбирането на невронните системи и процеси, включени в ендогенната модулация на консолидацията на паметта, може да осигури критична представа за механизмите и субстратите за ефектите на лекарствата върху паметта.

Изследването на емоционално повлияни спомени е особено полезно за справяне с тези проблеми, тъй като такива спомени е по-вероятно да се съхраняват в дългосрочен план след еднократно преживяване в сравнение със спомените за емоционално неутрални събития. Това осигурява времеви прозорец на възможност за изследване на невронната основа напамет. Освен това, разбиране на ефектите от емоционалната възбуда върхупаметконсолидацията може да осигури критични прозрения за разработването на лечения за разстройства и проблеми, базирани на паметта. Този преглед изследва текущото разбиране на невронните процеси, модулиращи и лежащи в основата на консолидирането на дълготрайни спомени.

Констатациите на Мюлер и Пилзекер (1900) са първите, които предоставят доказателства в подкрепа на това, което се нарича хипотеза за персеверационна консолидация. Но хипотезата и доказателствата, които я подкрепят, бяха до голяма степен пренебрегнати до 40-те години на миналия век, когато лечението с електрошок беше използвано за първи път за лечение на психични разстройства. В класическо проучване Дънкан (1949) съобщава, че електрошокът, прилаган на плъхове веднага след като са били обучени, увреждапаметна обучението. Въпреки това, което е важно, степента на амнезия намалява с увеличаване на интервала между обучението и лечението с електрошок. Тези констатации, които бяха широко повторени и разширени в много следващи проучвания, ясно показват, че съхранението на спомени зависи от времето (McGaugh, 1966; McGaugh и Herz, 1972).

Доказателствата за експериментално предизвикана ретроградна амнезия имат ясни последици за разбирането на влиянието на лекарствата върхупамет. В едно ранно проучване Lashley (1917) съобщава, че стрихнинът, прилаган на плъхове преди ежедневното обучение, подобрява тяхното учене. Последвалите открития предоставиха допълнителни доказателства за индуцирано от лекарства подобряване на ученето (McGaugh и Petrinovich, 1959). Тези резултати предполагат възможността стрихнинът да повлияе на нервните процеси, които са в основата на обучението. Въпреки това, констатациите от тези проучвания, както и тези от всички проучвания, използващи прилагане на лекарства преди тренировка, показват само дали представянето е повлияно. Проблемът, пред който са изправени такива проучвания, е да се определи дали ефектът от лекарството се дължи на подобрено обучение или на някакво друго влияние върху представянето. Например, прилагането на лекарства може да промени усещането за болка, като по този начин въздейства върху усвояването на обучение, базирано на удари на крака, или може да разшири зениците, което води до потенциални дефицити на усвояване на задачите за визуално обучение. Във всеки случай, въпреки че тестовете за задържане несъмнено биха показали разлики между лекарствените и контролните групи, би било невъзможно тези разлики да се припишат на ефектите върху основните процесипамет.

Резултатите от експериментално предизвикана ретроградна амнезия (Duncan, 1949) предполагат, че ако стрихнинът засилипаметпроцеси, трябва да е възможно да се подобри ученето чрез прилагане на лекарството след обучение. По този начин, тъй като животните биха били свободни от лекарството както по време на обучение, така и по време на последващо тестване, преките влияния на лекарството върху представянето могат да бъдат изключени. Последващите експерименти, използващи след тренировъчно приложение на стрихнин и други стимуланти, предоставят обширни доказателства в подкрепа на това заключение (McGaugh, 1966; 1973; McGaugh and Herz, 1972). Проучванията, използващи лекарствени лечения, прилагани преди обучение или тестване, разбира се, могат да предоставят важна информация за действията на лекарствата. Проучванията на влиянието на лекарствата върху ученето обаче трябва да разграничават ефектите от ученето от ефектите върху представянето. Прилагането на лекарства след тренировка дава възможност за изследване на ефектите на лекарствата върху консолидацията на паметта, без да се налага да се контролират възможните ефекти върху ефективността и по този начин се превърна в стандартен метод за изследване на влиянието на лекарствата върху ученето и паметта.

