Проучване на обещанието за биомаркери за остро бъбречно уврежданеⅡ

2. Открити биомаркери: от секреция до значимост

При подхода към биомаркерите на AKI е важно да се признае, че съществуват различни методи за класификация, включително диференциация въз основа на мястото на секреция или дали се оценяват в кръв или урина. Въпреки това изглежда по-смислено да се класифицират биомаркерите въз основа на тяхното съответствие с основния патологичен процес. Тук предлагаме класификация в четири категории: тубулно увреждане, тубулна функция, бъбречно възпаление и адаптивни реакции към нараняване, включително възстановяване и фиброза.

Кликнете върху Cistanche за бъбречно заболяване

2.1 Увреждане на каналите

2.1.1 NGAL, липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа (липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа)

NGAL, известен също като липопротеин 2, свързан с неутрофилна желатиназа (липокалин 2, LCN2), насърчава транспорта на хидрофилни вещества през клетъчните мембрани, участва в клетъчните защитни механизми и влияе върху метаболизма на желязото. NGAL не се секретира изключително от бъбреците, но се намира в епителните клетки на различни органи, като белите дробове и храносмилателната система, в отговор на различни възпалителни сигнали. Бъбречната секреция на NGAL, особено във възходящия край на бримката на Henle и събирателния канал, представлява незначителна част от общата плазмена концентрация на NGAL, както се потвърждава от вземането на проби от бъбречната вена. Плазменият NGAL се реабсорбира напълно от проксималния тубул след свободно филтриране. Следователно, получената от плазма NGAL в урината може да бъде открита само когато настъпи проксимално тубулно увреждане или когато синтезът надвиши капацитета на тубулна реабсорбция. От друга страна, намаляването на GFR води до намаляване на екскрецията на NGAL, като по този начин увеличава натрупването му в плазмата. Въпреки че както плазмените, така и уринарните NGAL са използвани като биомаркери за бъбречно тубулно увреждане, уринарният NGAL изглежда е по-специфичен индикатор за бъбречно увреждане, като се вземат предвид горните фактори. Беше демонстрирано в модел на увреждане на бъбречна исхемия-реперфузия на плъх, че това е един от най-ранните биомаркери, открити след нараняване. В този модел NGAL в урината се открива още 2 часа след нараняване, по време на първото уриниране след оклузия на бъбречната артерия.

2.1.2 KIM-1, Молекула за увреждане на бъбреците 1

KIM-1 е трансмембранен гликопротеин, който служи като адхезионна молекула и първоначално е открит в сегмента S3 на проксималния тубул. Въпреки че неговата експресия остава ниска в нормалните бъбреци, нейната експресия е значително повишена при исхемично-реперфузионно увреждане в модел на плъх. Това наблюдение беше разширено до хора, където присъствието на разтворима освободена форма на KIM-1 в урината е доказано, че е свързано с остра тубулна некроза, което го установява като маркер за проксимално тубулно увреждане. По-специално, беше установено, че генът, кодиращ KIM-1, както и NGAL, е значително повишен в по-късните етапи на нараняване. Това може да служи като индикатор за продължаващо бъбречно увреждане след първоначалното остро увреждане и следователно може да служи като прогностичен фактор за последващото развитие на хронично бъбречно заболяване (CKD).

2.1.3 TIMP-2, тъканен инхибитор на металопротеиназите-2 и IGFBP-7, инсулиноподобен растежен фактор-свързващ протеин 7

Спирането на клетъчния цикъл във фаза G1 е признат механизъм за отговор на бъбречно увреждане. TIMP-2 и IGFBP-7 играят важна роля чрез инхибиране на циклин-зависимия протеин киназен комплекс чрез регулиране на експресията съответно на p27 и p53/21, като по този начин инхибират прогресията на клетъчния цикъл. Струва си да се отбележи, че TIMP-2 се експресира главно в областта на събирателния канал/дисталния извит тубул, а IGFBP7 се експресира главно в проксималния извит тубул, събирателния канал/дисталния извит тубул и подоцитите. Продуктите на TIMP-2 и IGFBP-7 в урината са установени като ранни биомаркери за остро бъбречно увреждане и валидирани в независими многоцентрови кохорти. В момента те се предлагат в търговската мрежа под името NEPHROCHECK. И двата биомаркера се експресират непрекъснато в бъбречни тубулни клетки и впоследствие се освобождават и откриват в урината 4 часа след бъбречно увреждане. Това освобождаване е по-изразено поради намаленото ендоцитно поемане от увредени проксимални тубули.

