Екстрацелуларни везикули в бъбреците и техният клиничен потенциал при бъбречни заболявания

Екстрацелуларните везикули (EVs), като екзозоми и микровезикули, са получени от клетки липидни двуслойни мембранни частици, които доставят информация от клетките гостоприемници до клетките реципиенти. EV участват в различни биологични процеси, включително модулирането на имунния отговор, комуникацията между клетката, тромбозата и регенерацията на тъканите. Известно е, че различни типове бъбречни клетки освобождават EVs при физиологични, както и при патологични състояния, и скорошни проучвания установиха, че EVs имат патофизиологична роля в различнибъбречни заболявания. Предвид скорошния напредък в техниките за изолиране и анализ на EV, много проучвания показват диагностичния и терапевтичен потенциал на EV в различнибъбречни заболявания, като остърувреждане на бъбреците, поликистоза заболяване на бъбреците, хронично бъбречно заболяване, kбъбречна трансплантация, и бъбречноклетъчен карцином. Този преглед актуализира последните клинични и експериментални открития за ролята на електромобилите вбъбречни заболяванияи подчертавапотенциална клинична приложимост на EVsкато нова диагностика и терапия.

Ключови думи: биомаркери, екзозоми, извънклетъчни везикули,Имунитет, Бъбречни заболявания, микровезикули

Въведение

Извънклетъчните везикули (EV) се отнасят до всички ендогенно произведени мембранно свързани везикули, които се освобождават от клетките в извънклетъчното пространство. EV съдържат различни молекули, като ДНК, информационна РНК (mRNA), протеини, липиди и микроРНК (miRNA). Описани са различни подтипове EV, включително екзозоми, микровезикули или микрочастици, апоптотични тела, екзозоми и ендозоми въз основа на техния произход, размер, съдържание и биогенеза (Таблица 1). В тесен смисъл EVs обикновено се отнасят до екзозоми или микровезикули. В този преглед ще използваме изчерпателния термин „EVs“, за да се съсредоточим върху екзозоми и микровезикули поради припокриващи се характеристики между различните подтипове. EV първоначално бяха открити преди повече от 30 години, но се смяташе, че тяхната физиологична роля е ограничена до екскрецията на вътреклетъчни или мембранни компоненти на клетките. Въпреки това, последните постижения показват, че EV участват в множество биологични процеси като имунна модулация, хемостаза и тъканна пролиферация/регенерация, което може да повлияе на развитието и регенерацията на органи. EV също се срещат широко в патологични състояния. Тяхното присъствие във всяка телесна течност разширява диагностичната роля на EV като биомаркери при различни видове заболявания. EV също допринасят за прогресията на заболяването, като повлияват нивото на възпаление, тромбоза и туморогенеза. От друга страна, електромобилите са получили много медицинско внимание като потенциално терапевтично средство въз основа на способността им да пренасят протеини и генетични материали. В този преглед ще се съсредоточим върху ролята на EVs в бъбречната физиология и болестните процеси, както и тяхната потенциална приложимост като диагностика и терапия при множествобъбречни заболявания.

Физиологичната роля на извънклетъчните везикули в бъбреците

При физиологични условия основните биологични функции на EVs са да се отърват от нежеланите вещества от клетките гостоприемници. EVs могат също така да прехвърлят важна биологична информация към своите реципиентни клетки чрез доставяне на генетичен материал, протеини, липиди и рецептори. Пренасянето на РНК или миРНК може да има значителен ефект върху реципиентните клетки чрез препрограмиране на техните генетични характеристики. По-долу ще обсъдим подробно биологичната функция на EVs в бъбречната физиология (фиг. 1A).

Фигура 1. Роля на извънклетъчните везикули (EV) при нормални бъбреци и бъбречно заболяване. (A) EV медиират комуникациите от клетка към клетка, модулирайки клетъчната хомеостаза, баланса на електролит/вода, тубулна регенерация и възпалителни реакции в нормалните бъбреци. (B) EV засягат прогресията на заболяването чрез усилване на възпалението и индуциране на тубулоинтерстициална фиброза или гломеруларен епителен-мезенхимален преход (EMT). EV могат също да участват в патогенезата на бъбречноклетъчен карцином (RCC) и отхвърляне на бъбречен алографт.

Ag, антиген; CD, събирателен канал; DC, дендритна клетка; DT, дистален тубул; ENaC; епителен натриев канал; PT, проксимален тубул; TEC, тубуларни епителни клетки.

Променено от статията на Kwon et al. (Korean J Intern Med 2019;34:470-479) под лиценза Creative Commons.

Хомеостаза и клетъчно оцеляване

Една от най-важните биологични роли на EVs е в отстраняването на вътреклетъчни токсични материали в извънклетъчните пространства. Тъй като клетките преминават през множество биологични процеси, те изграждат увредени органели и клетъчни отпадъци, което може да предизвика клетъчен стрес, водещ до клетъчна смърт или възпаление. Еукариотните клетки са разработили механизъм за самозащита за отстраняване на вътреклетъчните отпадъци - секрецията на EV в извънклетъчното пространство. По този начин клетките могат ефективно да елиминират потенциално вредни хромозомни ДНК фрагменти чрез екзозоми. Инхибирането на този процес може да предизвика вроден имунен отговор, увреждане на ДНК и апоптоза в нормалните човешки клетки.Бъбрекклетките са относително податливи на биологичен стрес. При хипоксични условия бъбречните тубулни клетки проактивно увеличават количеството на екзозомната секреция и променят състава на екзозомите, за да отговорят на специфични биологични нужди. Поемането на EV в реципиентните клетки също е много важен биологичен процес в междуклетъчната комуникация. Най-често срещаният механизъм на клетъчно поглъщане е ендоцитозата, при която EVs се поглъщат от реципиентните клетки. Балансът между освобождаването и поглъщането на EV зависи от физиологичното състояние на клетките родител/реципиент, вида на клетките родител/реципиент и разпознаването на лигандите/рецепторите на EV и клетките реципиент.

Възпаление/имуномодулация 

EVs са миниатюрна версия на техните родителски клетки, така че тяхната имунологична функция значително зависи от техния произход и микросредата, на която са изложени техните родителски клетки. Например, EVs от дендритни клетки могат да функционират като антиген-представящи везикули чрез директно представяне на комплекси на пептид-главен комплекс за хистосъвместимост (MHC) към Т клетки. Тези пептид-МНС комплекси могат да бъдат прехвърлени към други реципиентни клетки, индиректно представящи антигени и впоследствие водещи до имунна клетъчна стимулация. От друга страна, EVs, секретирани от туморни клетки, могат да медиират имуносупресивен отговор чрез превключване на моноцитите и Т клетките към толерогенни подтипове, инхибиране на диференциацията на моноцитите или индуциране на апоптоза на странични Т клетки, така наречената индуцирана от активиране клетъчна смърт . Физиологичното състояние на родителските клетки значително влияе върху съдържанието на ЕП. Например, екзозомите, получени от хипоксични туморни клетки, могат да индуцират по-високи нива на диференциация и активиране на супресорни клетки, получени от миелоид, в сравнение с екзозоми, получени от клетки при нормоксични условия.

