Еритропоетин-стимулиращ агент Хипореактивност при пациенти, живеещи с хронично бъбречно заболяване

Резюме

1. Предистория

Слабата реакция към еритропоетин-стимулиращия агент (ESA) се наблюдава често при пациенти с анемия, вследствие на хронично бъбречно заболяване (CKD). Поради своята сложност, глобален консенсус за това как трябва да дефинираме хипореактивността на ESA остава недостъпен. Докладваното разпространение и демографската информация за хипореактивността на ESA в популацията с ХБН са променливи, без консенсусна дефиниция.

2. Обобщение

ESA хипореактивността се определя като липса на повишаване на концентрацията на хемоглобина спрямо изходното ниво след първия месец на лечение при подходящо дозиране, базирано на теглото. Важните фактори, свързани с хипореактивността на ESA, включват абсолютен или функционален дефицит на желязо, възпаление и уремия. Доказано е, че хепсидинът играе важна роля в този процес. Минерално заболяване на костите, вторично на ХБН и непълноценно хранене без желязо, наред с други фактори, също са свързани с понижена чувствителност към ESA. Продължава дебатът за определяне на златен стандартен път на лечение за управление на хипореактивността на ESA. Разработването на стабилизатори на фактор, предизвикващ хипоксия, носи нови прозрения и възможности в управлението на хиперреактивността на ESA.

3. Ключово съобщение

Управлението на хипореактивността на ESA включва цялостен мултидисциплинарен екипен подход за справяне с рисковите фактори. Развитието на основните и клинични изследвания за идентифициране на рискови фактори и управление на хипореактивността на ESA носи по-голяма надежда за намиране на решения за евентуално справяне с един от най-трудните проблеми в темата за анемията при ХБН.

Ключови думи

Анемия · Еритропоетин-стимулиращ агент · Хипореактивност · Хронично бъбречно заболяване.

Щракнете тук, за да научите какви са предимствата на Cistanche

Въведение

Анемията често се наблюдава при пациенти, живеещи с напреднало хронично бъбречно заболяване (CKD) и е свързана с неблагоприятни резултати [1]. След одобрението за употреба от FDA на САЩ през 1989 г., еритропоетин-стимулиращите агенти (ESAs) представляват важен терапевтичен агент при лечението на анемия при пациенти с напреднала ХБН. Годишният доклад с данни на USRDS 2020 подчертава, че повече от 85 процента от пациентите на хемодиализа (HD) са получили лечение с ESA [2].

Хиперреактивността на ESA остава труден проблем в клиничната практика. Понастоящем няма стандартизирана глобална дефиниция, която да дефинира хипореактивността на ESA. Тъй като не е определена унифицирана дефиниция, докладваното разпространение на хипореактивността на ESA варира в зависимост от приложената дефиниция. Хипореактивността на ESA показва влошена прогноза [3]. Увеличаването на дозите на ESA за постигане на целите за хемоглобин (HgB) може да повиши рисковете от сърдечно-съдови, тромботични и последващи смъртни случаи [4]. Сложната връзка между дозата на ESA и нивата на HgB се оценява все повече. Изследванията продължават да се разширяват върху многобройните фактори, които влияят върху тази динамична и нелинейна връзка. Дефицитът на желязо, възпалението и ролята на хепцидина в тези процеси е нова тема, представляваща интерес в литературата, свързана с хипореактивността на ESA [5, 6]. Други фактори като уремия, CKD минерална костна болест (CKD-MBD) и нежелязо недохранване също се изследват все повече [7, 8].

Идентифицирането на факторите и лечението на обратимите причини трябва да бъдат първоначално преследвани при управлението на хипореактивността на ESA [9]. Решението дали да продължи лечението с ESA зависи от контрола на симптомите на анемията, заболеваемостта, състоянието на качеството на живот и бъдещите възможности за бъбречна трансплантация [9]. Последното десетилетие премина с иновации за управление на анемия при ХБН, включително постигане на адекватност на диализата при пациенти с HD чрез конвективна HD, приложение на диализна мембрана, свързана с витамин Е, и други методи за подобряване на пропускливостта на мембраната [10–12]. Прогресивното развитие на инхибиторите на пролил-хидроксилазата (HIF-стабилизатори), предизвикващи хипоксия фактор (HIF), сега във фаза III клинични изпитвания, позволява ендогенно производство на еритропоетин [13–15]. Прилагани перорално, рентабилните ползи от HIF стабилизаторите за управление на анемия при ХБН са очевидни [16]. Съществуват опасения по отношение на канцерогенните ефекти на HIF стабилизаторите обаче и остава да се види дали те са оптималното решение в дългосрочен план [17].

В този преглед ще обобщим актуализираните дефиниции и разпространението на хипореактивността на ESA при ХБН и свързания с това дебат. Ще бъдат прегледани скорошни доказателства, свързани с клиничните резултати от хипореактивността на ESA. Ще бъдат обсъдени най-новите ни разбирания за факторите, допринасящи за хипореактивността на ESA, и ще бъдат изследвани механизмите на тези фактори. Ще оценим пътищата за лечение на анемия при ХБН и как хипореактивността на ESA може да бъде сведена до минимум. Въз основа на настоящите доказателства, ние се стремим да свържем практически подход за справяне с хипореактивността на ESA при управление на бъбречна анемия и да идентифицираме оставащите пропуски в нашата база от знания, които могат да осигурят бъдещи пътища за изследване.

Herba Cistanche

Дефиниране на хипореактивност на ESA при ХБН

Няма консенсусна дефиниция за хипореактивността на ESA в международен план. В ревизираните Европейски насоки за най-добри практики (ERBG) 2004 се препоръчва оценка на хипореактивността на ESA при пациенти с ХБН, ако има увеличение на дозата на еритропоетин, по-голямо или равно на 25 процента, за да се поддържа същото ниво на HgB или<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].

Една количествена мярка за хипореактивността на ESA, разработена през последните 15 години, е индексът на резистентност към ESA (ERI). ERI се основава на съотношението между дозата ESA на килограм и нивото на HgB въз основа на средни седмични стойности [24]. Предполага се, че играе роля при прогнозирането на резултата и насоките за дозиране на ESA [3, 25]. Въпреки това, валидността на ERI остава спорна и ERI все още не се препоръчва за използване в клинични условия от повечето насоки [24].

Разпространение на хипореактивността на ESA при ХБН

Понастоящем липсват данни от националния регистър, отчитащи разпространението на хипореактивността на ESA. Очаква се анемията да се наблюдава по-често при пациенти на диализа, отколкото при недиализни пациенти с ХБД. В обсервационно проучване, обхващащо както пациенти с HD, така и пациенти на перитонеална диализа, Bae et al. [26] разделят ERI на тертили, за да представят степента на реакция на ESA и отбелязват, че 33 процента от пациентите на HD или перитонеална диализа са класифицирани в най-високия тертил, където най-високият тертил представлява пациенти с най-слаба реакция на ESA. От други кохортни проучвания, фокусирани предимно върху HD групи, ESA хипореактивността варира между 5 и 20 процента в HD популацията [27, 28]. Minutolo и др. [29] проведоха проспективно обсервационно проучване за оценка на понижената чувствителност към ESA при пациенти с ХБН без диализа в продължение на 4 години, като разделиха чувствителността към ESA на добри, междинни и лоши категории и наблюдаваха, че 34 процента от кохортите на проучването бяха поставени в групата с лоша чувствителност към ESA.

