Ендоканабиноидна система и бъбреците: от бъбречната физиология до нараняване и заболяване

Контакт: emily.li@wecistanche.com

Джанис Т. Чуа¹ и др

Резюме

Въведение:Тъй като разпространението набъбрекболестта продължава да нараства в световен мащаб, има натрупващи се доказателства за товабъбрекнараняванеидисфункция, независимо дали е остър или хроничен, е свързан с големи неблагоприятни резултати, включително смъртност. Междувременно, ефективни терапевтични възможности при лечението на острибъбрекнараняване (AKI) и хроничнибъбрекзаболяване(CKD) са оскъдни. Много от ефективните лечения, които се използват рутинно за различни патологии при пациенти без бъбречно заболяване, не успяха да демонстрират ефикасност при тези с бъбречна дисфункция. Следователно има спешна необходимост от откриването на нови пътища, които могат да бъдат насочени към иновативни и ефективни клинични терапии при състояния на бъбречно заболяване.

Дискусия: Сега има натрупване на доказателства, че ендоканабиноидната (ЕС) система играе важна роля в нормалната бъбречна хомеостаза и функция. Освен това многобройни скорошни проучвания описват механизми, чрез които промяната в системата на ЕК може да допринесе за увреждане и заболяване на бъбреците. Те включват потенциална роля на канабиноидните рецептори при тубулогломерулно увреждане и фиброза, които са общи характеристики на AKI, интерстициален нефрит, гломерулопатия и други състояния, водещи до AKI и CKD.

Заключение: Тези открития предполагат, че манипулирането на ЕК системата може да бъде ефективна терапевтична стратегия за лечение набъбрекзаболяванеинараняване. Необходими са обаче допълнителни механистични проучвания, за да се очертае напълно ролята на тази система при различни условия, засягащибъбреци. Освен това, докато по-голямата част от текущата литература е фокусирана върху ролята на ЕК системата като цяло в бъбречната патофизиология, бъдещите проучвания също ще трябва да изяснят приноса на всеки компонент на тази система, включително ЕК медиаторите, в патогенезата набъбрекзаболяванеи потенциалната им роля като част от терапевтична стратегия.

Ключови думи: остърбъбрекНараняване; хрониченбъбрекзаболяване; ендоканабиноид; фиброза;възпаление; нефропатия

Предотвратете хронично бъбречно заболяване

Въведение

Бъбреците играят централна роля в нормалната телесна хомеостаза чрез различни функции, включително отстраняване на странични продукти от метаболизма, изчистване на токсини, регулиране на телесния обем, електролити и системна хемодинамика и производство на хормони като еритропоетин и активен витамин D. Следователно не е изненадващо, че увреждането на бъбреците е свързано със значителна заболеваемост и смъртност. Последното е вярно, независимо дали намаляването на бъбречната функция е част от остри процеси като остро бъбречно увреждане (AKI) поради тубулна некроза или по-хроничен процес като хронично бъбречно заболяване (CKD), причинено от хипертония (HTN) или диабет. Освен това механизмите, отговорни за бъбречното увреждане, са сложни и могат да бъдат различни. Въпреки че тези механизми редовно се категоризират въз основа на вида на увреждането (остро или хронично) и анатомичната част на засегнатия нефрон (включително гломерула, тубулите, мезангиума, васкулатурата), има незначително припокриване между тези категории. Например, има доказателства, които показват, че AKI може да доведе до ХБН. Освен това има често припокриване между различните анатомични места на нараняване, като се има предвид, че увреждането на една част от нефрона за определен период от време може да доведе до нараняване на други места. Например, докато диабетното бъбречно заболяване често се проявява с гломерулно увреждане и протеинурия, за продължителен период от време то също води до тубулоинтерстициално увреждане и фиброза, водещи до прогресираща ХБН и краен стадий на бъбречно заболяване. Следователно разбирането на основните пътища, чиито промени могат да доведат до различни форми на бъбречно увреждане и нараняване, може да играе важна роля при разработването на ефективни терапии за предотвратяване и лечение на бъбречно заболяване. В това отношение има натрупващи се доказателства, които показват, че ендоканабиноидната (ЕС) система играе основна роля в нормалната бъбречна физиология. Освен това има данни, които показват, че промените в този път могат да доведат до патогенезата както на остро, така и на хронично бъбречно заболяване. Следователно оценката на системата може да бъде обещаваща област на откритие, което може да доведе до генериране на потенциално нови терапии, насочени към лечение на различни форми на бъбречно заболяване.

Системата EC включва ендогенни лиганди, получени от мастни киселини, техните рецептори и ензимите, необходими за техния биосинтез и разграждане.1 Най-добре охарактеризираните ECs са N-арахидоноил етаноламид, известен също като анандамид (AEA), и {{4} }арахидоноил sn-глицерол (2-AG).2 Тези получени от липиди молекули се генерират при поискване от метаболизма на мембранните фосфолипиди в отговор на различни стимули, включително повишен вътреклетъчен калций или метаботропно рецепторно активиране.3 След производството, те се свързват с локалните канабиноидни рецептори по автокринен или паракринен начин, въпреки че измерими концентрации на тези лиганди могат да бъдат открити и в кръвта, цереброспиналната течност и лимфата.4 Въпреки че потенциалните ендокринни действия на тези vECs остават област на активно изследване, е добре установено, че те действат локално чрез свързване с два широко изследвани канабиноидни рецептора, канабиноиден подтип -1 (CB1) и подтип -2 (CB2).5 AEA и 2-AG могат впоследствие да бъдат се усвоява от клетките чрез механизъм за поглъщане с висок афинитет6,7 и бързо се разгражда чрез действието на ензимите, съответно хидролазата на мастни киселини (FAAH) и моноацилглицерол липаза (MGL).1