Антимикробен ефект

Системата на пикочните пътища е постоянно изложена на микроорганизми от външната среда, което я излага на висок риск от инфекция на пикочните пътища. Въпреки това, по-голямата част от пикочните пътища, с изключение на уретрата, обикновено остава стерилна. Тази резистентност към инфекция се медиира от няколко фактора. Традиционно анатомичните бариери, като гликопротеиновата плака и слой от хидратирана слуз, както и имунологичните бариери от различни резидентни имунни клетки и обвивката на епителните клетки, се считат за основни защитни механизми на гостоприемника. Наскоро беше установено, че EVs играят важна роля срещу инфекции в пикочните пътища. Протеомично проучване показа, че обогатените вродени имунни протеини, включително калпротектин и лизозим С в уринарните EVs, могат да медиират антимикробен ефект. Въпреки че автофагията е добре развит клетъчен защитен механизъм за изчистване на чужди патогени, някои бактерии са развили защитни механизми за преодоляване на автофагията чрез неутрализиране на лизозомното рН. Проучване на Miao et al. показва, че епителните клетки на пикочния мехур могат да преодолеят това явление чрез екзозоми - чрез изхвърляне на обвити в екзозоми бактерии от вътреклетъчното пространство.

Регенерация/възстановяване на бъбреците

Мезенхимните стволови клетки (MSC) са добре известни със своя регенеративен и възстановителен потенциал в различни органи, включителнобъбреци.Въпреки това, репаративният потенциал на MSCs се медиира чрез EVs, а не чрез потенциала за диференциация на самите MSCs. EVs, получени от MSC, съдържат различни видове антиоксиданти и растежни фактори за стимулиране на диференциацията на резидентните прогениторни клетки. Доставянето на генетични материали като ДНК, miRNAs или mRNAs чрез EVs може също да въведе репаративния потенциал на родителските MSCs в реципиентните клетки. В проучване на Ranghino et al., получените от гломерулни MSC EVs медиират регенерацията на тубулни епителни клетки и облекчават исхемичното остро бъбречно увреждане (AKI) чрез прехвърляне на mRNAs и miRNAs с потенциални про-регенеративни ефекти.

Кликнете върху Как да приемате Cistanche

ПИТАЙТЕ ЗА ОЩЕ:david.deng@wecistanche.com

Хемостаза и тромбоцитна агрегация

Голям брой публикации съобщават за коагулантните свойства на плазмените EV при хора. Установено е, че EV, произхождащи от тромбоцити, ендотелни клетки или левкоцити, участват в хода на хемостазата. Тези EV могат да инициират процеса на коагулация чрез излагане на фосфатидилсерин (PS) върху техните повърхности, за да позволят свързващи места за коагулационни фактори. Друг механизъм е чрез експресията на тъканни фактори върху техните повърхности, иницииране на външния път на коагулация и водещо до избухване на тромбин и образуване на тромбоцитен съсирек. Проучване на Yu et al. показа, че пациенти сдиабетен бъбрекзаболяването има значително по-високо ниво на PS-експресиращи микровезикули в сравнение с контролните групи. Те също така установиха, че по-високите нива на PS-положителни микровезикули са свързани с хиперкоагулационен статус, както и с влошена бъбречна функция. Подобна находка е показана при пациенти с имуноглобулинова А нефропатия.

Наскоро няколко проучвания преразгледаха прокоагулационното свойство на EV поради технически подобрения в събирането на кръв, подготовката на плазмата и изолирането на EV. Интересно е, че плазмените EVs, изолирани от здрави индивиди, насърчават фибринолизата по-доминиращо от коагулацията. Това несъответствие предполага амбивалентна роля на EVs в процесите на хемостаза, която зависи от микросредата. В допълнение, правилната подготовка на EV проби е важна за по-доброто разбиране на тяхната роля в човешкото тяло.

Съдова цялост и реваскуларизация

EVs, получени от ендотелни клетки, помагат да се поддържа целостта на съдовете и насърчават оцеляването на васкуларните ендотелни клетки чрез премахване на сигнали за клетъчна смърт и освобождаване на излишни комплементи от васкуларни ендотелни клетки. В увредените съдове EVs, получени от тромбоцитите, индуцират адхезията на ендотелните клетки към извънклетъчния матрикс, което спомага за регенерирането на ендотелиума и отслабва съдовата пропускливост.

EVs, получени от тумори, са добре известни със своите ангиогенетични свойства, но EVs могат също да индуцират ангиогенеза при физиологични условия. EVs, получени от ендотелни клетки, модулират ангиогенезата чрез насърчаване на инвазия на ендотелни клетки и образуване на капилярна структура. Напоследък беше установено, че трансферът на някои miPHK, включително miR-126 или miR-124, използвайки EVs, получени от ендотелни клетки, и реципиентни ендотелни клетки има значителна роля в ангиогенезата. Индуцираните от MSC EV също индуцират ангиогенеза чрез прехвърляне на протеини като фосфорилирани сигнални преобразуватели и активатори на транскрипция -3 или протеини, свързани с пътя на ядрен фактор-kB, което води до транскрипция на проангиогенни протеини. EVs, получени от MSC, могат също да прехвърлят няколко растежни фактора, включително епидермален растежен фактор и васкуларен ендотелен растежен фактор към ендотелни клетки, насърчавайки ангиогенезата. По-подробна информация за ангиогенетичния механизъм на EVs от множество клетъчни източници може да бъде намерена в обзорна статия от Todorova et al.

Електролитен и воден баланс

Реабсорбцията на натрий/вода е една от основните функции на бъбречните тубулни клетки. Две трети от филтрирания натрий се реабсорбира в проксималните тубулни епителни клетки и при фина настройка за натрий, реабсорбцията настъпва в дисталните тубули и събирателните канали. Следователно интерактивната комуникация между проксималните и дисталните/събиращи тубулни клетки е важна за правилното поддържане на електролитния баланс и контрола на обема. Проучване на Jella et al. показа, че екзозомите от проксималните тубулни клетки могат да регулират активността на епителните натриеви канали в дисталните тубули и събирателните канали чрез екзозомално доставяне на глицералдехид 3-фосфат дехидрогеназа. При излагане на вазопресин, тубуларните клетки на кортикалните събирателни канали увеличават производството на аквапоринови водни канали вътре в себе си, както и в техните екзозоми. Тези екзозоми могат да прехвърлят функционални аквапоринови канали към други тубулни клетки, увеличавайки техния капацитет за воден транспорт. Чрез посредничество между и вътреклетъчната комуникация на бъбречните епителни клетки между различните сегменти на нефрона, екзозомите осигуряват значителна роля в баланса на електролита и течностите в човешкото тяло.

Извънклетъчните везикули като медиатори на бъбречно заболяване

При патологични състояния, производството на EVs значително се увеличава, допринасяйки за инициирането и разпространението на болестта чрез имуномодулация, тромбогенеза и онкогенеза. Подробната роля на бъбречните EVs при различни курсове на заболяването е обсъдена по-долу (фиг. 1B).