Расата е отбелязана като рисков фактор за липса на отговор на ESA в обсервационно проучване на 20 516 пациенти, получаващи HD от Okoro et al. [30], въпреки че тази асоциация не е значима, когато се вземат под внимание възрастта, пола и възрастта на диализата в многовариантния модел. Необходима е по-нататъшна работа за оценка на хипореактивността на ESA в различни здравни системи в международен план и влиянието на социално-икономическите фактори върху това.

Клинично значение на хипореактивността на ESA при ХБН

През последното десетилетие клиничните резултати от хипореактивността на ESA бяха изследвани по-често. Резултатите при пациенти с HD привлякоха най-много изследователско внимание [3, 31, 32]. В проучване, оценяващо дозирането на ESA и реакцията срещу комбинирани събития, определени от сърдечно-съдови събития, инфекция, хоспитализация и смъртност, Kuragano et al. [31] са показали, че повишената доза ESA и хипореактивността са свързани с повишена поява на неблагоприятни клинични събития, сред 1095 поддържащи пациенти с HD, проследявани в продължение на 2 години. Проучването "RISchio CArdiovascolare nei pazienti afferent all'Area Vasta In Dialis" (RISCAVID) проследява 753 пациенти на поддържаща HD в продължение на 36 месеца, при които демографски, клинични и лабораторни данни; съпътстващи заболявания; прилагани лекарства; смъртност по всякаква причина; и са регистрирани фатални и нефатални сърдечно-съдови събития [33]. Изследователите измерват ERI, C-реактивен протеин (CRP) и интерлевкин-6 (IL-6) при пациентите от проучването. С ERI стойности, категоризирани в квартили (квартил I<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >15.4), ERI демонстрира значителна корелация със смъртността по всякаква причина, както и с фатални и нефатални сърдечно-съдови събития (RR 1,97, 95 процента CI 1,39–2,79 и RR 1,62, 95 процента CI 1,12–2,33, съответно) в проучването RISCAVID [33]. ]. Освен това, нивата на CRP са по-високи при пациенти с най-висок квартил на хипореактивност на ESA, т.е. квартил IV (p < 0.001), и прогнозирана смъртност от всякаква причина и сърдечно-съдови събития [33]. В проучването RISCAVID е показано, че IL-6 е силен предиктор за хипореактивност на ESA; това обаче не беше случаят с CRP [33].

Връзките между хипореактивността на ESA и първите тромботични събития са широко валидирани при пациенти с HD [3, 32, 34]. Последните данни също подчертават увеличените разходи за здравеопазване, свързани с по-лоши клинични резултати при хипореактивност на ESA [35].

Обсервационните проучвания, обсъждащи неблагоприятните резултати при хипореактивност на ESA за групи с ХБН без HD, остават ограничени [36]. Твърдите доказателства, показващи връзки между хипореактивността на ESA и други крайни параметри, като траекторията на бъбречната функция, са оскъдни. Бъдещите цели за справяне с тези пропуски в изследванията трябва да включват по-широка популация от пациенти с ХБН, получаващи различни форми на бъбречна заместителна терапия.

Фактори, свързани с хипореактивността на ESA при ХБН

Обобщение на известните към момента фактори, свързани с хипореактивността на ESA при ХБН и повлияващите се от тях лечения е показано в таблица 2.

1. Дефицит на желязо

Дефицитът на желязо е най-честата причина за хипореактивност на ESA при ХБН, като еритропоезата е основният потребител на желязо в човешкото тяло. Основни биомаркери за състоянието на желязото са серумният феритин и трансферин. Феритинът отразява запасите от желязо в тялото, но може да не е напълно точен при възпалително състояние поради неговия протеинов профил в острата фаза. Може да се повиши при пациенти с желязодефицитна анемия, когато има съпътстващо чернодробно заболяване или злокачествено заболяване [37]. Трансферинът е плазмен протеин, който пренася желязото през кръвния поток за използване и е индикатор за функционална наличност на желязо. Нивата на трансферин спадат при недостиг на желязо [37].

Абсолютният дефицит на желязо се определя от намалено ниво на насищане на трансферин (TSAT) от по-малко или равно на 20 процента и серумна концентрация на феритин от по-малко или равно на 100 ng/ml за пациенти на преддиализа и перитонеална диализа или по-малко от или равно до 200 ng/mL за пациенти с HD [37, 38]. Загубата на кръв, като стомашно-чревно кървене и прекомерна менструация, води до повишени нужди от желязо [39]. Абсолютният дефицит на желязо се причинява от неадекватна стомашно-чревна абсорбция, свързана с разстройства като възпалително заболяване на червата и целиакия [39]. При ХБН често се наблюдава неадекватен хранителен прием. Лошият хранителен баланс и хроничният алкохолизъм също са фактори, допринасящи за абсолютния дефицит на желязо [40].

Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 ng/mL с TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.

2. Възпаление

Възпалението е важен фактор за хипореактивността на ESA и свързаните с това клинични резултати [41]. Установено е, че между 30 и 50 процента от пациентите с HD имат повишени нива на CRP и IL-6, дори при липса на идентифицирани източници на възпаление или инфекция. Възпалението при уремия може да бъде епизодично или хронично, но свързано с повишена смъртност от всякаква причина [42]. Причините за възпаление обикновено са многофакторни. Стресът на хроничното бъбречно увреждане се усложнява от съпътстващи заболявания, повишен оксидативен стрес и риск от инфекция, затлъстяване и генетични и имунологични фактори [6, 42, 43]. При пациенти на диализа неадекватността на диализата натрупва възпалителни цитокини [44]. Инфекциите на достъпа до катетъра и присадката добавят възпалителни рискове [45]. Механизмът за възникване на възпаление при ХБН вероятно е свързан с намаления бъбречен клирънс на тумор некрозисфактор-, интерлевкин-1 и IL-6, наред с други провъзпалителни цитокини [6, 46]. Очаква се повишено производство на тези цитокини [6, 46]. Активирането на провъзпалителни цитокини при уремия се задейства главно от намалената активност на антиоксидантните ензими, супероксиддисмутазата и глутатион пероксидазата [47]. Патофизиологичният механизъм на този процес не е напълно ясен и изисква по-нататъшно изследване. Известно е, че възпалителните цитокини директно инхибират еритропоезата и насърчават апоптозата на еритроидните прекурсори [6, 46].

3. Хепсидин

Хепсидинът е богат на цистеин 25-аминокиселинен пептиден хормон [48]. Основното му действие е да инхибира навлизането на желязо в плазмата от клетъчната среда [49, 50]. Хепцидинът намалява циркулиращото желязо в човешкото тяло чрез свързване с феропортин, клетъчен транспортер на желязо, който изнася абсорбираното желязо от дуоденалните ентероцити, рециклираното желязо от далачните и чернодробните макрофаги и съхраненото желязо от хепатоцитите към плазмата [49, 50]. Повишеният серумен хепцидин повишава честотата на свързване на хепцидин-феропортин и следователно по-голямо инхибиране на ефлукса на желязо [49, 50]. Директното свързване на хепцидин-феропортин предизвиква ендоцитоза в двете молекули, което води до лизозомно разграждане [49, 50].