Докато ролята на ЕК системата първоначално е била фокус на обширни изследвания в централната нервна система, през последните две десетилетия значителен брой проучвания потвърдиха нейното присъствие и значение в периферните органи, включително бъбреците. В тази връзка, значителни концентрации на ECs, механизмите, необходими за техния биосинтез и разграждане, както и CB рецептори са открити в бъбречната тъкан. 8, 9 Ефектите, произведени от действията на тази система при нормални и патологични състояния на бъбрек, обаче, не са напълно очертани предвид многото сложности, включени в производството и разпадането на EC лиганди.8-11 В допълнение, диференциалното разпределение и действията на CB1 и CB2 рецепторите в различни структури и клетъчни подтипове в бъбреците могат да в крайна сметка ще доведе до разнообразни сигнални резултати, чието общо въздействие ще бъде трудно да се предвиди. Съответно, идентифицирането на физиологичните и патофизиологичните роли на системата в областта на нефрологията остава активна област на изследване.

EC система и нормална бъбречна физиология

Показано е, че CB1 и CB2 принадлежат към клас от седем трансмембранни домен G-протеин-свързани рецептори, които са функционално зависими от активирането на хетеротримерни Gi/G0 протеини.11 Въпреки че активирането на двата рецептора води до инхибирането на ензима аденилил циклаза и повишената активност на митоген-активираната протеин киназа (MAPK), CB1 активирането също е доказано, че стимулира синтазата на азотен оксид и директно контролира активирането на йонните канали. Последните включват коригиращи навътре и A-тип външни калиеви канали, D-тип външни калиеви канали и N-тип и P/Q-тип калциеви канали.^10,12,13Въпреки общата G-протеинова субединица, споделена между CB1 и CB2 рецепторите, тяхното активиране може да доведе до противоположни биологични ефекти в нормални и болни състояния, отчасти поради изобилието и локализацията на тези канабиноидни рецептори и техните EC лиганди.

Въпреки че първоначално се смяташе, че CB1 рецепторът е локализиран в централната и периферната нервна система,^12,14доказано е, че присъства в периферни органи като бъбреците.15,16 Например, присъствието на функционални CB1 рецептори е доказано в проксималните извити тубули, дисталните тубули и интеркалираните клетки на събирателния канал в човешкия бъбрек13 ( Фиг. 1). Освен това, експресията на CB1 рецептор е открита и в други части на нефрона при гризачи, като аферентните и еферентните артериоли,17 дебелите възходящи крайници (TAL) на бримката на Хенле,18 и гломерулите,^19–23както и в различни подтипове на бъбречни клетки, като гломерулни подоцити, 24, 25 тубулни епителни клетки, 13, 15, 20, 21, 24, 26–29 и култивирани мезангиални клетки.^30,31По подобен начин, експресията на СВ2 рецептори, въпреки че преди това се смяташе, че е предимно в имунни клетки,32 също е демонстрирана в бъбречна тъкан.33 Например, експресията на СВ2 рецептор е локализирана в подоцити,²⁵клетки на проксималните тубули,^26,33,34и мезангиални клетки31 в проби от бъбречна кора на хора и плъхове.

В допълнение към диференциалната експресия на CB рецептори в различни тъкани и клетки, сложната регулация на биосинтезата и разграждането на високите базални нива на ECs в бъбреците чрез ензими надолу по веригата допринася за разнообразните сигнални ефекти на тези лиганди.^{20,31,35–39}Докато бъбречната кора показа сходни нива на AEA и 2-AG, беше доказано, че AEA е обогатена в медулата на бъбрека в сравнение с кората, докато нивата на 2-AG в медулата бяха подобни на тези на и двата ECs в кората.39 Освен това, AEA присъства в култивирани бъбречни ендотелни и мезангиални клетки на ниски нива и може да се синтезира от арахидонова киселина и етаноламин и да се катаболизира от AEA амидаза в тези подтипове бъбречни клетки.³¹Показано е, че експресията на FAAH е увеличена в бъбречната кора (напр. в гломерула, тубулната система и събирателните канали) в сравнение с нейните ниски нива на експресия в медулата.³⁹

Като се има предвид разнообразната локализация на ЕК и техните рецептори, както и сложността, свързана с техния синтез и катаболизъм, тази система може да играе различни роли в бъбрецитефункция. При нормални условия EC системата е в състояние да регулира бъбречната хомеостаза, както се вижда от нейния контрол върху бъбречната хемодинамика, тубулната натриева реабсорбция и екскрецията на протеин в урината. Тези ефекти до голяма степен са придадени чрез активирането на рецептора CB1.17,18,31,39–41 В следващите раздели ние описваме някои ефекти от активирането на EC системата върху бъбречната физиологична функция (фиг. 1).