Едновременно с развитието на идеята, че спомените се консолидират с течение на времето, други открития започват да дават разбиране за това къде се случва консолидирането на паметта в мозъка. Scoville и Milner (1957) съобщават за забележителните резултати, получени от пациенти, чиито медиални темпорални дялове са били хирургично отстранени в опити за лечение на мозъчни заболявания. След възстановяване пациентите демонстрират различни степени напаметувреждания. Това проучване доведе, най-известното, до продължило десетилетия изследване с един пациент, Хенри Молайсън (наричан HM). Констатациите показват, че увреждането на медиалния темпорален лоб причинява значителна антероградна амнезия, докато спомените от събития, настъпили значително преди операцията, остават до голяма степен непокътнати. Важно е, че степента на проблемите с паметта е свързана със степента на двустранно увреждане на медиалния темпорален лоб, особено когато лезиите се разпростират в хипокампуса и хипокампалния гирус. Пациентите с по-малко увреждане на хипокампалния комплекс или само едностранно увреждане показват по-малко тежки дефицити на паметта или дори липса на траен дефицит. Тези констатации предполагат, че формирането и съхранението/извличането на спомени са различни процеси, включващи различни региони на мозъка и че медиалният темпорален лоб, и особено образуването на хипокампа, е от особено значение за формирането, но не и дългосрочното съхранение или извличане , на спомените.

През това време редица проучвания също изследват ролята на амигдалата във функционирането на мозъка. Ранната работа поставя амигдалата в лимбичната система, считана за основна верига за емоционална обработка (MacLean, 1949; 1952). В забележително проучване Kluver и Bucy (1937) съобщават, че лезиите на темпоралния лоб при маймуни предизвикват големи дефицити в емоционалната обработка, а Weiskrantz (1956) по-късно демонстрира, че тези емоционални дефицити се дължат основно на загубата на амигдалата. След тази работа, идентифицираща амигдалата като част от система за емоционална обработка, Gold et al. (1975) предполага, че амигдалата участва в консолидирането на емоционалните спомени. Забележително е, че те откриха, че високо ниво на електрическа стимулация на амигдалата след тренировка нарушава консолидацията на паметта, докато ниско ниво на стимулация подобрява паметта. Това откритие предполага, че амигдалата играе роля впаметконсолидация и че, по-специално, промените в активността на амигдалата след тренировка могат да модулират (или да подобрят, или да нарушат) паметта. Участието на амигдалата в модулирането на консолидацията на паметта (McGaugh и Gold, 1976) е разгледано по-долу.

Едновременно с това работата в клетъчните и молекулярните области допълнително разшири нашето разбиране за процесите, които са в основата на консолидацията на паметта. Хеб (1949) предлага теорията за двойната следа за формиране на паметта, която предполага, че краткосрочните и дългосрочните спомени включват различни процеси. Той предположи, че реверберационната активност на клетките създава трайна памет чрез предизвикване на структурни промени в синапсите. Последвалите проучвания предполагат, че такива синаптични промени включват синтеза на нови протеини. В подкрепа на това заключение, Flexner et al. (1963) установяват, че интрацеребралните инжекции на инхибитора на протеиновия синтез пуромицин влошават паметта при мишки, а Аграноф и Клингер (1964) съобщават, че при златните рибки интракраниалните инжекции на пуромицин веднага след тренировка влошават задържането. Инжекциите пуромицин, приложени непосредствено преди опитите за обучение, не повлияват придобиването или краткосрочнотопаметно нарушено дългосрочно задържане (Agranoff et al., 1965). Инжекциите, прилагани след тренировка, също нарушават задържането и степента на увреждане варира в зависимост от интервала между тренировката и последващата инжекция с пуромицин (Agranoff et al., 1965). Заедно тези проучвания предоставиха критичен набор от открития, които предполагат, че 1) синтезът на нови протеини е от съществено значение за създаването на дългосрочнипамет, 2) такъв синтез се случва в рамките на ограничен период от време след ученето и 3) краткосрочните спомени не зависят от протеиновия синтез. Заключенията от тези ранни проучвания бяха основополагащи при насочването на последващото изследване на молекулярните основи на формирането на дългосрочна памет (Davis and Squire, 1984).