Гломерулна болест 

При напреднало гломерулно заболяване, тубулното увреждане и фиброзата са водещите механизми за бъбречна дисфункция. Неотдавнашно проучване на Jeon et al. показа, че miRNAs в EVs, освободени от увредени подоцити, могат да индуцират апоптоза на тубулни епителни клетки, което предполага възможно гломерулотубулно пресичане. Това проучване също така показа, че профилът на miPHK в EVs от увредени подоцити е различен от този на неувредените подоцити и miPHK мимиките на увредени подоцити могат да възпроизведат проапоптотичен ефект върху бъбречните тубулни епителни клетки. При диабетна нефропатия излагането на високи нива на глюкоза може да предизвика производство на EV от подоцити. Тубулните епителни клетки поглъщат тези EVs, получени от подоцити, и генерират тубулна фиброза чрез р38 фосфорилиране.

Остра бъбречна травма

Скорошно проучване за секвениране на miPHK показа, че екзозомалните miPHK на урината имат характерни профили и функционални свойства, които зависят от стадия на AKI. Няколко екзо-miPHK (miR-16, miR-24 и miR-200c) бяха увеличени по време на ранното състояние на нараняване и експресията на техните целеви иРНК беше значително засегната в бъбречната медула . По време на ранната фаза на възстановяване екзо-miPHK, които споделят Zeb1/2 като обща мишена, бяха значително повишени, което предполага тяхната роля в бъбречната фиброза, свързана с трансформиращия растежен фактор (TGF) - 1-. При исхемично-реперфузионно увреждане хипоксичното увреждане индуцира повишеното производство на EVs в тубулни епителни клетки, които съдържат TGF- 1 mRNA. Екзозомалното доставяне на тези TGF- 1 тРНК във фибробластите в крайна сметка води до активиране и пролиферация на фибробласти. От друга страна, Ranghino et al. наскоро показаха, че MSC в гломерулите могат да допринесат за постисхемично бъбречно възстановяване главно чрез освобождаване на EVs.

При AKI, свързана със сепсис, EVs, получени от тромбоцити и неутрофили, демонстрират провъзпалителни и прокоагулантни ефекти, които могат да предотвратят растежа на бактериите и тяхното разпространение. Въпреки това, тези EVs могат систематично да индуцират оксидативен стрес и да разпространяват възпалителни реакции, което води до по-лоши клинични резултати.

Тубулоинтерстициално възпаление

Тубулоинтерстициалното възпаление е обща характеристика както на острото, така и нахронично бъбречно заболяване.Lv et al. установяват значително увеличение на екзозомалната миРНК, получена от тубулни епителни клетки-19b-3p както в модел на AKI, индуциран от липополизахарид, така и в индуциран от адриамицин хрониченпротеинурен бъбрекмодел на болестта. Произведена от тубулни епителни клетки екзозомна миРНК-19b-3p насърчава активирането на макрофаги M1 и тубулоинтерстициалното възпаление. Тази група също показа, че екзозомалното доставяне на CCL2 mRNA от тубулни епителни клетки до макрофаги може да медиира индуцирано от албумин тубулоинтерстициално възпаление. Хипоксията е друг добре известен стимулатор на тубулоинтерстициалното възпаление в бъбреците. Хипоксичната стимулация индуцира експресията на индуцируем от хипоксия фактор -1 в тубулните епителни клетки. Този стимул води до екзозомна миРНК-23прехвърляне от тубулни епителни клетки към макрофаги, което предизвиква активиране на макрофаги и насърчава тубулоинтерстициално възпаление. По този начин, модулирането на активирането на макрофагите чрез блокиране на доставянето на екзозомна miRNA или mRNA от тубулни епителни клетки може да бъде нов терапевтичен подход.

Фиброза

Фиброзата в гломерулите и тубулите е краен патологичен процес нахронични бъбречни заболяванияи краен етапбъбречно заболяване, а патофизиологичната роля на EV при фиброзата е изследвана в няколко проучвания. Различни стимули върху бъбречните клетки, като хипоксия, оксидативен стрес или висока глюкоза, могат да доведат до секреция на EV или промени в състава на EV. EV, секретирани от увредени бъбречни клетки, могат да бъдат прехвърлени към други нормални бъбречни клетки, променяйки техния фенотип и активирайки фибробластите. При хипоксични състояния увредените тубулни епителни клетки прехвърлят TGF- 1 иРНК към фибробластите чрез екзозомна секреция, което в крайна сметка води до пролиферация/активиране на фибробласти и прогресиране на бъбречна тубулна фиброза. Едно in vitro проучване от Wu et al. показаха, че EVs, секретирани от третирани с висока глюкоза гломерулни ендотелни клетки, могат да предизвикат подоцитен епителен-мезенхимален преход чрез прехвърляне на TGF- 1 mRNA в гломерулни мезангиални клетки. Този процес индуцира клетъчна пролиферация и свръхпроизводство на екстрацелуларен матрикс в гломерулите, което е ключов патологичен механизъм на диабетна нефропатия. Няколко miPHK в EVs, като miR-21, miR-192 и miR-34a, също влияят съответно на биологичните процеси на тубулна фиброза и гломерулна фиброза.

Нефролитиаза

Като се има предвид значителната роля на ЕПС като медиатори на различнибъбречни заболявания, няколко проучвания спекулират, че EV имат роля в образуването на камъни. Например, in vitro проучване от He et al. показа, че излагането на бъбречни тубулни клетки на различни концентрации на оксалати може да повлияе на размера и състава на екзозомите от тубулните клетки. Този резултат предполага, че биологичната роля на екзозомите може да зависи от нивото на експозиция на оксалат в дадена микросреда. Други in vitro проучвания от Singhto et al. показват, че екзозомите, получени от човешки макрофаги, изложени на кристали от калциев оксалат, могат да индуцират миграцията/активирането на моноцити/Т-клетки/неутрофили и да подобрят производството на провъзпалителен цитокин интерлевкин-8. Тези екзозоми имат по-голям капацитет за свързване на кристали на калциев оксалат и впоследствие засилена кристална инвазия през извънклетъчния матрикс, което предполага възможната роля на екзозомите, получени от макрофаги, в кристалната инвазия на бъбречния интерстициум.

Рак на бъбреците

EVs медиират междуклетъчната комуникация между туморните клетки. EV от ракови клетки съдържат проангиогенни иРНК и различни миРНК с инвазивни за тумори свойства. Ясните EVs, получени от бъбречноклетъчен карцином, могат да повлияят отрицателно на съседните имунни клетки чрез активирането на TGF-/SMAD сигналния път. Известно е също, че EVs медиират химиорезистентността в раковите клетки на бъбреците чрез доставяне на дълга некодираща/конкурираща се ендогенна РНК, което в крайна сметка води до по-висока експресия на прометастатични рецептори. Допълнителна информация за ролята на EVs при урологични злокачествени заболявания е добре описана в обзорна статия от Linxweiler и Junker.

Екстрацелуларни везикули като биомаркери при различни бъбречни заболявания

Повечето от проучванията на EV при бъбречни заболявания са фокусирани върху открития на биомаркери. EVs могат да бъдат намерени в множество видове биологични течности, включително серум, урина, кърма, цереброспинална течност, слюнка, асцит и бронхоалвеоларен лаваж. При физиологични условия, почти всички EVs на урината произхождат от бъбречни клетки, тъй като циркулиращите EV обикновено не преминават през гломерулната базална мембрана. Следователно органоспецифичният произход на уринарните EV включва основното предимство на използването на уринарни EV като биомаркери вбъбречни заболявания. Също така, EVs на урината могат да бъдат получени неинвазивно и многократно, предоставяйки важна информация относно диагнозата, прогнозата и отговора на лечението.