Бъбречна хемодинамика

При нормални физиологични условия системата на ЕС играе критична роля в регулирането на бъбречната хемодинамика. Например, беше показано, че интравенозното приложение на АЕА намалява скоростта на гломерулна фи-филтрация и увеличава бъбречната кръвна тъкан при гризачи, независимо от промените в кръвното налягане.17 Проучванията in vitro показват, че АЕА може да вазодилатира юкстамедуларните аферентни или еферентни артериоли17,31 чрез CB1-зависим процес, обикновено инхибиран от азотен оксид синтаза,31 за регулиране на скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Действията на AEA сигналната система вероятно се осъществяват чрез мезангиални клетки, които са способни да произвеждат и метаболизират AEA,31 както и чрез хиперполяризация на гладкомускулни клетки чрез активиране на калиеви канали.42 Трябва да се отбележи, че има също не-CB1 рецептор-зависими механизми, чрез които ECs могат да медиират вазодилататорен ефект и следователно да регулират бъбречната хемодинамика.43 Бъдещите проучвания трябва да изяснят допълнително ролята на последните механизми в нормалната бъбречна физиологична хомеостаза.

Тръбен транспорт на натрий

Доказано е, че AEA има регулаторен ефект върху тубуларния транспорт на натрий. В медуларната TAL на бримката на Хенле е доказано, че AEA (чрез взаимодействие с CB1 рецептора) стимулира производството на азотен оксид, което води до инхибиране на транспорта на натрий през апикалния Na plus /H plus транспортер и Na plus /K plus /2Cl-co - транспортьор. Това също е свързано с намалена консумация на кислород в TAL частта на нефрона.¹⁸Това предполага, че активирането на CB рецепторите чрез AEA може да регулира бъбречния кръвен поток, както и тубулната обработка на разтворените вещества, което в крайна сметка може да повлияе на бъбречния клирънс на солта и водата.

Екскреция и модулация на протеини в урината

За да изследват ролята на гломерулните CB1 рецептори в модулирането на екскрецията на протеин в урината, Hsu et al. използвани CB1 трансгенни мишки и плъхове, третирани със селективен CB1 агонист.⁴⁰ Активирането на CB1 рецептора в бъбреците, и по-специално в подоцитите и мезангиалните клетки на гломерула, повишава екскрецията на протеин в урината.⁴⁰Установено е също, че повишеното активиране и свръхекспресия на CB1 повишава нивата на експресия на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) и впоследствие намалява нивата на нефриновия ген и протеина, което предполага потенциален път за подоцитна дисрегулация и протеинурия.⁴⁰

ЕК система и бъбречно заболяване

Ролята на EC системата при бъбречна патология и дисфункция е нововъзникваща област на изследване, която е изследвана предимно в контекста на CB рецепторите. Промени в експресията и активността на CB рецептора са открити при различни бъбречни заболявания като диабетна нефропатия, ХБН и различни видове бъбречни увреждания (Фигура 2). Взети заедно, тези проучвания върху бъбречната патофизиология предполагат, че насочването към ЕК системата може да има диагностична и терапевтична стойност (Таблици 1 и 2).

Диабетна нефропатия

Добре известно е, че диабетът има сериозни бъбречни усложнения, включително прогресивно бъбречно заболяване и патология, състояние, известно като диабетна нефропатия. Диабетната нефропатия се характеризира с гломерулна хипертрофия и хиперфилтрация, което може да доведе до албуминурия, бъбречна фиброза, намаляване на GFR и краен стадий на бъбречно заболяване.^44,45Няколко проучвания са изследвали ролята на EC системата при увреждане на подоцитите, мезангиите и тубулните клетки, свързани с диабета, както и функцията на активирането на CB рецептора върху неблагоприятните резултати от диабетна нефропатия (фиг. 2).

Оценката на миши модели на диабетно бъбречно заболяване и бъбречна тъкан от хора с напреднала диабетна нефропатия показва повишени нива на експресия на CB1 рецептор в бъбреците и по-специално в гломерулни подоцити и мезангиални клетки.^19,30В допълнение, in vitro проучвания показват повишена регулация на CB1 рецептора с излагане на повишени концентрации на глюкоза и албумин в мезангиалните клетки30 и клетките на проксималните тубули, съответно.¹⁵ Освен това е установено, че CB1 рецепторът е свръхекспресиран в гломерулни подоцити при експериментални мишки с диабетна нефропатия.^19,24Потенциалните последици от последните промени бяха показани в друго проучване, което установи, че хиперлипидемията, индуцирана от диабетна нефропатия, може да бъде свързана с индуцирана от палмитинова киселина апоптоза в проксималните тубулни клетки. Тези действия се медиират чрез повишена експресия на CB1 рецептор.²⁹

Предвид доказателствата, сочещи вредната роля на CB1 рецептора при диабетна нефропатия, няколко проучвания са изследвали полезността на CB1 антагонисти/обратни агонисти като потенциална терапевтична възможност за диабетно бъбречно заболяване.^{15,20,24,46,47}

В индуциран от стрептозотоцин (STZ) миши модел на диабетна нефропатия, албуминурията е намалена в резултат на блокада на CB1 рецептор чрез селективен CB1 рецепторен антагонист.19 Подобни находки са докладвани и при генетични миши модели на диабетна нефропатия.^23,24Установено е, че значително намаляване на протеинурията се получава чрез запазване на гломерулни подоцити и възстановяване на експресията на подоцитни протеини нефрин, подоцин и zonula occludens-1.19,24 Освен това е установено, че антагонизмът на CB1 е свързано с намалена гломерулна и проксимална тубулна апоптоза, което в крайна сметка води до подобрения в бъбречната функция.^19,21,29