Въпреки това, инхибиторите на протеиновия синтез имат много неспецифични ефекти, които могат да повлияятпамет. Flexner и Goodman (1975) предполагат, че нарушенията на паметта могат да се дължат на странични ефекти на инхибиторите на протеиновия синтез върху активността на катехоламините. В подкрепа на тази гледна точка Canal и Gold (2007) съобщават за незабавно и голямо увеличение на екстрацелуларния норепинефрин, допамин и серотонин близо до мястото на интра-амигдална инфузия на инхибитора на протеиновия синтез анизомицин, както и съпътстващо увреждане на паметта. Авторите откриват, че предварителното лечение с интра-амигдални инфузии на b-адренергичния рецепторен антагонист пропранолол отслабва ефекта на анизомицин върху паметта, което предполага, че промените в нивата на катехоламини могат да бъдат достатъчни, за да предизвикат нарушения на паметта, свързани с инхибиторите на протеиновия синтез. Освен това, в допълнение към този шум, произведен от изкуствено провокирано освобождаване на невротрансмитери (Gold, 2006), инхибиторите на протеиновия синтез могат също да повлияят на процесите на паметта, като произвеждат супериндукция или бърза и суперфизиологична експресия на незабавни ранни гени (Radulovic and Tronson, 2008) . Поради това може да е необходимо повишено внимание при определянето на механизмите за нарушенията на паметта, наблюдавани при инхибиторите на протеиновия синтез.

III. Хормони на стреса: епинефрин и глюкокортикоиди

Защо трябвапаметконсолидацията да бъде податлива на модулиращи влияния, както предполага тази ранна работа? По-голямата част от живота ни е пълен с обикновени или тривиални събития, като значимите събития се разпръскват навсякъде. По този начин система, която позволява относително селективно запомняне на по-важните събития, би била много полезна. Тъй като значимите събития обикновено са емоционално възбуждащи, емоционалната възбуда изглежда добър кандидат за задвижване на такава система. И тъй като емоционалната възбуда включва освобождаването на надбъбречни хормони на стреса, самите хормони на стреса изглеждат отлични кандидат-механизми за ендогенна модулация на консолидацията на паметта.

В първите проучвания, насочени към този проблем, Gold и van Buskirk (1975, 1976) установяват, че системното приложение на епинефрин или адренокортикотропен хормон (ACTH) подобрявапаметкогато се дава на плъхове след обучение по задача за избягване на инхибиране. В тяхното изследване на ACTH (Gold and Van Buskirk, 1976), те откриват, че ACTH подобрявапаметкогато животните са били обучени с нисък интензитет на крака и нарушена памет, когато обучението е включвало висок интензитет на крака. Тези констатации предполагат, че модулирането на паметта от ACTH следва обърната U-крива, както е илюстрирано на Фиг. 1. По този начин, прилагането на ACTH при високи нива на удар на краката, когато ендогенният ACTH е вероятно висок, изглежда повишава нивото след пика на дозата -крива на реакцията и предизвикват увреждане на паметта. Последващите проучвания предоставиха обширни доказателства, че системното приложение на хормоните на стреса епинефрин или кортикостерон след тренировка модулира паметта при различни задачи за учене и памет (Gold and Van Buskirk, 1975; Flood et al., 1978; Sandi and Rose, 1994; Roozendaal и McGaugh, 1996). От особено значение е, че тези открития предполагат, че екзогенното приложение на агенти като епинефрин и глюкокортикоиди (GCs) е ефективно, тъй като те работят върху ендогенна система, която служи за подобряване на важни спомени. Въпреки това, те също подчертават усложнение в лекарствената терапия за модулиране на паметта: дадена доза от лекарството може да подобри или влоши паметта, в зависимост от състоянието на възбуда на индивида (вижте Фиг. 1B за описание на този проблем) (McGaugh и Roozendaal , 2009).