Въпреки че циркулиращите EV могат да произхождат от различни органи, серум и плазма, те все още могат да предоставят значителна информация за степента и прогнозата набъбречно заболяванетъй като клиничният резултат се определя не само от самото бъбречно увреждане, но и от дисфункцията на отдалечени органи, включително белите дробове, сърцето, мозъка, черния дроб и имунната система. По-лесната клинична достъпност също е огромно предимство от използването на циркулиращи EV като биомаркери при бъбречно заболяване.

Последните постижения в "omic" проучванията ускориха откриването на нови EV биомаркери, позволяващи откриването на патологични процеси дори по-рано от традиционните биомаркери. Salih et al.сравняват EVs на урината отавтозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD)пациенти и здрави контроли с помощта на количествена протеомика. Сред протеините с по-високо изобилие, пет протеина, включително комплементи и плакини, бяха избрани за по-нататъшен анализ въз основа на тяхното значение в анализа на пътя. По-специално, по-високо ниво на комплемент в уринарните EVs беше открито при по-млади пациенти с ADPKD със запазена бъбречна функция, което повишава потенциала му като биомаркер. Поради огромното количество информация от различни проучвания и ограниченото пространство, ролята на EV като биомаркери е обобщена в таблица 2.

ADPKD, автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване; AGS3, активатор на G-протеин сигнализация 3; AKI, остро бъбречно увреждане; ATF3, активиращ транскрипционен фактор 3; ХБН, хронично бъбречно заболяване; DN, диабетна нефропатия; ЗД, захарен диабет; EV, екстрацелуларен везикул; FSGS, фокална сегментна гломерулосклероза; IgA, имуноглобулин А; LN, лупусен нефрит; lncRNA, дълга некодираща РНК; MCD, болест на минималната промяна; miRNA и miR, микроРНК; иРНК, информационна РНК; NGAL, липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа; PKD, поликистоза на бъбреците; RCC, бъбречноклетъчен карцином; RT-qPCR, обратна транскрипция-количествена полимеразна верижна реакция; RT-PCR, обратна транскрипция-полимеразна верижна реакция; SH2D1B, SH2 домейн-съдържащ протеин 1В; ТИМП, тъканен инхибитор на металопротеиназата; TNF-, фактор на туморна некроза алфа; WT-1, тумор на Wilms 1.

Екстрацелуларни везикули като терапевтични средства при различни бъбречни заболявания

Извънклетъчните везикули като товар от терапевтичен материал Ролята на EVs като носители напоследък получи много внимание. EV носят няколко биологични предимства като вектор спрямо други методи, включително стабилност, малък размер и ниска имуногенност. Специфични молекули на клетъчната повърхност на EVs увеличават капацитета си за насочване с по-малко нецелеви ефекти. Наноразмерни електромобили с определени повърхностни молекули могат дори да проникнат през естествени бариери като кръвно-мозъчната бариера. Също така, EV използват естествените механизми на реципиентните клетки в хода на интернализация и вътреклетъчен трафик. Доставянето на биомолекулен товар като иРНК, миРНК и протеини може да модифицира генетичния профил и биологичния отговор на реципиентните клетки, което води до модулиране на болестните процеси.

EV натоварването на традиционни лекарства с противовъзпалителни свойства е изследвано за терапевтична приложимост. Дексаметазонът например се използва широко за потискане на възпалението при различнибъбречни заболявания, но клиничната му употреба е ограничена поради значителни неблагоприятни ефекти. Чрез инкубиране на макрофаги с дексаметазон, получен от макрофаги дексаметазон, съдържащ EVs, беше успешно произведен и доставен до възпалените бъбреци на мишки, което показа значително потискане на бъбречното възпаление и фиброза. Трябва да се отбележи, че съдържащите дексаметазон EV значително намаляват неблагоприятните ефекти от системното лечение със стероиди, като хипергликемия и потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос.

През последното десетилетие имаше експлозивен напредък в изследванията на електромобилите. Интердисциплинарното сътрудничество между медицината и биомедицинското инженерство използва електромобилите като мощни инструменти за доставяне на лекарства чрез прилагането на нанотехнологии. Няколко проучвания успешно заредиха генетичен материал в EV и показаха ефекти върху модифицирането на курсовете на заболяването. Yim et al. наскоро разработиха нова техника за ефективен вътреклетъчен трансфер на разтворими протеини през екзозоми чрез използване на оптогенетично инженерство. Тази технология е възприета в експериментален модел на сепсис, показващ защитния ефект на екзозомален суперрепресорен инхибитор на доставяне на kappa B (IκB) в модел на миши септичен AKI. Наскоро нашата група също демонстрира благоприятния ефект от доставянето на екзозомален суперрепресор IκB в модел на исхемичен AKI (в процес на преглед).

Извънклетъчни везикули за възстановяване на бъбреците

Терапията със стволови клетки има големи предимства в множество експериментиувреждане на бъбрецитемодели, не чрез техния потенциал за диференциация, а чрез паракринните ефекти на техните EV. Показано е, че EV, секретирани от MSCs или ендотелни прогениторни клетки, играят значителна роля в подобряването на тубулната клетъчна апоптоза/фиброза и пролиферацията на тубулни и ендотелни клетки в различни модели на AKI. Този благоприятен ефект е открит и при експериментални модели на хронично бъбречно заболяване, подобрявайки прехода от епител към мезенхим и предотвратявайки възпалителна клетъчна инфилтрация. MSC, които са проектирани да свръхекспресират miRNA-let7c, могат селективно да доставят miRNA-let7c доувреден бъбрекклетки, използващи екзозоми, което доведе до защита от бъбречно увреждане и намалена фиброза в модел на едностранна уретерална обструкция. Nagaishi et al. показаха, че получените от MSC бъбречни трофични фактори, включително екзозоми, могат да облекчат албуминурията и инфилтрацията на имунни клетки в бъбреците в модел на диабетна нефропатия. Произведените от MSC екзозоми показват антиапоптотичен ефект и защитават структурата на плътно свързване в тубулните епителни клетки. Интравенозните инжекции на екзозоми, получени от стволови клетки на урината, също могат да намалят екскрецията на микроалбумин в урината и да предотвратят апоптоза на подоцитни/тубулни епителни клетки при плъхове с диабет.