2.2 Каналикуларна функция

2.2.1. Цистатин С

Плазменият цистатин С е добре установен биомаркер за оценка на гломерулната функция и филтрация и се сравнява благоприятно с креатинина, тъй като не се влияе от променливи като възраст, пол, мускулна маса и диетичен избор. Всички ядрени клетки експресират цистатин С. Производството му е постоянно и той свободно се филтрира в бъбреците, без да се секретира или абсорбира. Поради дългогодишната му употреба в клиничната практика, изследователите наскоро разработиха уравнение, базирано на цистатин С, в което не се изискват променливи за пол и раса за оценка на GFR. Като се има предвид, че около 99% от цистатин С се реабсорбира и метаболизира в проксималните извити тубули след филтриране, което води до липсата му в урината при нормални физиологични условия, цистатин С в урината може също да служи като функция на биомаркери на бъбречните тубули, особено функцията на проксималните тубули.

2.2.2 1-M, 1-Микроглобулин ( 1-Микроглобулин)

Оценката на тубулната функция може също да се извърши с помощта на 1-MG, известен също като протеин HC или 1-микроглобулин. 1-M, подобно на NGAL, принадлежи към семейството на липокалините. Този гликопротеин има имуносупресивни свойства и се синтезира от черния дроб и се освобождава в кръвта, или в свободна форма, или свързан с IgA имуноглобулин. Първият се филтрира свободно от гломерула и след това до голяма степен се реабсорбира от проксималния тубул, което го прави маркер на маркерите на проксималния тубул.

2.2.3.L-FABP, чернодробен тип протеин, свързващ мастни киселини

FABP е член на LBP суперсемейството на липид-свързващи протеини, включително L-FABP, секретиран от черния дроб. Тяхната основна роля е да се свързват с мастни киселини, особено в контекста на хипоксично увреждане, за да улеснят техния транспорт и по този начин да служат като маркери за исхемия. Тази функция също помага за намаляване на оксидативния стрес. В допълнение, L-FABP, секретиран от черния дроб, също се експресира в бъбреците, главно в клетките на проксималните бъбречни тубули. Тази експресия се увеличава по време на остро проксимално исхемично увреждане, което прави уринарния L-FABP ранен маркер за тубулна функция. При животински модели е доказано, че повишената експресия на L-FABP има защитен ефект, намалявайки последствията от исхемия чрез намаляване на оксидативния стрес. Като се има предвид, че L-FABP се експресира в черния дроб, неговата специфичност за увреждане на бъбречните тубули е ниска, когато е налице хронично чернодробно заболяване или сепсис. Проучванията обаче показват, че нивата на L-FABP в урината са непропорционално свързани с повишения на плазмените нива на L-FABP и са свързани с проксимално тубулно отделяне.

2.2.4.UMOD, Уромодулин

UMOD, известен също като протеин на Tamm-Horsfall, е гликопротеин, който се секретира специфично от дебелия възходящ клон на бъбречната тубулна бримка и ранния дистален извит тубул. Играе роля в хомеостазата на солта и кръвното налягане, както и имуномодулиращи и противовъзпалителни ефекти. Намалените нива на уромодулин в урината са свързани с по-изразени хистологични лезии, включително интерстициална фиброза, тубулна атрофия, IFTA и гломерулосклероза, и са отрицателно свързани с възпалителни биомаркери като IL-6, TNF алфа и NGAL. Свързани.

2.3 Бъбречно възпаление

2.3.1 IL-18

IL-18 е провъзпалителен цитокин и член на семейството на IL-1, произвеждан от бъбречни макрофаги. Намира се в тубулни епителни клетки, по-специално интеркалирани клетки на дисталния тубул и събирателния канал, а също и в проксималните тубули, което предполага, че може да отразява различни видове и места на нараняване и свързания възпалителен отговор. В животински модел на исхемична остра бъбречна недостатъчност нивата на IL-18 се удвояват преди нараняване и неутрализирането на IL-18 води до понижени нива на креатинин, хистологично тубулно увреждане и неутрофилна инфилтрация. , както и инфилтрацията на макрофаги, особено М2 профиброзни макрофаги, подчертавайки тяхната роля в прогресирането на AKI до фиброза и ХБН.

2.3.2 MCP-1, моноцитен хемоатрактантен протеин-1

Серумен MCP-1 или хемокин (CC-мотив) лиганд 2 (CCL2) се секретира от епителни клетки, ендотелни клетки и имунни клетки. Основната му функция е да набира моноцити и макрофаги към мястото на нараняване чрез взаимодействие с рецептора CCR2 на клетъчната повърхност. В бъбреците неговата експресия се задейства от провъзпалителни цитокини като IL-18. Когато MCP-1 се открие в урината, той се произвежда от локално увреждане на бъбрека и не е продукт на серумна филтрация в гломерула. MCP-1 получи широко внимание за връзката си с ендотелната дисфункция и ролята му при прогнозиране на активността на лупусния нефрит.

2.4 Адаптивно възстановяване и фиброза

2.4.1 EGF, епидермален растежен фактор

EGF играе роля в адаптивното възстановяване и фиброзата при остро бъбречно увреждане чрез своя рецептор EGFR. При физиологични условия, далеч от нараняване, активирането на EGFR е намалено, като по този начин е вредно за развитието на бъбречния епител. Въпреки това, когато проксималния тубул претърпи исхемично или токсично увреждане, фосфорилирането на EGFR се увеличава. В допълнение, липсата на EGFR в експеримента забавя възстановяването на тубулите, докато неговата стимулация ускорява процеса на възстановяване.