IV. Амигдала модулация на паметта

Много изследвания сочат критичната роля на амигдалата в медиирането на ефектите на периферните хормони на стреса върхупаметконсолидация. Gold и van Buskirk (1978) откриват този стресиращ удар

Фигура 1. (A) Обърната "U" крива, показваща връзката между нивото на мозъчна стимулация по време на или непосредствено след учебно събитие (кодиране) и дългосрочната сила на получената памет. Стимулацията се отнася до ендогенна невронна и хормонална активност (напр. освобождаване на хормони на стреса), както и всяка потенциална екзогенна стимулация (напр. лекарства), предназначена да подобри консолидирането на паметта. При нормални условия паметта на човек може да бъде подобрена чрез осигуряване на подходящо ниво на екзогенна стимулация, която би довела силата на паметта до нейния връх. Прекомерното стимулиране обаче крие значителен риск не само да не успее да подобри силата на получената памет, но дори да наруши задържането. (B) Подобна диаграма като (A), но показваща човек в силно емоционално възбуждащи условия. Доказателствата от проучвания върху животни показват, че в периоди на вече висока емоционална възбуда по-нататъшното екзогенно прилагане на хормони на стреса или други неестествени методи за активиране на модулиращата памет система не предоставя полза за подобряване на паметта и дори може да влоши паметта. В резултат на това прилагането на екзогенни агенти, които обикновено подобряват паметта, носи риск от увреждане на паметта, когато памет-модулиращата система вече е в най-високата си способност за укрепване на спомените.

стимулирането, както и прилагането на епинефрин, повишава мозъчните нива на норепинефрин, което предполага, че норадренергичното активиране на амигдалата може да бъде ключова стъпка в ефектите на хормона на стреса върху консолидацията. В подкрепа на тази възможност Gallagher et al. (1977) съобщават, че b-норадренергичните антагонисти, приложени в амигдалата след тренировка, влошават паметта. Нещо повече, последващи изследвания установиха, че b-норадренергичният антагонист пропранолол, приложен в амигдалата, блокира подобряващите паметта ефекти на системно приложен епинефрин (Liang et al., 1986). Освен това, и което е важно, много открития показват, че базолатералната амигдала (BLA) е критичен регион, участващ в модулирането на консолидацията на паметта (McIntyre et al., 2003). Норепинефринът, влят селективно в BLA след тренировка, подобрява паметта, а лезиите на BLA или инфузии на пропранолол в BLA след тренировка влошават паметта (Hatfield and McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; Barsegyan et al., 2014). Фигура 2 предоставя схематична диаграма, базирана на доказателствата, обобщени до тази точка и по-долу, за това как BLA модулира консолидацията на паметта.