Освен MSCs, EVs от друг произход са показали ренопротективен ефект при животниувреждане на бъбрецитемодели. Екзозомите, получени от серуми на животни след дистанционно исхемично предварително кондициониране, могат да намалят предизвиканото от сепсис бъбречно увреждане и това се медиира от регулирането нагоре на екзозомалната miPHK-21. Dominguez et al. показаха, че интравенозното доставяне на EV от бъбречни тубулни клетки на плъх може значително да намали бъбречното увреждане при реципиенти след исхемичен инсулт. Тази група също показа, че човешките бъбречни екзозоми могат да предотвратят исхемично бъбречно увреждане при голи плъхове. Въпреки това, клиничните доказателства за ренопротективния ефект на EV терапията при хора са относително оскъдни. Няколко проблема ограничават терапевтичното приложение на EV при хора; ниският добив на EV от култивирани клетки и преждевременното изолиране/пречистване на EV с риск от замърсяване от други молекули с подобна плътност. Въпреки че няколко проучвания показват обещаващ напредък в изолирането и пречистването на EV, които са прегледани другаде, необходими са допълнителни усилия за подобряване на ефективността и чистотата на изолацията. Освен това е необходимо широкомащабно производство за терапевтичното приложение на EV при хора. Yang и др. наскоро използва метод на клетъчна нанопорация за производство на широкомащабни екзозоми, съдържащи терапевтични иРНК и насочени пептиди. Използвайки тази стратегия, те биха могли да произведат значително по-голям брой екзозоми и екзозомни иРНК транскрипти в сравнение с масовата електропорация и други стратегии за производство на екзозоми. И накрая, необходими са усъвършенствани техники във фината модулация на съдържанието на EV, използвайки трансфекция или клетъчно инженерство, за да се доставят специфични транскрипти или протеинов състав в целевите клетки. Това ще доведе до по-добро разбиране на биологичната роля на определени електромобили в конкретнибъбречно заболяванемодели и ще разшири терапевтичната приложимост на EV в различнибъбречни заболявания.

Извънклетъчните везикули като потенциални терапевтични цели

Както споменахме, EV могат да медиират разпространението на бъбречно увреждане при септични, възпалителни или тромбогенни състояния. Следователно, временно блокиране на освобождаването и усвояването на EVs може да облекчи увреждането на тъканите. Установено е, че различни фармакологични агенти, включително антитромбоцитни агенти, статини, блокери на калциевите канали и абциксимаб, влияят отрицателно на процеса на освобождаване и усвояване на EV, което е прегледано другаде. Въпреки това, дали блокирането на освобождаването и усвояването на EVs може пряко да повлияе на хода на заболяването, не е напълно проучено. Проучване на Mossberg et al. показаха, че C{0}}инхибиторът може значително да намали освобождаването на хемотаксични кинин В1-рецептор-положителни ендотелни микровезикули, което предполага, че има терапевтичен потенциал при възпалителни заболявания. Необходими са допълнителни проучвания, за да се разбере клиничната приложимост на контролирането на взаимодействието на EV с реципиентните клетки при системни възпалителни състояния.

Изводи и перспективи

Електрическите автомобили участват в комуникациите от клетка към клетка вътребъбреци,медииране на подоцитно-тубулоинтерстициално/проксимално-дистално тубуларно/гломерулно-тубуларно пресичане. EVs могат или да осигурят физиологични роли при възстановяване на бъбреците и имуномодулация, или да посредничат при патологични процеси, предизвикващи тромбоза и възпаление. Последните проучвания значително подобриха разбирането ни за ролята на електромобилите вбъбрекфизиология и патология. Повечето от резултатите обаче са ограничени до описателен транскриптомичен/протеомен анализ и им липсва последователност, както и надеждност. Необходимо е строго валидиране чрез клинични изпитвания и широкомащабни кохортни проучвания, преди да влезе в клинично приложение. По-нататъшното оптимизиране на техниките за изолиране на EV и щателната манипулация на генетичните материали или протеиновите състави на EV също са необходими за клинично разглеждане. Тези усилия ще разширят познанията ни за ролята на EVs в развитието/прогресията на бъбречни заболявания и ще разширят клиничната приложимост на EVs като нова диагностика и терапия набъбречни заболявания.

Конфликти на интереси

Tae-Hyun Yoo е член на Научния консултативен съвет в ILIAS Biologics Inc. и главен редактор наИзследване на бъбрецитеи клинична практика. Chulhee Choi е основател и акционер в ILIAS Biologics Inc. Авторите нямат допълнителни финансови интереси.

Финансиране

Тази работа беше подкрепена от грантове от Националната изследователска фондация на Корея (NRF-2017R1A2B4005720, NRF-2017R1A2B3002241, NRF-2018M3A9E2022820, NRF-2019R1A2C2084535), която се финансира от корейското правителство (MSIP).

Благодарности

Авторите също така благодарят на Medical Illustration & Design, част от услугите за поддръжка на медицински изследвания на Медицинския колеж на университета Йонсей, за цялата художествена подкрепа, свързана с тази работа.

Препратки

1. Karpman D, Ståhl AL, Arvidsson I. Екстрацелуларни везикули при бъбречно заболяване. Nat Rev Nephrol 2017; 13: 545–562.

2. Тодорова D, Simoncini S, Lacroix R, Sabatier F, Dignat-George F. Екстрацелуларни везикули в ангиогенезата. Circ Res 2017; 120: 1658– 1673.

3. Lipschutz JH. Ролята на екзоциста в бъбречната цилиогенеза, цистогенеза, тубулогенеза и развитие. Kidney Res Clin Pract 2019; 38: 260–266.

4. Linxweiler J, Junker K. Екстрацелуларни везикули при урологични злокачествени заболявания: актуализация. Nat Rev Urol 2020; 17:11–27.

5. Jing H, Tang S, Lin S, Liao M, Chen H, Zhou J. Ролята на извънклетъчните везикули при бъбречна фиброза. Клетъчна смърт Dis 2019; 10: 367.

6. Куон Ш. Екстрацелуларни везикули в бъбречната физиология и клинични приложения за бъбречно заболяване. Korean J Intern Med 2019; 34: 470– 479.

7. Takahashi A, Okada R, Nagao K, et al. Екзозомите поддържат клетъчната хомеостаза чрез отделяне на вредна ДНК от клетките. Nat Commun 2017; 8: 15287.

8. Borges FT, Melo SA, Özdemir BC, et al. TGF- 1-съдържащи екзозоми от увредени епителни клетки активират фибробластите, за да инициират тъканни регенеративни реакции и фиброза. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 385–392.

9. Yáñez-Mó M, Siljander PR, Andreu Z, et al. Биологични свойства на извънклетъчните везикули и техните физиологични функции. J Extracell Vesicles 2015; 4: 27066.

10. Ståhl AL, Johansson K, Mossberg M, Kahn R, Karpman D. Екзозоми и микровезикули в нормалната физиология, патофизиология и бъбречни заболявания. Pediatr Nephrol 2019; 34: 11–30.

11. Segura E, Nicco C, Lombard B, et al. ICAM-1 върху екзозоми от зрели дендритни клетки е от решаващо значение за ефективното наивно праймиране на Т-клетки. Кръв 2005; 106: 216–223.

12. Clayton A, Mitchell JP, Court J, Mason MD, Tabi Z. Екзозомите, получени от човешки тумори, селективно увреждат отговорите на лимфоцитите към интерлевкин-2. Cancer Res 2007; 67: 7458–7466.

13. Guo X, Qiu W, Liu Q и др. Имуносупресивни ефекти на индуцирани от хипоксия екзозоми на глиома чрез миелоидни супресорни клетки чрез miR-10a/Rora и miR-21/Pten пътища. Онко ген 2018; 37: 4239–4259.

14. Wu XR, Kong XP, Pellicer A, Kreibich G, Sun TT. Уроплакини в уротелиалната биология, функция и заболяване. Kidney Int 2009; 75: 1153-1165.