Хепатоцитите са основното място за производство на хепцидин, въпреки че други типове клетки като макрофаги и адипоцити също експресират иРНК на хепцидин [51]. Текущите изследвания продължават да изследват източниците на екстрахепатално производство на хепцидин. Синтезът на хепцидин се стимулира от различен плазмен трансферин и съхранено желязо в хепатоцитите [50]. Производството на хепцидин се регулира основно от сигнали за обратна връзка, отразяващи системната концентрация и съхранение на желязо в човешкото тяло, както и активността на еритропоезата на тялото и защитната функция на гостоприемника [50]. Когато нивата на желязо са изобилни, се произвежда повече хепцидин, докато хепатоцитите произвеждат по-малко хепцидин при железен дефицит [50]. В по-малка степен производството на хепцидин се регулира от еритропоетични нужди от желязо в организма [50]. Производството на хепцидин се потиска по време на активна еритропоеза, което позволява по-висока наличност на желязо за синтеза на HgB [50]. Въпреки че все още не е изчерпателно обяснено, потискането на производството на хепцидин възниква в този контекст чрез еритроидния фактор, циркулиращ фактор, произведен от еритроидни прекурсори на костния мозък [52]. Обобщена диаграма на регулирането и действието на хепцидин върху хомеостазата на желязото е показана на Фигура 1 [53].

При ХБН 2 основни механизма – нарушен бъбречен клирънс и повишен възпалителен статус – допринасят за повишени серумни нива на хепцидин [52]. За добре функциониращия бъбрек хепцидинът удобно преминава през гломерулната мембрана, където се поема и разгражда в проксималния тубул, подобно на други протеини с малък размер. Малки фракции от филтрирания хепцидин ще преминат непокътнати в урината, където лесно се открива [54]. ХБН нарушава клирънса на хепцидин и води до натрупването му в плазмата [54]. Въпреки че има предположения, че серумният хепцидин може да циркулира във връзка с 2-микроглобулин, неговият афинитет към хепцидин е нисък и значителна част от серумния хепцидин ще бъде неограничен [55]. Повишеният серумен хепцидин ограничава наличността на желязо за еритропоезата, допринасяйки за хипореактивността на ESA.

Транскрипционната фаза на синтеза на хепцидин от хепатоцитите се регулира от IL-6 чрез STAT-3 сигнален път [56]. Поради това се наблюдава повишено производство на хепцидин по време на остри фази на инфекция и системно възпаление. В сравнение с други хепцидин-индуциращи механизми, които намаляват наличието на желязо, острата инфекция и възпалението намаляват нивата на желязо с най-бърза скорост [52]. Защитният механизъм на гостоприемника, включващ процеса на размножаване на зависимите от желязо извънклетъчни микроби, е ограничен от функционалните запаси от желязо в организма [52]. Недостатъкът на този механизъм е повишеното отделяне на желязо в отговор. Активирането на ретикулоендотелната система и увеличеното производство на хепцидин ще ограничат потенциала на еритропоезата [52]. Анемията на възпалението (хронично заболяване) води до функционален дефицит на желязо и ESA хипореактивност при ХБН.

Множество проучвания демонстрират диагностичната способност на серумния хепцидин за хипореактивност на ESA както при пациенти на диализа, така и при пациенти с ХБН без диализа [5, 6]. Моментната връзка между нивата на серумния хепцидин и хипореактивността на ESA все още изисква допълнителна оценка и бъдещи изследвания са оправдани за справяне с това.

4. ХБН-минерална костна болест

CKD-MBD е често срещана проява на CKD и признат фактор за хипореактивност на ESA. Връзките между дефицита на витамин D, вторичния хиперпаратироидизъм и хипореактивността на ESA са добре установени [57].

Неспособността да се синтезира активен витамин D (1,25(OH2)D3) от неговата неактивна форма 25(OH2)D3 е основната причина за дефицит на витамин D при ХБН [58]. Това се влошава от неадекватен хранителен прием, лошо излагане на слънчева светлина и нефротична загуба на урина [58]. Плейотропните функции на витамин D включват хемопоетичната система, което обяснява ролята на дефицита на витамин D при хипореактивността на ESA [8, 58]. 1,25(OH2)D3 се свързва с рецептора на витамин D, за да упражни своите ефекти върху еритропоезата [8].

Повишената циркулация на паратироиден хормон (PTH) от вторичен хиперпаратиреоидизъм е фактор за хипореактивност на ESA [57, 59]. ПТХ директно инхибира ранните еритроидни предшественици и намалява ендогенната еритропоеза и оцеляването на червените кръвни клетки [59]. Метаболитната ацидоза и хиперфосфатемията, свързани с вторичен хиперпаратироидизъм, насърчават изместване надясно на кривата на кислородна дисоциация и понижаване на еритропоетиновите рецептори [59]. Излишното уремично и възпалително натоварване изостря хиперпаратироидното състояние чрез калций-зависими и калций-независими механизми [59]. Понижаването на рецептора на трансформиращия растежен фактор и инсулиноподобния растежен фактор-1 се изостря с вторичен хиперпаратиреоидизъм при пациенти с тежки уремични състояния, като по този начин се увеличава тежестта на хипореактивността на ESA [59]. Фиброзата на костния мозък, усложнение на вторичния хиперпаратироидизъм, се съобщава за асоциации с ESA хипореактивност [57, 59].

През последните години фибробластният растежен фактор-23 (FGF-23) и алкалната фосфатаза се препоръчват като биомаркери за отразяване на състоянието на хипореактивност на ESA; въпреки това е необходима по-обширна оценка [60, 61]. По-рано е доказано, че FGF-23 е отрицателен регулатор на еритропоезата при мишки [60]. Дали ограничената от желязо еритропоеза последователно се подобрява с понижаването на нивата на FGF-23 при ХБН изисква допълнително валидиране [62].

5. Недохранване без желязо

Не бива да се подценява въздействието на несъдържащото желязо хранене върху хипореактивността на ESA. Фолиевата киселина е жизненоважна за подпомагане на процесите, участващи в еритроидната пролиферация, като синтез на нуклеотиди, възстановяване на ДНК и повторно метилиране на хомоцистеин [63]. Витамин С насърчава абсорбцията и използването на желязо от тъканните депа и понижава синтеза на цитокини от хепатоцитите чрез ролята си на антиоксидативен чистач на кислород [64]. Медта насърчава абсорбцията на желязо от чревния тракт [65]. Както -липоевата киселина, така и L-карнитинът играят роля за потискане на възпалението [66, 67]. - Липоевата киселина, необходима за синтеза на АТФ, намалява оксидативния стрес чрез понижаване на серумната концентрация на симетричен диметил аргинин [66]. L-карнитинът стимулира хеме-оксигеназа 1, която има антиоксидантни ефекти и споделя същия метаболитен път с еритропоетина [67]. По-рано е доказано, че загубата на протеинова енергия и дефицитът на витамин B12 показват асоциации с анемия и хипореактивност на ESA [42, 68]. Противоречиви резултати описват връзката между витамин B6 и хипореактивността на ESA [69]. Механизмът на тези асоциации изисква допълнително проучване.

6. Други фактори

Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим и блокерите на ангиотензин-рецепторите насърчават хипореактивността на ESA чрез няколко механизма, от които инхибиране на индуцираното от ангиотензин-II освобождаване на еритропоетин и увеличаване на N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин за предотвратяване на набирането на плурипотентни хематопоетични стволови клетки са основните механизми [70]. Пациентите с рак, със или без ХБН, често демонстрират хипореактивност на ESA [71]. Това най-често се наблюдава при пациенти с хематологични злокачествени заболявания като мултиплен миелом и хронична лимфоцитна левкемия [71]. Доказано е, че понижената чувствителност към ESA се свързва с първични нарушения на костния мозък и вторично към миелосупресивни средства; това обаче е необичайно [72]. Медиираната от антитяло чиста аплазия на червените кръвни клетки от производството на неутрализиращи анти-ESA антитела по време на приложение на ESA е рядка [73]. Рядко се съобщава за хипореактивност на ESA, произтичаща от претоварване с алуминий поради изкривяване в процесите, участващи в синтеза на хема [74].

