Фактори на растежа на фибробластите: Контролиращ механизъм на стареенето на кожата, част 2

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

Фактори на растежа и стареене на кожата

Търсенето на нови съединения за предотвратяване или смекчаване на процеса на стареене се превърна в приоритет в разработването на нови козметични активи, които вече имат редица възможности за употреба, като антиоксиданти, ретиноиди и алфа-хидрокси киселини, анти-металопротеинази на силиций и анти-гликани [26,27].

Rozman и Bolta [28] и Fitzpatrick и Rostan [29] установиха, че локалното приложение на растежни фактори води до подобрено фотостареене, свързано с образуването на нов колаген, епидермално удебеляване и подобрен клиничен вид на кожата с видимо намаляване на бръчките. По този начин, класът растежни фактори предизвика интереса на производителите на козмецевтични продукти като обещаващ агент против стареене, поради проучвания, които оценяват тяхната възстановителна роля при кожни рани чрез действие върху регенерацията на тъканите, което демонстрира положителни козметични резултати срещу фотостареенето на кожата [30] , превръщайки се в клас, широко изследван през последното десетилетие като средство против стареене на кожата.

Факторите на растежа са регулаторни протеини, които медиират важни сигнални пътища и действат върху процесите на регенерация и възстановяване на клетките [30].стъбло цистанчеТе действат на ниво клетъчна мембрана, активирайки биохимична каскада, която насърчава транскрипцията на циклин-зависими кинази в клетъчното ядро, основните вътреклетъчни молекули, които контролират процеса на клетъчно делене.

Моля, щракнете тук, за да научите повече

Факторите на растежа действат главно чрез свързване с тирозин киназните рецептори (фиг.1), което води до автофосфорилиране на рецептора и задно фосфорилиране на серинови, треонинови и тирозинови остатъци на специфични целеви протеини като Raf-1, MAPK/Erk киназа (MEK) и вътреклетъчна сигнално-регулирана киназа-1(ERK)[13]. Тези ензими инициират сигнални каскади, където всяка киназа активира следващата чрез фосфорилиране, предизвиквайки митоза и клетъчно делене и причинявайки промени в клетъчните функции [31].

Протеините Raf-1, MEK и ERK принадлежат към три семейства с различна номенклатура. ERK е член на семейството MAPK (митоген-активирана протеин киназа); MEK (екстрацелуларна сигнал-регулирана киназа) е част от семейството MAPKK (митоген-активирана протеин киназа), която фосфорилира и активира ERK-MAPK. Raf-1 е от семейството на MAPKKK (митоген-активирана протеин киназа киназа киназа) фосфорилаза и активира MEK-MAPKK [32].

По този начин, чрез стимулиране на пролиферацията на клетки като фибробласти и кератиноцити, растежните фактори играят основна роля в процеса на възстановяване на кожата, предизвиквайки реепителизация чрез заместване на дезорганизирани колагенови и еластинови структури и повторно позициониране на извънклетъчния матрикс в остарялата кожа.

Използването на растежни фактори е нова стратегия против стареене за подмладяване и обръщане на признаците на фотостарееща кожа.Cistanche tubulosa ползи и странични ефектиРазбирането на ролята на растежните фактори при заздравяването на рани може да предскаже тяхната роля в ремоделирането на кожната инфраструктура и подмладяването на кожата [33].

Фигура 1. FGFs се свързват с FGFRs, предизвиквайки димеризация на рецептора, активиране на киназа и прехвърляне на тирозинови остатъци от FGFR. Това, от своя страна, води до напасване на адапторни протеини и последващо активиране на низходящи сигнални пътища. Активираният субстрат на FGFR2 (FRS2) набира и активира пътищата RAS-RAF-MAPK и PI3K-AKT, участващи съответно в клетъчната пролиферация и антиапоптозната активност.екстракт от Cistanche tubulosaАктивирането на PKC и вътреклетъчното освобождаване на Ca2* се индуцират чрез набиране и фосфорилиране на PLCy, събития, които регулират клетъчната подвижност.

Cistanche има функция против стареене

FGF в контрола на стареенето на кожата

Членовете на семейството FGF увеличават пролиферацията и активирането на фибробластите чрез стимулиране на натрупването на колаген, както и стимулиране на деленето на ендотелни клетки. По този начин FGFs стимулират ангиогенезата, като имат важна функция в процеса на възстановяване на клетките [6,13].