15. Hiemstra TF, Charles PD, Gracia T, et al. Екзозомите на човешката урина като вродени имунни ефектори. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2017–2027.

16. Miao Y, Li G, Zhang X, Xu H, Abraham SN. TRP канал усеща неутрализацията на лизозомите от патогени, за да задейства тяхното експулсиране. Cell 2015; 161: 1306–1319.

17. Bochon B, Kozubska M, Surygała G, et al. Мезенхимни стволови клетки - потенциални приложения при бъбречни заболявания. Int J Mol Sci 2019; 20:2462.

18. Ranghino A, Bruno S, Bussolati B, et al. Ефектите на гломерулни и тубулни бъбречни предшественици и получени извънклетъчни везикули върху възстановяването от остро бъбречно увреждане. Stem Cell Res Ther 2017; 8:24.

19. Gheldof D, Haguet H, Dogné JM, et al. Прокоагулантна активност на екстрацелуларни везикули като потенциален биомаркер за риск от тромбоза и DIC при пациенти с остра левкемия. J Thromb Thrombolysis 2017; 43: 224–232.

20. Ammollo CT, Semeraro F, Milella RA, Antonacci D, Semeraro N, Colucci M. Приемът на грозде намалява генерирането на тромбин и подобрява плазмената фибринолиза. Потенциална роля на циркулиращите прокоагулантни микрочастици. J Nutr Biochem 2017; 50: 66–73.

21. Шотландия T, Hessvik NP, Sandvig K, Llorente A. Екзозомален липиден състав и ролята на етерните липиди и фосфоинозитидите в екзозомната биология. J Lipid Res 2019; 60: 9–18.

22. Del Conde I, Shrimpton CN, Thiagarajan P, López JA. Микровезикулите, носещи тъканен фактор, възникват от липидни салове и се сливат с активирани тромбоцити, за да започнат коагулация. Кръв 2005; 106: 1604 – 1611.

23. Yu M, Xie R, Zhang Y, et al. Фосфатидилсерин върху микрочастици и асоциирани клетки допринася за състоянието на хиперкоагулация при диабетно бъбречно заболяване. Трансплантация на Nephrol Dial 2018; 33: 2115– 2127.

24. He Z, Zhang Y, Cao M, et al. Повишените микрочастици, експониращи фосфатидилсерин, и произхождащите от тях клетки са свързани с процеса на коагулация при пациенти с IgA нефропатия. Трансплантация на Nephrol Dial 2016; 31: 747–759.

25. Berckmans RJ, Lacroix R, Hau CM, Sturk A, Nieuwland R. Екстрацелуларни везикули и коагулация в кръвта от здрави хора. J Extracell Vesicles 2019; 8: 1688936.

26. Abid Hussein MN, Böing AN, Sturk A, Hau CM, Nieuwland R. Инхибирането на освобождаването на микрочастици предизвиква апоптоза и отделяне на ендотелни клетки. Thromb Haemost 2007; 98: 1096–1107.

27. Miyazawa B, Trivedi A, Togarrati PP, et al. Регулиране на пропускливостта на ендотелните клетки чрез извънклетъчни везикули, получени от тромбоцити. J Trauma Acute Care Surg 2019;86:931–942.

28. Taraboletti G, D'Ascenzo S, Borsotti P, Giavazzi R, Pavan A, Dolo V. Отделяне на матричните металопротеинази MMP-2, MMP-9 и MT1-MMP като компоненти, свързани с мембранни везикули от ендотелни клетки. Am J Pathol 2002; 160: 673–680.

29. Lombardo G, Dentelli P, Togliatto G, et al. Активираният трафик на STAT5 чрез извънклетъчни везикули, получени от ендотелни клетки, контролира проангиогенното паракринно действие на IL-3. Sci Rep 2016; 6: 25689.

30. van Balkom BW, de Jong OG, Smits M, et al. Ендотелните клетки изискват miR-214 за секретиране на екзозоми, които потискат стареенето и индуцират ангиогенеза в човешки и миши ендотелни клетки. Кръв 2013; 121: 3997–4006.

31. Anderson JD, Johansson HJ, Graham CS, et al. Изчерпателен протеомен анализ на екзозоми на мезенхимни стволови клетки разкрива модулация на ангиогенезата чрез сигнализиране на ядрен фактор-kappaB. Стволови клетки 2016; 34: 601–613.

32. Shabbir A, Cox A, Rodriguez-Menocal L, Salgado M, Van Badiavas E. Екзозомите на мезенхимните стволови клетки индуцират пролиферация и миграция на нормални и хронични фибробласти на рани и засилват ангиогенезата in vitro. Стволови клетки Dev 2015; 24: 1635–1647.

33. Джела К.К., Ю Л., Юе К., Фридман Д., Дюк Б.Дж., Али А.А. Екзозомален GAPDH от клетки на проксималните тубули регулира активността на ENaC. PLoS One 2016;11:e0165763.

34. Street JM, Birkhoff W, Menzies RI, Webb DJ, Bailey MA, Dear JW. Екзозомално предаване на функционален аквапорин 2 в клетки на събирателния канал на бъбречната кора. J Physiol 2011; 589: 6119–6127.

35. Jeon JS, Kim E, Bae YU и др. микроРНК в екстрацелуларни везикули, освободени от увредени подоцити, насърчават апоптозата на бъбречните тубулни епителни клетки. Клетки 2020; 9: 1409.

36. Munkonda MN, Akbari S, Landry C, et al. Микрочастиците, получени от подоцити, насърчават фиброзната сигнализация на проксималните тубули чрез p38 MAPK и CD36. J Extracell Vesicles 2018; 7: 1432206.

37. Sonoda H, Lee BR, Park KH, et al. miRNA профилиране на уринарни екзозоми за оценка на прогресията на остро бъбречно увреждане. Sci Rep 2019; 9: 4692.

38. Mortaza S, Martinez MC, Baron-Menguy C, et al. Вредни хемодинамични и възпалителни ефекти на микрочастици, произхождащи от септични плъхове. Crit Care Med 2009; 37: 2045–2050.

39. Lv LL, Feng Y, Wu M, et al. Екзозомалната miPHK-19b-3p на тубулни епителни клетки насърчава активирането на макрофаги M1 при увреждане на бъбреците. Клетъчната смърт се различава 2020; 27: 210–226.

40. Lv LL, Feng Y, Wen Y, et al. Екзозомален CCL2 от тубулни епителни клетки е критичен за индуцирано от албумин тубулоинтерстициално възпаление. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 919–935.

41. Li ZL, Lv LL, Tang TT, et al. HIF-1, индуцираща екзозомна експресия на microR NA-23a, медиира кръстосания разговор между тубулните епителни клетки и макрофагите при тубулоинтерстициално възпаление. Kidney Int 2019; 95: 388–404.

42. Wu XM, Gao YB, Cui FQ, Zhang N. Екзозоми от третирани с висока глюкоза гломерулни ендотелни клетки активират мезангиалните клетки за насърчаване на бъбречна фиброза. Biol Open 2016; 5: 484–491. 43. Zhou Y, Xiong M, Fang L, et al. miR-21-съдържащи микровезикули от увредени тубулни епителни клетки насърчават прехода на тубуларен фенотип чрез насочване към PTEN протеин. Am J Pathol 2013; 183: 1183– 1196.