2.4.2 Про- и антиангиогенни маркери

Васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) е растежен фактор, необходим за ангиогенезата и диференциацията на ендотелните клетки; неговата иРНК се открива главно в подоцитите, дисталните тубули и събирателните канали. Той играе роля в отговора на възстановяването при бъбречно исхемично увреждане и неговата експресия се регулира нагоре в клетките на бъбречните тубули. Това е последвано от секреция на екстрацистични везикули, главно в свободна форма, което насърчава пролиферацията на ендотелните клетки. Следователно, в експериментални модели на AKI, той помага за предотвратяване на прогресията до ХБН. VEGFR-1 и VEGFR-2 се експресират върху гломерулни и перитубулни ендотелни клетки; за разлика от това, разтворимият VEGFR-1 е антиангиогенна молекула, която неутрализира активността на VEGF. И двата биомаркера са ефективни при прогнозиране на AKI по време на сърдечна операция.

Как Cistanche лекува бъбречно заболяване?

Цистанчее традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на различни здравословни състояния, включителнобъбрекзаболяване. Получава се от изсушени стъбла наЦистанчеДезертикола, растение, произхождащо от пустините на Китай и Монголия. Основните активни компоненти на цистанхата сафенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за които е установено, че имат благоприятен ефект върху здравето на бъбреците.

Бъбречното заболяване, известно още като бъбречно заболяване, е състояние, при което бъбреците не функционират правилно. Това може да доведе до натрупване на отпадъчни продукти и токсини в тялото, което води до различни симптоми и усложнения. Cistanche може да помогне за лечение на бъбречно заболяване чрез няколко механизма.

Първо, установено е, че цистанче има диуретични свойства, което означава, че може да увеличи производството на урина и да помогне за елиминирането на отпадъчните продукти от тялото. Това може да помогне за облекчаване на тежестта върху бъбреците и предотвратяване на натрупването на токсини. Като насърчава диурезата, цистанхата може също да помогне за намаляване на високото кръвно налягане, често срещано усложнение на бъбречно заболяване.

Освен това е доказано, че цистанче има антиоксидантни ефекти. Оксидативният стрес, причинен от дисбаланс между производството на свободни радикали и антиоксидантната защита на организма, играе ключова роля в прогресирането на бъбречните заболявания. помагат за неутрализиране на свободните радикали и намаляване на оксидативния стрес, като по този начин предпазват бъбреците от увреждане. Фенилетаноидните гликозиди, открити в цистанхата, са особено ефективни при отстраняването на свободните радикали и инхибирането на липидната пероксидация.

Освен това е установено, че цистанхата има противовъзпалителни ефекти. Възпалението е друг ключов фактор за развитието и прогресирането на бъбречно заболяване. Противовъзпалителните свойства на Cistanche спомагат за намаляване на производството на провъзпалителни цитокини и инхибират активирането на задължителните пътища на възпалението, като по този начин облекчават възпалението в бъбреците.

Освен това е доказано, че цистанхата има имуномодулиращи ефекти. При бъбречно заболяване имунната система може да бъде нарушена, което води до прекомерно възпаление и увреждане на тъканите. Cistanche помага за регулирането на имунния отговор чрез модулиране на производството и активността на имунните клетки, като Т клетки и макрофаги. Тази имунна регулация помага за намаляване на възпалението и предотвратява по-нататъшно увреждане на бъбреците.

Освен това е установено, че цистанхата подобрява бъбречната функция чрез насърчаване на регенерацията на бъбречните тръби с клетки. Епителните клетки на бъбречните тубули играят решаваща роля във филтрирането и реабсорбцията на отпадъчни продукти и електролити. При бъбречно заболяване тези клетки могат да бъдат увредени, което води до нарушена бъбречна функция. Способността на Cistanche да насърчава регенерацията на тези клетки помага за възстановяване на правилната бъбречна функция и подобрява цялостното здраве на бъбреците.

В допълнение към тези директни ефекти върху бъбреците, е установено, че цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи в тялото. Този холистичен подход към здравето е особено важен при бъбречно заболяване, тъй като състоянието често засяга множество органи и системи. Доказано е, че che има защитни ефекти върху черния дроб, сърцето и кръвоносните съдове, които обикновено са засегнати от бъбречно заболяване. Като насърчава здравето на тези органи, цистанхата помага за подобряване на цялостната бъбречна функция и предотвратява по-нататъшни усложнения.

В заключение, цистанче е традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на бъбречни заболявания. Активните му компоненти имат диуретично, антиоксидантно, противовъзпалително, имуномодулиращо и регенеративно действие, което спомага за подобряване на бъбречната функция и предпазва бъбреците от по-нататъшно увреждане. , цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи, което го прави холистичен подход за лечение на бъбречни заболявания.