Цистанче капсули

Управление на хипореактивността на ESA и анемията при ХБН

1. Добавка с желязо

Няма ясни насоки за оптимален режим на добавяне на желязо при ХБН. KDIGO 2012 препоръчва насищане с желязо, ако TSAT е по-малък или равен на 30 процента и серумен феритин по-малък или равен на 500 ng/mL [19]. ERBG 2013 препоръчва насищане с желязо само при TSAT<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].

Железните препарати на перорално приложено желязо се използват по-често поради цената и наличността [76]. За пациенти с ХБЗ, изискващи IV желязо, се препоръчват по-малки дози и повишена честота на приложение, за да се подобри рентабилността на ограничената от желязо еритропоеза [76].

Нивата на феритин при добавки с желязо се следят стриктно поради опасения относно претоварване с желязо [76]. Загрижеността е свързана с увреждане от оксидативен стрес, повишен риск от инфекция, атеросклероза и отлагане на желязо в тъканите [76]. Има все повече доказателства в подкрепа на по-либерални режими на добавки с желязо, както се демонстрира от резултатите в рандомизирано-контролирано проучване PIVOTAL, сравняващо високи дози спрямо реактивни ниски дози IV добавки на желязо при пациенти с HD [77]. С таван от феритин<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].

Абсолютният дефицит на желязо може да се управлява с перорално или IV желязо, докато функционалният дефицит на желязо ще изисква IV добавка на желязо поради лошо чревно усвояване и използване на запасите от желязо [37, 38]. Многобройни проучвания като REVOKE и FIND-CKD оценяват съотношението риск-полза за IV желязо в сравнение с пероралната употреба на желязо, при което се наблюдават смесени резултати [78, 79].

2. HIF-стабилизатори

След откриването на HIF за EPO гена през 1992 г., разработването на лекарства, известни като HIF-стабилизатори или инхибитори на пролил хидроксилазен домейн (Ph.D.), действащи през HIF-PHD пътя, донесе нови възможности за управление на бъбречна анемия . Еритропоезата при HIF-PHD зависи от хипоксичния статус в клетъчната среда, тъй като кислород-зависимото разграждане на HIF контролира неговите нива [16]. При напреднала ХБН, намалената дифузия на кислород в бъбречните клетки възниква поради повишена фиброза, с повишена трансформация на клетките, произвеждащи еритропоетин, в бъбречни миофибробласти [80]. Хипоксията се влошава от други фактори, като разрушаване на перитубуларните капилярни мрежи, повишени метаболитни нужди от бъбречните тубули и намален перитубуларен капилярен кръвен поток [80].

HIF е хетеродимер, съставен от и субединици [80]. Има 3 изоформи на субединицата: HIF-1, HIF-2 и HIF-3, всички от които могат да се комбинират със субединицата, за да индуцират експресията на различни целеви генни комбинации [80]. Регулирането на активността на HIF се осъществява с HIF-субединица, синтезирана непрекъснато в клетките, подложена на хидроксилиране при специфични пролинови остатъци [80]. Този процес се изпълнява от Ph.D. и хидроксилираният HIF- след това се убиквитинира от von Hippel Lindau-E3 лигазния комплекс преди разграждане от протеазомата [81]. Когато д.ф.н. активността намалява при хипоксия, намаленото хидроксилиране на HIF- му позволява да се стабилизира и премести в ядрото, където настъпва димеризация с HIF- [80, 81]. Активирането на EPO гена се извършва в ядрото след свързване с елемента за отговор на хипоксия (HRE) в регулаторните области на целевия ген сред други гени [80, 81]. В хипоксично състояние повишената стабилизация на HIF- ще повиши активността на еритропоезата първоначално [80, 81]. В крайна сметка функцията и експресията на HIF са недостатъчни, за да управляват нуждите на еритропоезата в хипоксичната среда, изострена от излишния оксидативен стрес, уремия и възпалително производство на цитокини.

HIF стабилизаторите донесоха надежда на този проблем чрез възстановяване на еритропоезата с постоянна скорост и адресиране на факторите на хипореактивността на ESA. Регулирането на желязната хомеостаза за задоволяване на нуждите от желязо е ключов ефект. Механизмите, участващи в този процес, повишават трансферина, концентрацията на трансфериновия рецептор, дуоденалния цитохром В, транспортера на двувалентен метал-1 и нивата на церулоплазмин [82]. Ефектите на HIF-стабилизаторите при потискане на производството на хепцидин и други провъзпалителни цитокини са добре валидирани [16, 83]. В проучвания, свързани със стабилизатори на HIF, се наблюдават връзки с подобрен хранителен статус и здраве на костите [83]. Разработването и интегрирането на стабилизаторите на HIF в клиничната практика се развиват все по-силно, като по-голямата част от тях са завършили или са в текущи фаза III проучвания в момента [15, 84–87]. Те са под внимателно наблюдение във фазата на наблюдение след пускане на пазара през следващото десетилетие, с одобрение за клинична употреба в азиатско-тихоокеански страни като Китай и Япония в момента [88]. Остава да се види дали стабилизаторите на HIF ще бъдат одобрени от Администрацията по храните и лекарствата на Съединените щати след неуспешното заявление за роксадустат през юли 2021 г.

Въпреки че има множество предимства на стабилизаторите на HIF, опасенията относно тези лекарства са свързани с потенциалните рискове от злокачествено заболяване. Транскрипцията на VEGF гена се регулира от HIF-1 и HIF-2, свързващи се с елементите на реакцията на хипоксия [17]. Рискът от неоплазия и диабетна ретинопатия от употребата на HIF-стабилизатор трябва да се признае, тъй като VEGF насърчава ангиогенезата, съдовата пропускливост и туморния растеж [17]. Проучвания фаза II за вададустат и дапродустат не демонстрират промяна в нивата на VEGF в диапазона на дозата, организиран за клинични изпитвания фаза III [89, 90]. Други неблагоприятни ефекти като метаболитна ацидоза, хиперкалиемия и инфекции на горните дихателни пътища са докладвани в първото в света клинично изпитване фаза III на HIF-стабилизатор за роксадустат в рамото на лечение [15, 86]. Занапред очакваме по-съществени заключения, за да определим дали HIF-стабилизаторите са жизнеспособното решение за справяне с хипореактивността на ESA при анемия при ХБН в дългосрочен план.

Екстракт от цистанче

3. Управление на възпалителни фактори

Традиционният подход за овладяване на възпалението при ХБН е да се лекува причинителят, независимо дали това са антибиотици за остра инфекция или лечение със стероиди за хронично системно възпаление. Добавянето на желязо и достатъчната диализа се справят с анемията на възпалението и намаляват нивата на хепцидин. Оценяват се по-нови терапии, насочени към инхибиране на производството на хепцидин. Лечението с анти-IL-6 и IL-6 моноклонални антитела като тоцилизумаб и султуксимаб се рекламира като потенциални опции [91, 92]. Обсъжда се употребата на аторвастатин при ХБН за понижаване на серумните нива на хепцидин [93]. Скорошни изследвания също така предлагат използването на пентоксифилин, производно на метилксантин, може да има противовъзпалителни ефекти и да подобри реакцията на ESA при пациенти с ХБН с анемия [94]. В рамките на оптимален диапазон на концентрация, пентоксифилинът потиска производството на различни провъзпалителни цитокини, като интерлевкин-2 и интерферон-гама [94].