44. Jia Y, Zheng Z, Guan M, et al. Ексендин-4 подобрява индуцираната от висока глюкоза фиброза чрез инхибиране на секрецията на miR-192 от увредени епителни клетки на бъбречните тубули. Exp Mol Med 2018; 50: 1–13.

45. Zhang L, He S, Guo S, et al. Понижената регулация на miR-34a облекчава мезангиалната пролиферация in vitro и гломерулната хипертрофия при мишки с ранна диабетна нефропатия чрез насочване към GAS1. J Диабетни усложнения 2014; 28: 259–264.

46. ​​He Z, Guan X, Liu Y и др. Промяна на екзозоми, секретирани от епителни клетки на бъбречните тубули, изложени на оксалат с висока концентрация. Oncotarget 2017; 8: 92635–92642.

47. Singhto N, Kanlaya R, Nilnumkhum A, Thongboonkerd V. Роли на екзозомите на макрофагите в имунния отговор към кристалите на калциев оксалат монохидрат. Front Immunol 2018; 9: 316.

48. Singhto N, Thongboonkerd V. Екзозомите, получени от макрофаги, изложени на калциев оксалат, засилват производството на IL-8 от бъбречните клетки, миграцията на неутрофилите и инвазията на кристали през извънклетъчния матрикс. J Протеомика 2018; 185: 64–76.

49. Grange C, Tapparo M, Collino F, et al. Микровезикулите, освободени от човешки ракови стволови клетки на бъбреците, стимулират ангиогенезата и образуването на белодробна преметастатична ниша. Cancer Res 2011; 71: 5346– 5356.

50. Xia Y, Zhang Q, Zhen Q и др. Отрицателна регулация на тумор-инфилтрираща NK клетка при пациенти с ясноклетъчен бъбречноклетъчен карцином чрез екзозомния път. Oncotarget 2017; 8: 37783–37795.

51. Qu L, Ding J, Chen C, et al. lncARSR, предаван чрез екзозома, насърчава резистентността към сунитиниб при рак на бъбреците, като действа като конкурентна ендогенна РНК. Ракова клетка 2016; 29: 653–668.

52. Lee SA, Cozzi M, Bush EL, Rabb H. Дисфункция на отдалечени органи при остро бъбречно увреждане: преглед. Am J Kidney Dis 2018; 72: 846–856.

53. Salih M, Demmers JA, Bezstarosti K, et al. Протеомиката на пикочните везикули свързва плакините и комплемента с поликистозата на бъбреците. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 3079–3092.

54. du Cheyron D, Daubin C, Poggioli J, et al. Измерване в урината на протеин на Na плюс /H плюс обменна изоформа 3 (NHE3) като нов маркер за увреждане на тубулите при критично болни пациенти с ARF. Am J Kidney Dis 2003; 42: 497–506.

55. Zhou H, Pisitkun T, Aponte A, et al. Екзозомален фетуин-А, идентифициран от протеомиката: нов уринарен биомаркер за откриване на остро бъбречно увреждане. Kidney Int 2006; 70: 1847–1857.

56. Zhou H, Cheruvanky A, Hu X, et al. Уринарни екзозомни транскрипционни фактори, нов клас биомаркери за бъбречно заболяване. Kidney Int 2008; 74: 613–621.

57. Panich T, Chancharoenthana W, Somparn P, Issara-Amphorn J, Hirankarn N, Leelahavanichkul A. Уринарен екзозомален активиращ транскрипционен фактор 3 като ранен диагностичен биомаркер за индуцирано от сепсис остро бъбречно увреждане. BMC Nephrol 2017; 18:10.

58. Li W, Yang S, Qiao R, Zhang J. Потенциална стойност на получените от екзозоми в урината let-7c-5p при диагностицирането и прогресирането на диабетна нефропатия тип II. Clin Lab 2018; 64: 709–718.

59. Yamamoto CM, Murakami T, Oakes ML, et al. Уромодулин иРНК от уринарни извънклетъчни везикули корелира с намаляване на бъбречната функция при захарен диабет тип 2. Am J Nephrol 2018; 47: 283–291.

60. Prabu P, Rome S, Sathishkumar C, et al. МикроРНК от уринарни извънклетъчни везикули са неинвазивни ранни биомаркери на диабетна нефропатия при пациенти с диабет тип 2 с „азиатско-индийски фенотип“. Диабет Metab 2019; 45: 276–285.

61. Feng Y, Lv LL, Wu WJ, et al. Уринарни екзозоми и екзозомна CCL2 иРНК като биомаркери на активно хистологично увреждане при IgA нефропатия. Am J Pathol 2018; 188: 2542–2552.

62. Fan Q, Lu R, Zhu M, et al. Серумният miR-192 е свързан с тубулоинтерстициални лезии и краткотрайна прогресия на заболяването при IgA нефропатия. Nephron 2019; 142: 195–207.

63. Guo N, Zhou Q, Huang X, et al. Идентифициране на диференциално експресирани циркулиращи екзозомални lncRNA при пациенти с IgA нефропатия. BMC Immunol 2020; 21:16.

64. Huang Z, Zhang Y, Zhou J, Zhang Y. Уринарната екзозомна miR- 193a може да бъде потенциален биомаркер за диагностика на първична фокална сегментна гломерулосклероза при деца. Biomed Res Int 2017; 2017: 7298160.

65. Chen T, Wang C, Yu H, et al. Повишени екзозомални микроРНК в урината при деца с идиопатичен нефротичен синдром. EBioMedi cine 2019; 39: 552–561.

66. Алварес С, Суазо С, Болтански А и др. Уринарните екзозоми като източник на биомаркер за бъбречна дисфункция при бъбречна трансплантация. Transplant Proc 2013; 45: 3719–3723.

67. Zhang H, Huang E, Kahwaji J, et al. Плазмените екзозоми от HLA-сенсибилизирани реципиенти на бъбречна трансплантация съдържат иРНК транскрипти, които предсказват развитието на антитяло-медиирано отхвърляне. Трансплантация 2017; 101: 2419–2428.

68. Park J, Lin HY, Assaker JP и др. Интегриран бъбречен екзозомен анализ за откриване на отхвърляне на бъбречен трансплантат. ACS Nano 2017; 11: 11041–11046.

69. Lim JH, Lee CH, Kim KY и др. Нови уринарни екзозомални биомаркери на остро Т-клетъчно медиирано отхвърляне при реципиенти на бъбречна трансплантация: проучване на напречно сечение. PLoS One 2018; 13: e0204204.

70. Keri KC, Regner KR, Dall AT, Park F. Уринарна екзозомална експресия на активатор на сигнализиране на G протеин 3 при поликистозна бъбречна болест. BMC Res Notes 2018; 11: 359.

71. Solé C, Cortés-Hernández J, Felip ML, Vidal M, Ordi-Ros J. miR- 29c в уринарните екзозоми като предиктор на ранна бъбречна фиброза при лупусен нефрит. Трансплантация на Nephrol Dial 2015; 30: 1488–1496.