При плъхове Zucker diabetic fatty (ZDF), които развиват диабет тип 2 поради затлъстяване, причинено от дисфункционален лептинов рецептор, хроничното приложение на CB1 рецепторен обратен агонист възстановява GFR, намалява протеинурията и подобрява маркерите за здравето на подоцитите чрез модулиране на ренина -ангиотензинова система и инхибиране на апоптозата.²⁴

Докато диабетното бъбречно заболяване е свързано с повишена експресия на рецептора CB1 в различни части на нефрона, има също доказателства, че експресията на рецептора CB2 е значително намалена. Например, STZ-индуцираната диабетна нефропатия при мишки е свързана с понижаване на регулацията на експресията на СВ2 рецептор на гломерулен подоцит.48 По подобен начин има намалена експресия на СВ2 рецептора в проксималните тубулни клетки след излагане на повишени концентрации на албумин и глюкоза.34 Освен това, СВ2 доказано е, че рецепторното активиране облекчава албуминурията, възстановява експресията на подоцитен протеин, намалява моноцитната инфилтрация и намалява експресията на бъбречни профибротични маркери 25, 33 при плъхове с нефропатия, свързана със затлъстяването. CB2 агонизъм при диабетна нефропатия със затлъстяване BTBR ob/ob миши щам също намалява албуминурията, подобрява дисфункционалната експресия на нефрин в подоцитите и намалява разширяването на мезангиалната матрица, натрупването на фибронектин и склеротичното увреждане.⁴⁹

Тези проучвания показват, че антагонизмът на СВ1 рецепторите и активирането на СВ2 рецепторите с помощта на селективни фармакологични лиганди е свързано с възстановяването на бъбречната структура и функция, по-специално албуминурия и експресията на възпалителни маркери, в генетични и експериментални модели на диабетна нефропатия.

Бъбречно заболяване, свързано със затлъстяването

затлъстяването е свързано и действа като рисков фактор за развитието на диабетна нефропатия, 50 като затлъстелите индивиди притежават по-висок риск от прогресиране до краен стадий на бъбречно заболяване.⁵¹Проучване на Jenkin et al.33 разкрива ролята на активирането на CB2 рецептора за намаляване на прогресията на свързаната със затлъстяването бъбречна дисфункция чрез намаляване на протеинурията, креатининовия клирънс и бъбречните фиброзни маркери. Обратно, ZDF плъхове, третирани с CB1 обратен агонист, показват подобрена бъбречна структура и функция.²⁴Изненадващо, тези плъхове също показаха значително увеличение на телесното тегло в сравнение със стабилността на теглото на контролните мишки, което се смяташе, че се дължи на развитието на екстремна хипергликемия при третираните с носител контроли.24 В отделно проучване беше показан антагонизъм на CB1 за намаляване на албуминовата урия, намаляване на мезангиалната експанзия и подобряване на експресията на профиброзни и провъзпалителни бъбречни протеини в слаби и затлъстели модели на мишки с диабет.²³Тези открития предполагат, че последствията от CB1 модулацията при диабет могат да се различават в зависимост от експерименталния модел, наличието на затлъстяване и наличието на хипергликемия.

В други проучвания, които използват плъхове с предизвикано от диета затлъстяване, експресията на CB1 рецептор в бъбреците е значително повишена и лечението с CB1 рецепторен антагонист намалява теглото, систолното кръвно налягане, плазмения лептин, албуминурията и плазмените нива на креатинин. Това е свързано с облекчаване на гломерулопатията.16 Освен това, проучвания с използване на затлъстели плъхове Zucker показват, че обратният агонист на CB1, римонабант, облекчава протеинурията в животински модел на индуцирана от затлъстяване нефропатия.²¹Лечението с римонабант частично възстановява креатининовия клирънс, намалява гломерулосклерозата и тубулно-интерстициалната фиброза и намалява тубулното увреждане и бъбречната хипертрофия.²¹Трябва също да се отбележи, че тези констатации може да са медиирани от ефектите на римонабант и да не са свързани със системата на ЕК. Докато затлъстяването при fa/fa Zucker плъхове се причинява от мутация на лептиновия рецептор, римонабантът действа за увеличаване на усвояването на лептин от бъбреците, за което е доказано, че намалява метаболитната активност на проксималните тубули.⁵²Следователно подобрението на бъбречната функция при тези стойности може да е настъпило поради механизми, свързани с ролята на лептина в метаболизма на проксималните тубулни клетки,^52–54за разлика от прякото действие върху системата на ЕО.

Използвайки нов миши щам без CB1 рецептори в бъбречни проксимални тубулни клетки, Udi et al.⁵⁵установяват, че делецията на CB1 рецептор не предпазва мишките от вредните метаболитни ефекти, свързани със затлъстяването, но значително намалява предизвиканото от затлъстяването натрупване на липиди в бъбреците. Освен това беше установено, че стимулирането на СВ1 рецепторите в клетките на проксималните тубули на бъбреците е свързано с намалено активиране на чернодробна киназа В1 и намалена активност на AMP-активирана протеин киназа, както и намалено бета-окисление на мастна киселина.⁵⁵Тези констатации показват потенциална връзка между CB1 рецептора на проксималните тубулни епителни клетки на бъбреците и патологичните ефекти на индуцирана от затлъстяване бъбречна липотоксичност и нефропатия.