4. Адекватност на диализата

Увеличаването на интензивността на диализата и потока на диализата за намаляване на хипореактивността на ESA може да бъде постигнато чрез множество механизми. Наличието на конвективна HD позволява по-ефективно изчистване на молекули със средно тегло, като възпалителни цитокини, и пептиди като хепцидин [10]. Проучването REDERT е рандомизирано кръстосано проучване, сравняващо резултатите при пациенти, подложени на онлайн хемодиафилтрация с голям обем с полисулфонови мембрани с висок поток и обменен обем 20 L/сесия спрямо стандартна бикарбонатна диализа с полисулфонови мембрани с нисък поток [10]. Подобрена чувствителност към ESA и намалени серумни нива на хепцидин бяха наблюдавани в групата за онлайн хемодиафилтрация при проследяване съответно на 3- и 6- месеца [10].

Възможностите за промяна на пропускливостта на мембраната по време на диализа се разшириха напоследък. Поради антиоксидантните ефекти на витамин Е е обмислено прилагането на синтетични диализни мембрани, свързани с витамин Е, по време на диализа. Многоцентрово, рандомизирано, контролирано проучване от Locatelli et al. [11] илюстрира подобрена реакция на ESA при пациенти, получаващи HD с полисулфон, покрит с витамин Е, в сравнение със синтетичен диализатор с нисък поток. Доказателствата, оценяващи въздействието на пропускливостта на мембраната върху реакцията на ESA, като цяло остават преждевременни и е необходимо допълнително валидиране на тези мерки.

5. Управление на CKD-MBD

Оптимизирането на лечението на CKD-MBD може да подобри реакцията на ESA при пациенти, живеещи с CKD. Витамин D, прилаган като ежедневни, седмични или месечни добавки, е важен като противовъзпалително лечение [95]. Използването на различни аналози на витамин D и активатори на рецептори на витамин D демонстрира повишаване на чувствителността към ESA, особено за HD групите [96]. Добавянето на витамин D има директен супресивен ефект върху нивата на ПТХ и серумния хепцидин [97].

Насоките на KDIGO 2017 относно CKD-MBD препоръчват първоначално медицинско лечение на вторичен хиперпаратиреоидизъм и да се обмисли паратироидектомия, ако медицинското лечение е рефрактерно [98]. Публикуваните доказателства отбелязват подобрена чувствителност към ESA след паратироидектомия или калцимиметично лечение [99, 100]. Въпреки потенциалните ползи, повишеният риск от остра смъртност от хирургични усложнения трябва да се признае за тези, подложени на паратироидектомия [99]. Доказано е, че хиперфосфатемията от вторичен хиперпаратиреоидизъм е свързана с ESA хипореактивност; обаче, механизмът изисква повече оценка [101].

6. Управление на недохранване без желязо

Попълването за коригиране на дефицита на хранителни вещества, различни от желязо, може да подобри анемията при ХБН и чувствителността към ESA. Настоящите насоки не препоръчват адювантна добавка на тези хранителни вещества при пациенти с ХБН без дефицит, поради опасения относно нивата на безопасност и баланса риск-полза. Оптимален режим за добавяне на фолиева киселина, витамин С, мед, липоева киселина, L-карнитин и витамин В6 и В12 остава желателен. Трябва да се проведат рандомизирани, контролирани проучвания с по-голяма извадка, за да се установи това.

Cistanche tubulosa

Заключение

Нашето разбиране за проблемите, свързани със слабата реакция на ESA и потенциалните решения, със сигурност се разшири през последните години. Въпреки оставащите опасения относно някои от неговите неблагоприятни ефекти, стабилизаторите на HIF може наистина да бъдат формулата за премахване на нашите опасения относно хипореактивността на ESA при лечението на бъбречна анемия. Фигура 2 илюстрира предложения от нас подход към оценката и управлението на хипореактивността на ESA въз основа на текущи доказателства. Въпреки това все още има много пропуски в нашата база от знания, свързани с тази тема. Нефрологичната общност трябва да се стреми да постигне по-широк консенсус по отношение на дефиницията, оценката и управлението на хипореактивността на ESA чрез продължителни изследователски усилия за определяне на пътя на златен стандарт. Очаква ви вълнуващо бъдеще, за да отключите тази главоблъсканица.

Препратки

1 Locatelli F, Bárány P, Covic A, De Francisco A, Del Vecchio L, Goldsmith D, et al. ERA-EDTA ERBP консултативен съвет. бъбречно заболяване: подобряване на насоките за глобални резултати за управление на анемия при хронично бъбречно заболяване: изявление за позицията на най-добрата европейска бъбречна практика. Трансплантация на Nephrol Dial. 2013 юни;28(6):1346–59.

2 Система за бъбречни данни на САЩ. Годишен доклад с данни: атлас на хронично бъбречно заболяване и краен стадий на бъбречно заболяване в Съединените щати, национални институти по здравеопазване, национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания. MD, Bethesda; 2020 г.

3 Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, Iwasaki M, Kubo S, Matsukane A, et al. Резистентност към стимулиращи еритропоезата агенти при смъртност преди диализа и след диализа при пациенти на хемодиализа в Япония. Пречистване на кръвта. 2019 април;47(2):31–7.

4 Pérez-García R, Varas J, Cives A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramos R, et al. Повишена смъртност при пациенти на хемодиализа, на които са прилагани високи дози средства, стимулиращи еритропоезата: анализ, съпоставен с оценка на склонността. Трансплантация на Nephrol Dial. 2018 април; 33 (4): 690–9.

5 Lee SW, Kim JM, Lim HJ, Hwang YH, Kim SW, Chung W и др. Серумният хепцидин може да е нов уремичен токсин, който може да е свързан с резистентност към еритропоетин. Sci Rep. 2017 юни;7(1):1–8.

6 El Sewefy DA, Farweez BA, Behairy MA, Yassin NR. Влияние на серумния хепцидин и възпалителни маркери върху резистентността към стимулираща еритропоезата терапия при пациенти на хемодиализа. Int Urol Nephrol. 2019 февруари; 51 (2): 325–34.

7 Rosati A, Ravaglia F, Panichi V. Подобряване на хипореактивността на стимулиращия еритропоезата агент при пациенти на хемодиализа: ролята на хепцидина и хемодиафилтрацията онлайн. Пречистване на кръвта. 2018 април;45(1–3):139–46.

8 Icardi A, Paoletti E, De Nicola L, Mazzaferro S, Russo R, Cozzolino M. Бъбречна анемия и EPO хипореактивност, свързани с дефицит на витамин D: потенциалната роля на възпалението. Трансплантация на Nephrol Dial. 2013 юли;28(7):1672–9.

9 Fishbane S, Spinowitz B. Актуална информация за анемията при ESRD и по-ранните етапи на CKD: основна учебна програма 2018 г. Am J Kidney Dis. 2018 март; 71 (3): 423–35.

10 Panichi V, Scatena A, Rosati A, Giusti R, Ferro G, Malagnino E, et al. Онлайн хемодиафилтрацията с голям обем подобрява резистентността към агента, стимулиращ еритропоезата (ESA) в сравнение с бикарбонатната диализа с нисък поток: резултати от проучването REDERT. Трансплантация на Nephrol Dial. 2015 април;30(4):682–9.

11 Locatelli F, Andrulli S, Viganò SM, Concetti M, Urbini S, Giacchino F, et al. Оценка на въздействието на нова синтетична витамин Ebonded мембрана върху хипореактивността към терапията с еритропоетин при пациенти на хемодиализа: многоцентрово проучване. Пречистване на кръвта. 2017 април;43(4):338–45.