FGFs включват нарастваща група от структурно свързани полипептидни митогени, която включва 23 различни члена. В допълнение към открития по-рано киселинен FGF (aFGF,FGF-1) и основен FGF(bFGF, FGF-2) , семейството също включва int-2(FGF-3).протоонкогенни продукти (FGF-4),FGF-5 и FGF-6, както и като кератиноцитен растежен фактор (KGF, FGF-7), андроген-индуциран растежен фактор (AIGF,FGF-8), GAF(FGF-9) и FGF-10, между другото [34].

С процеса на стареене активността на фибробластите намалява и следователно синтезът и активността на протеини, които гарантират еластичност и устойчивост, като еластин и колаген, също са засегнати. Така при остарялата кожа има по-слабо производство на колаген от фибробластите и по-голямо действие на ензимите, които го разграждат.cistanche tubulosa мненияТази липса на баланс ускорява процеса на стареене [12,25].

FGF е семейство, което представя няколко форми, две от които се открояват в процеса на клетъчно сигнализиране, който корелира със стареенето: растежен фактор на фибробластична киселина (FGF) и основен фибробластен растежен фактор (FGF), които влияят на набирането, активирането, митогенезата, миграцията, и диференциация на различни видове клетки. FGF и FGFb се секретират от множество типове клетки, като мастоцити, ендотелни клетки, макрофаги и фибробласти [35,36].

Повечето FGF имат много широк митогенен спектър и изпълняват различни дейности като стимулиране на пролиферацията на различни мезодермални, ектодермални и ен-ддермални клетки и действат като невротрофични и ангиогенни фактори in vivo [37]. Проучване на Werner [34] показва, че FGFa и FGFb стимулират мезо-, ендо- и ектодермален произход на фибробластите, както и клетъчната пролиферация и диференциация чрез тяхното митогенно действие.

FGF рецепторите са трансмембранни тирозин кинази с два или три имуноглобулиноподобни домена и силно кисела област в екстрацелуларната част. FGFs се свързват с тирозин киназните рецептори, причинявайки неговата димеризация и иницииране на вътреклетъчната каскада на сигнална трансдукция [38].cistanche ВеликобританияРазлични членове на семейството на FGF могат да се свързват с четирите различни известни FGF рецептори (FGFR1-FGFR4) с различен афинитет и могат да действат по допълващ се начин, което води до няколко биологични феномена като развитие [39], диференциация, миграция, оцеляване, клетъчно делене и пролиферация [40] и заздравяване на рани [41].

Въпреки че функциите на FGFs са добре характеризирани, техните механизми на действие все още не са напълно ясни. Известно е, че включва междуклетъчни и извънклетъчни сигнални пътища, които могат да бъдат свързани с RAS-MAP киназните пътища, PI3K-AKT, PLC-y или STAT. Следователно FGF клетъчното сигнализиране включва взаимодействия с множество клетъчни сигнални пътища и сложни механизми за обратна връзка [42].

Фосфатидилинозитол-3-киназа/серин-треонин киназа (PI3K-AKT) са ензими, които действат на различни етапи от вътреклетъчната сигнална трансдукция. PI3K/Akt-медиирана сигнална трансдукция може да бъде инициирана чрез взаимодействие с рецепторни тирозин кинази или чрез свързване с малкия G протеин Ras [43]. По този начин те представят функция за регулиране на пролиферацията, миграцията, оцеляването и клетъчния метаболизъм , както и в генната експресия, калциевия поток, възпалителния отговор и цитоскелетните пренареждания [44].

Фосфолипаза C- （PLC-y）е изоформа от семейството на PLC и нейното активиране води до образуването на два продукта: инозитол 1,4,5-трифосфат и диацилглицерол (DAG). Първият индуцира промени в цитозолната свободна концентрация на Са2 плюс (Ca2 плюс). важен е за реакцията на агенти като растежния фактор, тъй като е отговорен за активирането на протеин киназа С изоформи; образуването на инозитол на свой ред е свързано с преходното увеличение на вътреклетъчния свободен Ca2 плюс [45]. Първият причинява преходно увеличение на вътреклетъчния свободен Са2 плюс, докато последният служи като директен активатор на няколко изоформи на протеин киназа С и по този начин е важен за реакцията на агенти като растежни фактори.