В обобщение, констатациите, свързани с рецептора CB1, подчертават неговия частичен потенциал да действа като терапевтична цел за бъбречно заболяване, предизвикано от затлъстяване. Необходими са допълнителни проучвания, за да се установи ефикасността на модулирането на CB1 в бъбреците за подобряване на бъбречната дисфункция, независимо от ефектите му върху теглото.

Бъбречно интерстициално заболяване и фиброза

Доказано е, че CB1 рецепторът се регулира нагоре при други бъбречни заболявания, характеризиращи се с интерстициално възпаление и фиброза, включително остър интерстициален нефрит.²⁰Използвайки едностранна уретерална обструкция (UUO) като експериментален модел за бъбречна фиброза при мишки, Lecruet al.²⁰показват, че експресията на CB1 рецептор е повишена при UUO животни в сравнение с контролите. Това също е свързано с подчертано увеличение на реалното съдържание на 2-AG. Третирането на UUO мишки с римонабант намалява синтеза на -1хемоатрактантния протеин на моноцитите и намалява инфилтрацията на макрофаги.²⁰Показано е също, че активирането на CB1 рецептор води до повишени нива на VEGF, което впоследствие намалява експресията на нефрин и протеиновите нива.⁴⁰

Остра бъбречна травма

Натрупват се доказателства, показващи важната роля на CB1 и CB2 рецепторите и тяхната модулация в патогенезата на различни форми на AKI. По отношение на исхемичния AKI, установено е, че селективните CB1 и CB2 рецепторни агонисти имат зависим от дозата ефект при предотвратяване на тубулно увреждане след бъбречна исхемия/реперфузионно увреждане в миши бъбреци.⁵⁶В отделно проучване, обаче, прилагането на канабидиол, непсихоактивна съставка на канабиса с недобре дефинирани фармакологични свойства, води до намаляване на увреждането на бъбречните тубули при плъхове след двустранна бъбречна исхемия/реперфузия.⁵⁷Канабидиолът значително намалява повишаването на серумния креатинин и бъбречните нива на малондиалдехид и азотен оксид, свързани с това състояние.⁵⁷ В едно по-скорошно проучване бе доказано, че агонист на CB2 рецептор, получен от триазол пиримидин, играе защитна роля при възпалително бъбречно увреждане след двустранна бъбречна исхемия/реперфузия.⁵⁸

Серия от проучвания демонстрира вредната роля на CB1 и защитните ефекти на активирането на CB2 върху нефротоксичен модел на AKI при индуцирано от цисплатин бъбречно увреждане.35,59–61 Инхибиране на CB1 рецептор 35 или активиране на CB2 рецептор 59,60 ограничен оксидативен стрес и възпаление и намалено тубулно увреждане в бъбреците на животни с индуцирана от цисплатин AKI. В допълнение, ß-Caryophyllene, естествен агонист на CB2 рецептора, предпазва в зависимост от дозата срещу вредните ефекти на индуцираната от цисплатин нефротоксичност.⁶¹

Друг основен фактор за ОПП, който е свързан със значителна заболеваемост и смъртност, е свързаното със сепсис бъбречно увреждане (SA-AKI). мишки демонстрират повишена смъртност, белодробно увреждане, бактериемия, набиране на неутрофили и намалена p38 MAPK активност на мястото на инфекцията.⁶⁴Лечението със селективен CB2 рецепторен агонист намалява ефектите, причинени от CLP, като възпаление, увреждане на белите дробове и набиране на неутрофили, и в крайна сметка подобрява преживяемостта.⁶⁴Тези констатации са в съответствие с доказателства, демонстриращи, че след локализирането на CB2 в левкоцитите, тяхното активиране е доказано, че смекчава индуцираното от левкоцитите тумор некротизиращ фактор-а активиране на ендотелни клетки, адхезия и миграция на левкоцити, както и провъзпалителни модулатори.^65–68Следователно модулирането на CB2 рецептора може да представлява нова терапевтична цел при лечението на SA-AKI.^5,69,70

Механизмът(ите), чрез който канабиноидните рецептори модулират или възстановяват оцеляването на тубулните клетки след остро увреждане, не са добре дефинирани към момента. Въпреки това, молекулярните разлики в иРНК на канабиноидния рецептор и нивата на протеини 20,35,71, както и разликите във физиологичния резултат от активирането на рецептора вероятно са свързани с вида на AKI и с изобилието и локализацията на рецепторите.

EC лиганди при бъбречно здраве и заболяване. Въпреки че много от проучванията, оценяващи ролята на EC системата в бъбречната хомеостаза и патофизиология, са фокусирани върху CB рецепторите и тяхната модулация, важно е да се има предвид, че цялостните ефекти от активирането и инхибирането на EC системата зависят от различни фактори, само част от които са свързани с активността на CB рецепторите. Например, главните ендогенни активатори на CB рецепторите, AEA и 2-AG, присъстват в значителни концентрации в бъбреците8,9; обаче, физиологичните реакции, предизвикани от тези лиганди при нормални или патологични състояния, не са напълно изяснени. Освен това, подробни проучвания за това как повишените или понижените нива на тези лиганди могат да повлияят на бъбречната функция и патологията са оскъдни. Например, добре известно е, че AEA играе роля в модулирането на бъбречната хемодинамика. 17, 31 Установено е, че инфузията на този лиганд е свързана с вазорелаксация на юкстамедуларни аферентни артериоли in vitro, 31 повишено бъбречно кръвоснабдяване при гризачи 17 и промяна на тубуларния транспорт на натрий.18 Докато тези ефекти могат да бъдат частично медиирани чрез активирането на CB1 и CB2 рецепторите, важно е да се подчертае, че тези открития показват общия ефект на този лиганд и е трудно да се идентифицира точно кои рецептори се активират във всеки сегмент на нефрона. Освен това има независими от СВ рецептора ефекти, които не се отчитат, когато ролята на тези лиганди трябва да бъде оценена само в контекста на СВ рецепторите.