12 D'Arrigo G, Baggetta R, Tripepi G, Galli F, Bolignano D. Ефекти на покрити с витамин Е спрямо конвенционалните мембрани при пациенти на хронична хемодиализа: систематичен преглед и мета-анализ. Пречистване на кръвта. 2017 март;43(1–3):101–22.

13 Cizman B, Sykes AP, Paul G, Zeig S, Cobitz AR. Проучвателно проучване на дапродустат при пациенти с хипореактивност на еритропоетин. Kidney Int. 2018 юли; 3 (4): 841–50.

14 Haase VH, Chertow GM, Block GA, Pergola PE, de Goma EM, Khawaja Z, et al. Ефекти на вададустат върху концентрациите на хемоглобина при пациенти на хемодиализа, лекувани преди това със средства, стимулиращи еритропоезата. Трансплантация на Nephrol Dial. 2019 януари; 34 (1): 90–9.

15 Chen N, Hao C, Liu BC, Lin H, Wang C, Xing C и др. Лечение на анемия с роксадустат при пациенти, подложени на продължителна диализа. N Engl J Med. 2019 септември;381(11):1011–22.

16 Nair S, Trivedi M. Управление на анемията при пациенти на диализа: ОСНОВНА ИНФОРМАЦИЯ и нов път? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020 май; 29 (3): 351–5.

17 Li Z, Bao S, Wu Q, Wang H, Eyler C, Sathornsumetee S, et al. Индуцирани от хипоксия фактори регулират туморогенния капацитет на глиомните стволови клетки. Ракова клетка. 2009 юни; 15 (6): 501–13.

18 Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B, Carrera F, Eckhardt KU, et al. Cameron S от името на работната група за европейски насоки за най-добри практики: ревизирани европейски насоки за най-добри практики за лечение на анемия при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Трансплантация на Nephrol Dial. 2004 май;19(2):47.

19 Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати. Насоки за клинична практика на KDIGO за анемия при хронично бъбречно заболяване. Kidney Int Suppl. 2012 юли; 2 (4): 279–335.

20 Национална бъбречна фондация. анемия Ню Йорк; 2021. Достъпно от: https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_ commentaries/anemia.

21 MacGinley RJ, Walker RG. Международни насоки за лечение на анемия при хронично бъбречно заболяване: какво се е променило? Med J Aust. 2013 юли;199(2):84–5.

22 Национален институт за високи постижения в здравеопазването и грижите. Ръководство на NICE (NG203) Хронично бъбречно заболяване: управление на анемията. Лондон; 1 септември 2021 г. Достъпно от: https://www.nice. орг. uk/guidance/ng203.

23 Британска бъбречна асоциация. Насоки за клинична практика при анемия при хронично бъбречно заболяване. Насоки за клинична практика на Renal Association: Анемия при хронично бъбречно заболяване. Бристол; 1 септември 2021 г. Достъпно от: https:// ukkidney.org/sites/renal.org/files/Updated- 130220-Anemia-of-Chronic-Kidney-Disease-1-1.pdf.

24 Chait Y, Kalim S, Horowitz J, Hollot CV, Ankers ED, Germain MJ и др. Силно погрешно разбраният индекс на резистентност към еритропоетин и аргументът за нова мярка за отзивчивост. Hemodial Int. 2016 юли;20(3):392–8.

25 Tsujita M, Kosugi T, Goto N, Futamura K, Nishihira M, Okada M, et al. Ефектът от поддържането на високи нива на хемоглобина върху дългосрочната бъбречна функция при реципиенти на бъбречна трансплантация: рандомизирано контролирано проучване. Трансплантация на Nephrol Dial. 2019 август;34(8):1409–16.

26 Bae MN, Kim SH, Kim YO, Jin DC, Song HC, Choi EJ и др. Асоциация на реакцията на стимулиращия еритропоетин агент със смъртността при пациенти на хемодиализа и перитонеална диализа. PloS One. 2015 ноември;10(11):e0143348.

27 Kanbay M, Perazella MA, Kasapoglu B, Koroglu M, Covic A. Еритропоеза стимулираща агент-резистентна анемия при пациенти на диализа: преглед на причините и управлението. Пречистване на кръвта. 2010 януари;29(1):1–2.

28 Ingrasciotta Y, Giorgianni F, Marcianò I, Bolcato J, Pirolo R, Chinellato A, et al. Сравнителна ефективност на биоподобен, референтен продукт и други стимулиращи еритропоезата агенти (ESAs), все още обхванати от патент при пациенти с хронично бъбречно заболяване и рак: италианско популационно проучване. PLoS One. 2016 май;11(5):e0155805.

29 Minutolo R, Conte G, Cianciaruso B, Bellizzi V, Camocardi A, De Paola L, et al. Хипореактивност към средства, стимулиращи еритропоезата, и бъбречна преживяемост при пациенти с ХБН без диализа. Трансплантация на Nephrol Dial. 2012 юли; 27(7):2880–6.

30 Okoro T, Carroll C, Chao J, Laurent SS, Shannon J, Clifton C, et al. SP349 Асоциация на раса/етническа принадлежност с използване на агент, стимулиращ еритропоетин, и резистентност при пациенти на хемодиализа. Трансплантация на Nephrol Dial. 2019 юни; 34 (1): gfz103–SP349.

31 Kuragano T, Kitamura K, Matsumura O, Matsuda A, Hara T, Kiyomoto H, et al. Понижената реакция на ESA се свързва с нежелани реакции при пациенти на поддържаща хемодиализа (MHD), но не и със съхранение на желязо. PLoS One. 2016 март;11(3):e0147328.

32 Solomon SD, Uno H, Lewis EF, Eckardt KU, Lin J, Burdmann EA, et al. Еритропоетичен отговор и резултати при бъбречно заболяване и диабет тип 2. New Engl J Med. 2010 септември; 363 (12): 1146–55.

33 Panichi V, Rosati A, Bigazzi R, Paoletti S, Mantuano E, Beati S, et al. Анемия и резистентност към средства, стимулиращи еритропоезата, като прогностични фактори при пациенти на хемодиализа: резултати от проучването RISCAVID. Трансплантация на Nephrol Dial. 2011 август;26(8):2641–8.

34 Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC, May A, Pearl RG, Heard S, et al. Ефикасност и безопасност на епоетин алфа при критично болни пациенти. New Engl J Med. 2007 септември;357(10):965–76.

35 Cizman B, Smith HT, Camejo RR, Casillas L, Dhillon H, Mu F, et al. Клинични и икономически резултати от хипореактивността на агента, стимулиращ еритропоезата, в ерата след свързване. Kidney Med. 2020 септември; 2 (5): 589–99.

36 Guedes M, Robinson BM, Obrador G, Tong A, Pisoni RL, Pecoits-Filho R. Управление на анемия при недиализно хронично бъбречно заболяване: настоящи препоръки, практика в реалния свят и гледна точка на пациента. бъбрек 360. 2020 януари; 1 (1): 855–62.

37 Wish JB. Оценяване на състоянието на желязото: извън серумния феритин и насищането на трансферин. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 септември; 1 (1): S4–8.

38 NKF Работна група за анемия. Насоки за клинична практика за анемия при хронично бъбречно заболяване: актуализация 2000 г. Am J Kidney Dis. 2001 януари; 37 (допълнение 1): S182–238.