72. Tangtanatakul P, Klinchanhom S, Sodsai P, et al. Намалена регулация на let-7a и miR-21 в екзозомите на урината от пациенти с лупусен нефрит по време на обостряне на заболяването. Asian Pac J Allergy Immunol 2019; 37: 189–197.

73. Li Y, Xu X, Tang X и др. Профил на експресия на микроРНК на уринарни екзозоми при тип IV лупусен нефрит, усложнен от клетъчен полумесец. J Biol Res (Солон) 2018; 25:16.

74. Chun-Yan L, Zi-Yi Z, Tian-Lin Y, et al. Течни биомаркери за биопсия на бъбречна интерстициална фиброза на базата на уринарна екзозома. Exp Mol Pathol 2018; 105: 223–228.

75. Lange T, Artelt N, Kindt F, et al. MiR-21 се регулира нагоре в уринарните екзозоми на пациенти с хронично бъбречно заболяване и след гломерулно увреждане. J Cell Mol Med 2019; 23: 4839–4843.

76. Khurana R, Ranches G, Schafferer S, et al. Идентифициране на екзозомални некодиращи РНК в урината като нови биомаркери при хронично бъбречно заболяване. RNA 2017; 23: 142–152.

77. Dias F, Teixeira AL, Nogueira I, et al. Екстрацелуларни везикули, обогатени с has-miR-301a-3p и has-miR-1293 динамика при пациенти с ясноклетъчен бъбречноклетъчен карцином: потенциални биомаркери за метастатично заболяване. Ракови заболявания (Базел) 2020; 12:1450.

78. Dias F, Teixeira AL, Nogueira I, et al. TIMP-1 иРНК, получена от извънклетъчни везикули, като прогностичен биомаркер при ясноклетъчен бъбречноклетъчен карцином: пилотно проучване. Int J Mol Sci 2020; 21: 4624.

79. Jiang XC, Gao JQ. Екзозомите като нови био-носители за доставка на гени и лекарства. Int J Pharm 2017; 521: 167–175.

80. Маркъс ME, Леонард JN. FedExosomes: инженерни терапевтични биологични наночастици, които наистина доставят. Pharmaceuticals (Базел) 2013; 6: 659–680.

81. Kato M. Некодиращи РНК като терапевтични мишени в ранен стадий на диабетно бъбречно заболяване. Kidney Res Clin Pract 2018; 37: 197–209.

82. Tang TT, Lv LL, Wang B, et al. Използване на получени от макрофаги микровезикули за насочено към бъбреците доставяне на дексаметазон: ефективна терапевтична стратегия срещу бъбречно възпаление и фиброза. Тераностика 2019; 9: 4740–4755.

83. Kalinec GM, Gao L, Cohn W, Whitelegge JP, Faull KF, Kalinec F. Извънклетъчни везикули от слухови клетки като наноносители за противовъзпалителни лекарства и про-разтворими медиатори. Front Cell Neurosci 2019; 13: 530.

84. Yim N, Ryu SW, Choi K, et al. Екзозомно инженерство за ефективно вътреклетъчно доставяне на разтворими протеини, използвайки оптично обратим модул за взаимодействие протеин-протеин. Nat Commun 2016; 7: 12277.

85. Choi H, Kim Y, Mirzaaghasi A, et al. Базираната на екзозома доставка на супер-репресор IκB облекчава увреждането на органи и смъртността, свързани със сепсис. Sci Adv 2020; 6: eaaz6980.

86. Gatti S, Bruno S, Deregibus MC и др. Микровезикулите, получени от възрастни човешки мезенхимни стволови клетки, предпазват от остро и хронично бъбречно увреждане, предизвикано от исхемична реперфузия. Трансплантация на Nephrol Dial 2011; 26: 1474–1483.

87. Choi HY, Moon SJ, Ratliff BB, et al. Микрочастиците от получени от бъбреците мезенхимни стволови клетки действат като носители на проангиогенни сигнали и допринасят за възстановяване от остро бъбречно увреждане. PLoS One 2014; 9: e87853.

88. He J, Wang Y, Lu X и ​​др. Микровезикулите, получени от стволови клетки от костен мозък, защитават бъбрека както in vivo, така и in vitro чрез microR NA-зависимо възстановяване. Нефрология (Carlton) 2015; 20: 591–600.

89. Choi HY, Lee HG, Kim BS, et al. Микрочастиците, получени от мезенхимни стволови клетки, подобряват разреждането на перитубулните капиляри чрез инхибиране на ендотелно-мезенхимния преход и намаляват тубулоинтерстициалната фиброза при едностранна обструкция на уретера. Stem Cell Res Ther 2015; 6:18.

90. Wang B, Yao K, Huuskes BM, et al. Мезенхимните стволови клетки доставят екзогенна микроРНК-let7c чрез екзозоми за намаляване на бъбречната фиброза. Mol Ther 2016; 24: 1290–1301.

91. Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, et al. Терапията с мезенхимни стволови клетки облекчава диабетната нефропатия чрез паракринния ефект на бъбречните трофични фактори, включително екзозоми. Sci Rep 2016; 6: 34842.

92. Jiang ZZ, Liu YM, Niu X, et al. Екзозомите, секретирани от стволови клетки, получени от човешка урина, могат да предотвратят бъбречни усложнения от диабет тип I при плъхове. Stem Cell Res Ther 2016; 7:24.

93. Pan T, Jia P, Chen N, et al. Забавеното дистанционно исхемично прекондициониране осигурява повторна защита срещу септично остро бъбречно увреждане чрез екзозомален miR-21. Тераностика 2019; 9: 405–423.

94. Dominguez JH, Liu Y, Gao H, et al. Извънклетъчните везикули, получени от бъбречни тубулни клетки, ускоряват възстановяването на установено бъбречно исхемично-реперфузионно увреждане. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 3533–3544.

95. Домингес JM 2-ри, Домингес JH, Xie D, Кели KJ. Човешки екстрацелуларни микровезикули от бъбречни тубули възстановяват бъбречната ишемия-реперфузионно увреждане при плъхове. PLoS One 2018; 13: e0202550.

96. Yuan Y, Нива J, Grootemaat A, Sturk A, Nieuwland R. Ко-изолиране на извънклетъчни везикули и липопротеини с висока плътност чрез ултрацентрофугиране с градиент на плътност. J Extracell Vesicles 2014;3:10.3402/jev.v3.23262.

97. Baranyai T, Herczeg K, Onódi Z, et al. Изолиране на екзозоми от кръвна плазма: качествено и количествено сравнение на методите за ултрацентрофугиране и хроматография с изключване на размера. PLoS One 2015;10:e0145686.

98. Yang B, Chen Y, Shi J. Екзозомна биохимия и усъвършенствана нанотехнология за следващо поколение тераностични платформи. Adv Mater 2019; 31: e1802896.

99. Yang Z, Shi J, Xie J, et al. Мащабно генериране на функционални иРНК-капсулиращи екзозоми чрез клетъчна нано част. Nat Biomed Eng 2020; 4: 69–83.

100. Mossberg M, Ståhl AL, Kahn R, et al. C1-инхибиторът намалява освобождаването на подобни на васкулит хемотаксични ендотелни микровезикули. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 2472–2481.

ПИТАЙТЕ ЗА ОЩЕ:david.deng@wecistanche.com