Последните проучвания започнаха да се занимават с този важен момент, като се опитаха да определят въздействието на тези лиганди при състояния на бъбречно заболяване. Biernacki et al.72 описва промени в EC системата при първична и вторична HTN, отбелязвайки, че тези състояния водят до бъбречен оксидативен стрес чрез повишени реактивни кислородни видове (ROS) и намалени нива на антиоксидантни ензими. Въпреки повишената активност на FAAH и MGL при плъхове с първична и вторична хипертония, нивата на AEA и 2-AG в бъбреците са значително повишени.72 Повишаване на ендогенните нива на AEA чрез фармакологично инхибиране на неговия разграждащ ензим, FAAH, с Установено е, че селективен инхибитор на FAAH, URB597, е довел до инхибиране на генерирането на ROS и при двата вида плъхове с хипертония. Тези ефекти са медиирани чрез подобряване на антиоксидантната защита в първичния спонтанно хипертензивен плъх (SHR) бъбрек чрез Nrf2 пътя, както и чрез намалени провъзпалителни реакции при вторични хипертензивни (DOCA-сол) плъхове.72 Освен това, URB597 увеличава ROS- зависими продукти на фосфолипидна пероксидация и нива на ECs в двата вида хипертензивни бъбреци, което води до повишена експресия на CB рецептор при SHR плъхове и повишена експресия на CB2 и TRPV1 рецептори в DOCA-солтрати. фосфолипидното окисление в бъбреците, сравнимо с прилагането му на DOCA-сол плъхове.72 Така, докато изглежда, че системата EC играе защитна роля при HTN, прилагането на aFAAH инхибитор не променя значително провъзпалителните или окислителните състояния, причинени от първичната HTN и само създава дисбаланси между ЕК, оксиданти и провъзпалителни фактори при вторична HTN, пот водещо до развитие на бъбречна дисфункция.

По отношение на други бъбречни състояния, като AKI, проучванията показват различни отговори на бъбречно увреждане в нивата на експресия на EC. Moradi et al.73 показаха, че увреждането на бъбречната исхемия/реперфузия е свързано със значително повишаване на съдържанието на бъбречна 2-AG с помощта на двустранен миши модел на AKI с исхемия/реперфузия. Установено е, че повишаването на концентрациите на 2-AG в бъбреците след прилагане на MGL инхибитор води до подобрен серумния BUN, креатинина и резултата за увреждане на тубулите; въпреки това генната експресия на mRNA на бъбречно възпаление и маркери за оксидативен стрес не е променена. Обратно, в индуциран от цисплатин нефротоксичен модел на AKI, цисплатинът повишава AEA, но не и нивата на 2-AG в бъбречната тъкан.35

Към днешна дата механизмите и условията, при които CB рецепторите се активират от ECs в бъбреците - и впоследствие сигналните каскади, които са резултат от това активиране - не са напълно описани. Проучванията показват противоречиви резултати, описващи ролята на активирането на AEA и CB1 рецептора при медиирането на увреждане на гломерулните подоцити. Jourdan et al.74 показаха, че хроничното излагане на човешки култивирани подоцити на висока глюкоза води до значително повишаване на експресията на CB1 рецепторен ген, което също е свързано с увеличаване на клетъчните AEA и 2-AG. Това е свързано с признаци на възпаление и увреждане на подоцитите, което се проявява като намален подоцин и нефрин и повишена експресия на ген на десмин.74 За разлика от това, Li et al.75 съобщават за защитните функции на AEA след L-хомоцистеин (Hcys)-индуцирано увреждане на подоцитите. AEA блокира индуцираното от Hcysinduced NLRP3 възпалително активиране в култивирани подоцити и облекчава дисфункцията на подоцитите, като в крайна сметка изключва увреждането на гломерула.75 Следователно, докато предишното проучване демонстрира, че увеличаването на генната експресия на CB1 рецептор, придружено от повишена регулация на AEA и 2-AG, е свързано с увреждане на подоцитите, последното проучване предполага, че AEA упражнява защитни и противовъзпалителни ефекти в подоцитите. Необходими са бъдещи проучвания, за да се изследва ролята на EC лигандите в активирането на CB рецептора при различни условия на бъбречно здраве и заболяване.