39 Camaschella C. Желязодефицитна анемия. N Engl J Med. 2015 май;372(19):1832–43.

40 Lindenbaum J, Roman MJ. Хранителна анемия при алкохолизъм. Am J Clin Nutr. 1980 декември; 33 (12): 2727–35.

41 Karaboyas A, Morgenstern H, Fleischer NL, Vanholder RC, Dhalwani NN, Schaeffner E, et al. Възпаление и реакция на стимулиращ еритропоезата агент при пациенти на хемодиализа: самостоятелно съответстващо надлъжно проучване на управлението на анемията в резултатите от диализата и изследването на моделите на практика (DOPPS). Kidney Med. 2020 май; 2 (3): 286–96.

42 Jofré R, Rodriguez-Benitez P, López-Gómez JM, Pérez-Garcia R. Синдром на възпаление при пациенти на хемодиализа. J Am Soc Nephrol. 2006 декември;17(12):S274–80.

43 Kalantar-Zadeh K, Ikizler TA, Block G, Avram MM, Kopple JD. Синдром на комплекса недохранване-възпаление при пациенти на диализа: причини и последствия. Am J Kidney Dis. 2003 ноември;42(5):864–81.

44 Schulman G. Лош хранителен статус и възпаление: дозата на диализата при пациенти на хемодиализа: въздействие върху храненето. Semin Dial. 2004 ноември;17(6):479–88.

45 Nassar GM, Ayus JC. Инфекциозни усложнения на хемодиализния достъп. Kidney Int. 2001 юли;60(1):1–13.

46 Macdougall IC, Купър AC. Резистентност към еритропоетин: ролята на възпалението и провъзпалителните цитокини. Трансплантация на Nephrol Dial. 2002 ноември;17(11):39–43.

47 Xu G, Luo K, Liu H, Huang T, Fang X, Tu W. Развитието на възпалението и оксидативния стрес при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Рен Фейл. 2015 януари;37(1):45–9.

48 Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, уринарен антимикробен пептид, синтезиран в черния дроб. J Biol Chem. 2001 март;276(11):7806–10.

49 Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, et al. Хепцидинът регулира клетъчния ефлукс на желязо чрез свързване с феропортин и индуциране на неговата интернализация. Наука. 2004 декември;306(5704):2090–3.

50 De Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Регулиране на хепцидин: изглаждане на детайлите. J Clin Invest. 2007 юли;117(7):1755–8.

51 Liu XB, Nguyen NB, Marquess KD, Yang F, Haile DJ. Регулиране на експресията на хепцидин и феропортин чрез липополизахарид в макрофагите на далака. Кръвни клетки Mol Dis. 2005 юли;35(1):47–56.

52 Ganz T, Nemeth E. Хепцидин и хомеостаза на желязото. Biochim Biophys Acta. Септември 2012 г.; 1823 (9): 1434–43.

53 Locatelli F, Fishbane S, Block GA, Macdougall IC. Насочване към фактори, предизвикани от хипоксия, за лечение на анемия при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Am J Nephrol. 2017 март; 45 (3): 187–99.

54 Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Имуноанализ за човешки серумен хепцидин. Кръв. 2008 ноември; 112 (10): 4292–7.

55 Peslova G, Petrak J, Kuzelova K, Hrdy I, Halada P, Kuchel PW, et al. Хепсидинът, хормонът на метаболизма на желязото, се свързва специфично с -2-макроглобулина в кръвта. Кръв. 2009 юни; 113 (24): 6225–36.

56 Wrighting DM, Andrews NC. Интерлевкин-6 индуцира експресия на хепцидин чрез STAT3. Кръв. 2006 ноември; 108 (9): 3204–9.

57 Бамгбола ОФ. Моделът на резистентност към еритропоетин-стимулиращи агенти при хронично бъбречно заболяване. Kidney Int. 2011 септември;80(5):464–74.

58 Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE, Padalino PK, Cushner HM, Copley JB. Нива на свободен и общ 1,25-дихидрокси витамин D при пациенти с бъбречно заболяване. Kidney Int. 1992 януари; 41 (1): 161–5.

59 Del Vecchio L, Pozzoni P, Andrulli S, Locatelli F. Възпаление и резистентност към лечение с рекомбинантен човешки еритропоетин. J Ren Nutr. 2005 януари;15(1):137–41.

60 Coe LM, Madathil SV, Casu C, Lanske B, Rivella S, Sitara D. FGF-23 е отрицателен регулатор на пренаталната и постнаталната еритропоеза. J Biol Chem. 2014 април;289(14):9795–810.

61 Usui T, Zhao J, Fuller DS, Hanafusa N, Hasegawa T, Fujino H, et al. Асоциация на резистентност към еритропоетин и растежен фактор на фибробласти

23 при пациенти на диализа: резултати от японското изследване на резултатите от диализата и практиките. Нефрология. 2021 януари; 26 (1): 46–53. 62 Maruyama N, Otsuki T, Yoshida Y, Nagura C, Kitai M, Shibahara N, et al. Железният цитрат намалява фибробластния растежен фактор 23 и подобрява реакцията на еритропоетин при пациенти на хемодиализа. Am J Nephrol. 2018 юли; 47(6):406–14.

63 Bamonti-Catena F, Buccianti G, Porcella A, Valenti G, Como G, Finazzi S, et al. Измервания на фолат при пациенти на редовно хемодиализно лечение. Am J Kidney Dis. 1999 март; 33(3):492–7.

64 Мостове KR, Хофман KE. Ефектите на аскорбиновата киселина върху вътреклетъчния метаболизъм на желязо и феритин. J Biol Chem. 1986 октомври; 261 (30): 14273–7.

65 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Клинични фактори, свързани със серумните нива на мед и потенциалния ефект на севеламер при пациенти на хемодиализа. Int Urol Nephrol. 2013 юни;45(3):839–45.

66 Tan BL, Norhaizan ME, Liew WP. Хранителни вещества и оксидативен стрес: приятел или враг? Oxid Med Cell Longev. 2018 януари; 2018: 9719584.

67 Calò LA, Davis PA, Pagnin E, Bertipaglia L, Naso A, Piccoli A, et al. Медиираният от карнитин подобрен отговор към еритропоетин включва индукция на хемоксигеназа-1: проучвания при хора и животински модел. Трансплантация на Nephrol Dial. 2008 март;23(3):890–5.

68 Killen JP, Brenninger VL. Добавяне на хидроксокобаламин и хипореактивност на стимулиращия еритропоезата агент при пациенти на хемодиализа. Нефрология. 2014 март; 19 (3): 164–71.

69 Obi Y, Mikami S, Hamano T, Obi Y, Tanaka H, ​​Shimomura A, et al. Интравенозният витамин B6 повишава резистентността към средства, стимулиращи еритропоезата, при пациенти на хемодиализа: рандомизирано контролирано проучване. J Ren Nutr. 2016 ноември; 26 (6): 380–90.

70 Azizi M, Rousseau A, Ezan E, Guyene TT, Michelet S, Grognet JM, et al. Острото инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим повишава плазменото ниво на естествения регулатор на стволови клетки N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин. J Clin Invest. 1996 февруари; 97 (3): 839–44.

71 Latcha S. Лечение на анемия при пациенти с рак и хронично бъбречно заболяване. Semin Dial. 2019 ноември;32(6):513–9.

72 Drüeke T. Хипореактивност към рекомбинантен човешки еритропоетин. Трансплантация на Nephrol Dial. 2001 октомври;16(7):25–8.

73 Del Vecchio L, Locatelli F. Преглед на проблемите на безопасността, свързани със стимулиращи еритропоезата средства за лечение на анемия при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Expert Opin Drug Saf. 2016 август;15(8):1021–30.

74 Casadevall N. Клетъчен механизъм на резистентност към еритропоетин. Трансплантация на Nephrol Dial. 1995 януари; 10 (допълнение 6): 27–30.