Епинефринът не преминава свободно през кръвно-мозъчната бариера (Hardebo and Owman, 1980), така че неговите ефекти върху паметта най-вероятно включват периферни механизми. Няколко открития предполагат, че блуждаещият нерв служи като мост между реакцията на периферния стрес и норепинефриновата активност на амигдалата. Периферният епинефрин активира вагусовия нерв (Miyashita и Williams, 2006), а стимулирането на вагусовия нерв засилва паметта (Clark et al., 1995, 1998, 1999) и повишава нивата на норепинефрин в амигдалата (Hassert et al., 2004). Блуждаещият нерв се проектира към ядрото на солитарния тракт, което изпраща възходящи проекции към централните и медиалните ядра на амигдалата както директно, така и през ядрото на леглото на stria terminalis (Ricardo and Koh, 1978). Въпреки това, норадренергичният отговор в амигдалата включва аферентния път от ядрото на солитарния тракт до locus coeruleus през nucleus paragigan до клетъчния is (Ricardo and Koh, 1978; Ennis and Aston-Jones, 1988; Chiang and Aston-Jones, 1988; Chiang and Aston-Jones , 1993; Гарсия-Медина и Миранда, 2013). Подобно на блокадата на b-адренергичните рецептори в амигдалата, инактивирането на ядрото на единичния тракт предотвратява подобряващите паметта ефекти на системно прилагания епинефрин (Williams and McGaugh, 1993). Взети заедно, тези резултати предполагат, че епинефринът влияе върху консолидацията на паметта чрез индиректно стимулиране на освобождаването на норепинефрин в BLA.

За разлика от периферния епинефрин, GC (кортикостерон при плъхове; кортизол при хора) лесно преминава кръвно-мозъчната бариера и по този начин може директно да повлияе на много области на мозъка. Независимо от това, подобно на епинефрина, ефектите на GC върху паметта включват активиране на BLA. Селективни лезии на BLA или интра-BLA инфузии на норадренергични антагонисти блокират подобряващите паметта ефекти на системно прилаганите GC агонисти (Roozendaal и McGaugh, 1996; Roozendaal et al., 1996; Quirarte et al., 1997). Инфузиите на BLA на GC агонисти и антагонисти след тренировка съответно подобряват и влошават паметта (Roozendaal and McGaugh, 1997b) и, както беше установено с епинефрин, едновременните BLA инфузии на норадренергични антагонисти блокират индуцираното от GC агонист усилване (Roozendaal et al., 2002 г., 2006 г.).

или nucleus accumbens малко след тренировка (Roozendaal and McGaugh, 1997a; Quirarte et al., 2009; Wichmann et al., 2012), което показва, че GCs могат да подобрят паметта чрез механизми, различни от директния ефект върху норадренергичното-cAMP сигнализиране в рамките на BLA. Важно е да се отбележи, че ефектите от приложението в други области на мозъка се блокират от лезии на BLA или норадренергични антагонисти, вливани в BLA, което предполага, че BLA играе разрешителна роля и е необходимо взаимодействие между BLA и други системи на паметта за модулация на паметта, предизвикана от хормона на стреса.

Фиг. 2. Схематична диаграма, илюстрираща как емоционално възбуждащите събития водят до подобрена консолидация на паметта. Събитията, независимо от тяхната степен на емоционална възбуда, произвеждат информация (черни стрелки), която се обработва в редица различни мозъчни области, свързани с паметта, в зависимост от вида на обучението, включително хипокампалната формация, опашката, nucleus accumbens и различни кортикални области. Въпреки това, емоционалната възбуда също така активира системи, които влияят върху това как се обработват тези спомени, по-специално водещи до подобрена консолидация на паметта в сравнение със спомените за емоционално неутрални или светски събития. Такива събития, както е показано в долния ляв ъгъл, активират периферните хормонални системи на стреса, което води до освобождаване на епинефрин и кортизол. Чрез индиректни и директни пътища, съответно, тези хормони водят до активиране на BLA. В допълнение, емоционално възбуждащите събития могат също да активират BLA чрез други средства. BLA, от своя страна, поддържа широко разпространени проекции в целия преден мозък и чрез тези проекции (лилави стрелки) модулира обработката на паметта в тези други региони, подобрявайки консолидирането на такива спомени. В допълнение, тъй като кортизолът може да премине през кръвно-мозъчната бариера, той също влияе пряко върху консолидацията на паметта в тези други региони, макар и по начин, зависим от активността на BLA.

Моля, щракнете тук за част 2