Заключение

Установено е, че системата EC регулира различни функции при бъбречно здраве и болестни състояния. Различни компоненти на системата EC, а именно CB1 и CB2 рецепторите и техните основни физиологични активатори (AEA и 2-AG), са локализирани в различни подтипове на бъбречни клетки в различни видове. Следователно, активирането или инхибирането на CB1 и CB2 може значително да повлияе на бъбречната функция с благоприятни или неблагоприятни ефекти. Променена експресия на CB рецептор е демонстрирана при редица бъбречни заболявания, включително нефропатия, ХБН и AKI. Тези констатации доведоха до изследване на манипулирането на CB рецептори с помощта на фармакологични агенти, които отчасти посочиха CB рецепторите като потенциални терапевтични цели за бъбречна дисфункция. Важен резултат от тези проучвания е демонстрацията, че CB1 и CB2 рецепторите действат по отделни пътища и модулират различни мишени надолу по веригата в бъбреците, въпреки до голяма степен хомогенно разпределение в бъбречната система.

Съвсем наскоро системата на ЕК беше изследвана за връзката й с различни състояния на бъбречно заболяване. Взети заедно, тези проучвания предполагат, че активността трябва да се изследва отделно от техните взаимодействия с CB рецепторите, тъй като се наблюдават противоречиви резултати в биологичните реакции, предизвикани от ECs и активирането на техните рецептори.

В обобщение, значителен фокус е поставен върху оценката на ролята на CB рецепторите в бъбречната функция, хомеостазата и патофизиологията. Въпреки че тези усилия са допринесли значително за нашето разбиране на ролята на системата на ЕС в бъбреците, остават важни области на възможност за бъдещи изследвания, особено ролята на лигандите на ЕС като медиатори на активността на системата на ЕС. Понастоящем тяхната роля в бъбречната физиология и патофизиология остава да бъде напълно изяснена. Освен това, клиничните последици и значението на промените в системата на ЕК ще трябва да бъдат допълнително оценени.76 По този начин, докато настоящите данни показват, че модулирането на функцията и активността на системата на ЕК може да осигури жизнеспособна терапевтична интервенция за бъбречна дисфункция, бъдещите проучвания са от съществено значение за по-нататъшното изясняване на механизми, чрез които EC и CB рецепторите участват в бъбречната физиология и заболяване, както и клиничния контекст, в който тяхното стимулиране или потискане може да доведе до благоприятни или вредни ефекти в бъбреците.

Благодарности

Съдържанието на тази статия е отговорност единствено на авторите и по никакъв начин не трябва да се разглежда като официална политика или тълкуване от Министерството на ветераните на САЩ или правителството на САЩ. HM е подкрепен от награда за развитие на кариерата от Службата за изследване и развитие на Министерството на ветераните, 1 IK CX 001043-01A2.

Декларация за разкриване на автора

Не съществуват конкурентни финансови интереси.

Препратки

1. Хаулет AC. Канабиноидните рецептори. Простагландини Други липидни медии. 2002; 68–69: 619–631.

2. DiPatrizio NV, Piomelli D. Пестеливите липиди: ендоканабиноиди и невронният контрол на енергоспестяването. Тенденции Neurosci. 2012; 35: 403-411.

3. Pacher P, Batkai S, Kunos G. Ендоканабиноидната система като нововъзникваща цел на фармакотерапията. Pharmacol Rev. 2006; 58: 389–462.

4. Хилард Си Джей. Циркулиращи ендоканабиноиди: откъде идват и къде отиват? Невропсихофармакология. 2018; 43: 155-172.

5. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Молекулярна характеристика на периферен рецептор за канабиноиди. Природата. 1993; 365: 61-65.

6. Фаулър CJ. Фармакологията на канабиноидната система - въпрос на ефикасност и селективност. Mol Neurobiol. 2007; 36: 15–25.

7. Белтрамо М, Стела Н, Калиняно А и др. Функционална роля на транспорта на анандамид с висок афинитет, разкрита чрез селективно инхибиране. Наука. 1997 г.; 277:1094-1097.

8. Kondo S, Kondo H, Nakane S, et al. 2-Арахидоноилглицерол, ендогенен канабиноиден рецепторен агонист: идентифициране като един от основните видове моноацилглицероли в различни тъкани на плъхове и доказателства за генерирането му чрез CA2 плюс -зависими и независими механизми. FEBS Lett. 1998; 429: 152-156.

9. Ritter JK, Li G, Xia M, et al. Анандамид и неговите метаболити: каква е тяхната роля в бъбреците? Front Biosci (Schol Ed). 2016; 8: 264–277.

10. Hryciw DH, McAinch AJ. Канабиноидни рецептори в бъбреците. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016; 25: 459-464.

11. Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. CB(1) канабиноидни рецептори и свързаните с тях протеини. Curr Med Chem. 2010; 17: 1382-1393.

12. Pertwee RG. Фармакологията на канабиноидните рецептори и техните лиганди: преглед. Int J Obes (Лондон). 2006; 30 Допълнение 1: S13–S18.

13. Larrinaga G, Varona A, Perez I, et al. Експресия на канабиноидни рецептори в човешки бъбрек. Histol Histopathol. 2010; 25: 1133-1138.

14. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, et al. Ендоканабиноидното активиране в чернодробните CB1 рецептори стимулира синтеза на мастни киселини и допринася за затлъстяването, предизвикано от диета. J Clin Invest. 2005; 115: 1298–1305.

15. Jenkin KA, McAinch AJ, Zhang Y, et al. Повишени експресии на канабиноиден рецептор 1 и G протеин-свързан рецептор 55 в проксималните тубулни клетки и целия бъбрек, изложен на диабетни състояния. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015; 42: 256-262.

16. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. Продължителното приложение на AM251 подобрява албуминурията и бъбречната тубулна структура при затлъстели плъхове. J Ендокринол. 2015; 225: 113–124.