75 Фулър DS, Pisoni RL, Bieber BA, Port FK, Robinson BM. Практическият монитор на DOPPS за диализни грижи в САЩ: актуална информация за тенденциите в управлението на анемията 2 години след началото на пакета. Am J Kidney Dis. 2013 декември;62(6):1213–6.

76 Del Vecchio L, Longhi S, Locatelli F. Съображения за безопасност относно интравенозната терапия с желязо при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Clin Kidney J. 2016 Apr;9(2):260–7.

77 Macdougall IC, White C, Anker SD, Bhandari S, Farrington K, Kalra PA, et al. Интравенозно желязо при пациенти, подложени на поддържаща хемодиализа. N Engl J Med. 2019 януари; 380 (5): 447–58.

78 Agarwal R, Kusek JW, Pappas MK. Рандомизирано проучване на интравенозно и перорално желязо при хронично бъбречно заболяване. Kidney Int. 2015 октомври; 88 (4): 905–14.

79 Macdougall IC, Bock AH, Carrera F, Eckardt KU, Gaillard C, Van Wyck D, et al. FINDCKD: рандомизирано проучване на интравенозна желязна карбоксималтоза срещу перорално желязо при пациенти с хронично бъбречно заболяване и желязодефицитна анемия. Трансплантация на Nephrol Dial. 2014 ноември; 29 (11): 2075–84.

80 Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U, et al. Експресия на индуцируем от хипоксия фактор -1 и - 2 в хипоксични и исхемични бъбреци на плъхове. J Am Soc Nephrol. 2002 юли;13(7):1721–32.

81 Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, et al. Насочване на HIF- към убиквитилиращия комплекс на von Hippel-Lindau чрез O2-регулирано пролил хидроксилиране. Наука. 2001 април; 292 (5516): 468–72.

82 Kular D, Macdougall IC. HIF стабилизатори при лечението на бъбречна анемия: от пейката до леглото до педиатрията. Педиатр Нефрол. 2019 март;34(3):365–78.

83 Panwar B, Gutiérrez OM. Нарушения на метаболизма на желязото и анемия при хронично бъбречно заболяване. Семин Нефрол. 2016 юли;36(4):252–61.

84 Akizawa T, Nangaku M, Yonekawa T, Okuda N, Kawamatsu S, Onoue T, et al. Ефикасност и безопасност на дапродустат в сравнение с дарбепоетин алфа при японски пациенти на хемодиализа с анемия: рандомизирано, двойно-сляпо, фаза 3 проучване. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 август;15(8):1155–65.

85 Eckardt KU, Agarwal R, Farag YM, Jardine AG, Khawaja Z, Koury MJ и др. Глобална фаза 3 програма на вададустат за лечение на анемия при хронично бъбречно заболяване: обосновка, дизайн на изследването и изходни характеристики на зависими от диализа пациенти в проучванията INNO- 2VATE. Трансплантация на Nephrol Dial. 2020 г.

86 Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L и др. Roxadustat за анемия при пациенти с бъбречно заболяване, които не са на диализа. New Engl J Med. 2019 септември;381(11):1001–10.

87 Macdougall IC, Akizawa T, Berns JS, Bernhardt T, Krueger T. Ефекти на твърдото състояние при лечението на анемия при ХБН. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 януари;14(1):28–39. 88 Yap DY, McMahon LP, Hao CM, Hu N, Okada H, Suzuki Y и др. Препоръки на Азиатско-тихоокеанското дружество по нефрология (APSN) относно подходящата употреба на инхибитори на HIF-PH. Нефрология. 2021 февруари; 26 (2): 105–18.

89 Yousaf F, Spinowitz B. Хипоксия-индуцируеми факторни стабилизатори: нов път за намаляване на BP, като същевременно помага на хемоглобина? Curr Hypertens Rep. 2016 март;18(3):23.

90 Seeley TW, Sternlicht MD, Klaus SJ, Neff TB, Liu DY. Индуциране на еритропоеза чрез инхибитори на пролил хидроксилазата на индуцируем от хипоксия фактор без насърчаване на туморно започване, прогресия или метастази в VEGF-чувствителен модел на спонтанен рак на гърдата. хипоксия. 2017 март;5:1–9.

91 Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, Ishikawa T, Nishikawa T, Yoshizaki K. Понижаването на хепцидина в резултат на дългосрочно лечение с анти-IL-6 рецепторно антитяло (тоцилизумаб) подобрява анемията на възпалението в мултицентрична болест на Касълман. Кръв. 2010 ноември; 116 (18): 3627–34.

92 Casper C, Chaturvedi S, Munshi N, Wong R, Qi M, Schaffer M, et al. Анализ на възпалителни и свързани с анемия биомаркери в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на силтуксимаб (анти-IL6 моноклонално антитяло) при пациенти с мултицентрична болест на Castleman. Clin Cancer Res. 2015 октомври;21(19):4294–304.

93 Masajtis-Zagajewska A, Nowicki M. Ефект на аторвастатин върху регулирането на метаболизма на желязото при пациенти с хронично бъбречно заболяване: рандомизирано двойно-сляпо кръстосано проучване. Рен Фейл. 2018 октомври;40(1):700–9.

94 Johnson DW, Pascoe EM, Badve SV, Dalziel K, Cass A, Clarke P, et al. Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на пентоксифилин върху хипореактивността на агента, стимулиращ еритропоезата, при анемични пациенти с ХБН: изпитване за лечение на еритропоетинова резистентност с окспентифилин (HERO). Am J Kidney Dis. 2015 януари;65(1):49–57.

95 Yin K, Agrawal DK. Витамин D и възпалителни заболявания. J Inflamm Res. 2014 май; 7: 69–87.

96 Moorthi RN, Kandula P, Moe SM. Оптимално заместване на витамин D, калцитриол и аналози на витамин D при хронично бъбречно заболяване: към D или не към D: това е въпросът. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011 юли;20(4):354–9.

97 Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, et al. Потискане на регулаторния на желязо хепцидин от витамин D. J Am Soc Nephrol. 2014 март;25(3):564–72.

98 Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, Fukagawa M, Herzog CA, McCann L, et al. Резюме на актуализираните насоки за хронично бъбречно заболяване на KDIGO за 2017 г. – минерални и костни нарушения (CKD-MBD): какво се е променило и защо има значение. Kidney Int. 2017 юли;92(1):26–36.

99 Трунзо JA, Макхенри CR, Шулак JA, Вилхелм SM. Ефект на паратироидектомията върху анемията и дозирането на еритропоетин при пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий с хиперпаратироидизъм. хирургия. 2008 декември;144(6):915–9.

100 Танака М, Йошида К, Фукума С, Ито К, Мацушита К, Фукагава М и др. Ефекти от лечението на вторичен хиперпаратироидизъм върху подобряването на анемията: резултати от проучването MBD-5D. PLoS One. 2016 октомври;11(10): e0164865.

101 Kuwahara M, Mandai S, Kasagi Y, Kusaka K, Tanaka T, Shikuma S, et al. Отзивчивост към средства, стимулиращи еритропоезата, и бъбречна преживяемост при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Clin Exp Nephrol. 2015 август; 19 (4): 598–605.

Хенри HL Wu a, b Rajkumar Chinnadurai b, c

отдел по бъбречна медицина, Lancashire Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Престън, Обединеното кралство;

b Факултет по биология, медицина и здравеопазване, Университета на Манчестър, Манчестър, Обединеното кралство;

c Отдел по бъбречна медицина, Northern Care Alliance NHS Foundation Trust, Salford, UK