17. Koura Y, Ichihara A, Tada Y и др. Анандамидът намалява скоростта на гломерулна филтрация чрез преобладаваща вазодилатация на еферентните артериоли в бъбреците на плъхове. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 1488-1494.

18. Silva GB, Atchison DK, Juncos LI, et al. Анандамидът инхибира свързаната с транспорта консумация на кислород в примката на Henle чрез активиране на CB1 рецепторите. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304: F376–F381.

19. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R, et al. Блокирането на канабиноиден рецептор 1 подобрява албуминурията при експериментална диабетна нефропатия. Диабет. 2010; 59: 1046-1054.

20. Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S, et al. Канабиноидният рецептор 1 е основен медиатор на бъбречната фиброза. Kidney Int. 2015; 88: 72-84.

21. Janiak P, Poirier B, Bidouard JP, et al. Блокирането на канабиноидните CB1 рецептори подобрява бъбречната функция, метаболитния профил и увеличава преживяемостта на затлъстелите плъхове Zucker. Kidney Int. 2007; 72: 1345–1357.

22. Lin CL, Hsu YC, Lee PH, et al. Нарушаването на канабиноидния рецептор 1 на PPARgamma2 увеличава индукцията на хипергликемия на мезангиално възпаление и фиброза в бъбречните гломерули. J Mol Med (Berl). 2014; 92: 779-792.

23. Nam DH, Lee MH, Kim JE и др. Блокирането на канабиноидния рецептор 1 подобрява инсулиновата резистентност, липидния метаболизъм и диабетната нефропатия при db/db мишки. Ендокринология. 2012; 153: 1387-1396.

24. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ, et al. Свръхактивният канабиноиден 1 рецептор в подоцитите води до диабетна нефропатия тип 2. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:E5420–E5428.

25. Barutta F, Piscitelli F, Pinch S, et al. Защитна роля на канабиноиден рецептор тип 2 в миши модел на диабетна нефропатия. Диабет. 2011 г.; 60:2386-2396.

26. Jenkin KA, McAinch AJ, Grinfeld E, et al. Роля на канабиноидните рецептори при човешка проксимална тубулна хипертрофия. Cell Physiol Biochem. 2010; 26: 879-886.

27. Tam J, Cinar R, Liu J, et al. Обратният агонизъм на периферния канабиноид-1 рецептор намалява затлъстяването чрез обръщане на резистентността към лептин. Cell Metab. 2012 г.; 16: 167-179.

28. Sampaio LS, Taveira Da Silva R, Lima D, et al. Ендоканабиноидната система в бъбречните клетки: регулиране на транспорта на Na (плюс) от CB1 рецептори чрез различни клетъчни сигнални пътища. Br J Pharmacol. 2015; 172: 4615-4625.

29. Lim JC, Lim SK, Han HJ и др. Канабиноиден рецептор 1 медиира индуцирана от палмитинова киселина апоптоза чрез стрес на ендоплазмения ретикулум в човешки бъбречни проксимални тубулни клетки. J Cell Physiol. 2010; 225: 654-663.

30. Lim JC, Lim SK, Park MJ и др. Канабиноиден рецептор 1 медиира силно индуцирана от глюкоза апоптоза чрез стрес на ендоплазмения ретикулум в първично култивирани мезангиални клетки на плъх. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301: F179– F188.

31. Deutsch DG, Goligorsky MS, Schmid PC, et al. Производство и физиологични действия на анандамид във васкулатурата на бъбрека на плъх. J Clin Invest. 1997; 100: 1538-1546.

32. Lee SF, Newton C, Widen R, et al. Диференциална експресия на иРНК на канабиноиден СВ(2) рецептор в субпопулации на имунни клетки на мишка и след В клетъчна стимулация. Eur J Pharmacol. 2001; 423: 235-241.

33. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. Бъбречни ефекти на хронична фармакологична манипулация на CB2 рецептори при плъхове с предизвикано от диета затлъстяване. Br J Pharmacol. 2016; 173: 1128-1142.

34. Jenkin KA, McAinch AJ, Briffa JF, et al. Експресиите на канабиноиден рецептор 2 в човешки проксимални тубулни клетки се регулират от албумин, независимо от ERK1/2 сигнализирането. Cell Physiol Biochem. 2013; 32: 1309–1319.

35. Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M, et al. CB1 канабиноидните рецептори насърчават оксидативен/нитрозативен стрес, възпаление и клетъчна смърт в модел на миша нефропатия. Br J Pharmacol. 2010; 160: 657-668.

36. Кога Д, Санта Т, Фукушима Т и др. Течно хроматографско-атмосферно налягане химично йонизиращо масспектрометрично определяне на анандамид и неговите аналози в мозъка на плъх и периферните тъкани. J Chro- motor B Biomed Sci Appl. 1997; 690: 7–13.

37. Matias I, Petrosino S, Racioppi A, et al. Дисрегулация на периферните ендоканабиноидни нива при хипергликемия и затлъстяване: ефект от диети с високо съдържание на мазнини. Mol Cell Endocrinol. 2008; 286 (1–2 Допълнение 1): S66–S78.

38. Long JZ, LaCava M, Jin X, et al. Анатомичен и времеви портрет на физиологични субстрати за амидна хидролаза на мастна киселина. J Lipid Res. 2011 г.; 52: 337-344.