Фамилията транскрипционни фактори от сигнални преобразуватели и транскрипционни активатори (STAT) е свързана с различни цитокинови сигнални пътища, особено тези, които активират gp130 мембранния рецептор. Чрез JAK-STAT (тирозин киназа от семейството на Janus/сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция) сигнален път, много цитокини и растежни фактори упражняват своите биологични ефекти. STAT образуват хомо- и хетеродимери, когато се фосфорилират, което позволява тяхното преминаване в ядрото, където те могат да регулират генната транскрипция [46].

Следователно фармацевтичните състави, съдържащи растежни фактори като FGF, се превърнаха в дермо-козметична опция за продукти против стареене, тъй като нивата на растежни фактори намаляват с напредването на възрастта, а те от своя страна имат функции, които са важни за възстановяване на екстрацелуларния матрикс [4,13,20].

FGF, свързани с процеса на стареене

Киселинен фибробластен растежен фактор (FGF-1, FGFa) Активирането на FGF насърчава ефекти, които помагат в процеса на забавяне на стареенето. Активирането на FGF -1 подобрява еластичността на кожата и индуцира синтеза на колаген и еластин [4,13,47]. Xie et al [48] прилагат FGFatorat при язви и наблюдават пролиферацията и миграцията на епителните клетки и увеличаването на фибробластите.

FGF-1 принадлежи към голямо семейство растежни фактори, които се свързват с трансмембранни рецептори с цитоплазмен тирозин киназен домен. FGF-1 е мощен митоген, участващ в стимулирането на синтеза и пролиферацията на ДНК от голямо разнообразие от типове клетки, включително мастоцити, ендотелни клетки, макрофаги и фибробласти. Той играе важна роля в различни етапи на развитие и морфогенеза, както и в ангиогенезата и процесите на зарастване на рани [24]. Следователно, поради своите митогенни функции, FGF-1 се превърна в потенциална активна съставка с широк спектър от приложения в козметологията, насочени към различни процеси на регенерация на кожата, стимулиране на мезо-, ендо- и ектодермални клетки, включително фибробласти, кератиноцити, макрофаги и ендотелни клетки.

Едно проучване изследва въздействието на FGF-1 върху кожните клетки и оценява свойствата против стареене на генетично модифициран FGF-1 за подобряване на неговата стабилност и устойчивост на разграждане на протеаза (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) като активен агент в козметиката [33]. Резултатите показват, че FGF-1 има силен ефект върху клетъчната пролиферация на кератиноцити и фибробласти, което беше потвърдено от всички тестове (in vitro, ex vivo и in vivo) с Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, което предполага голям потенциал за използване на този протеин в продукти против стареене на кожата и при заздравяване на рани.

Положителни ефекти бяха получени и в проучването на Ha и колегите [49], които установиха мащабируема експресионна система за рекомбинантен човешки aFGF(RH-FGF1)us-ing транзиент и векторна експресия на ДНК репликон в Nicotiana benthamiana. Проучването оценява ефекта на растежните фактори върху фотостареенето на кожата, предизвикано от UVB. Резултатите от това проучване показаха, че rh-FGF1 не само повишава клетъчната жизнеспособност, но също така и клетъчната пролиферация. Доказано е също, че лечението има значителен защитен ефект срещу UVB-индуцирана цитотоксичност, в допълнение към възстановяването на количеството проколаген, загубено от радиацията. Следователно, rh-FGF1 е доказано, че е много полезен за предотвратяване на UVB-индуцирани окислителни ефекти върху клетките на кожата, притежаващ потенциал като козметичен и терапевтичен агент, който може да се прилага за предотвратяване на фото-стареене.

Основен фибробластен растежен фактор (FGF-2,bFGF) Основният FGF(FGF-2) намалява и предотвратява експресионните линии и бръчки чрез активирането на нови кожни клетки и стимулира пролиферацията на клетките на мезодермалните, ектодермалните, и ендодермален произход, главно фибробласти и кератиноцити. Всичко това предполага, че FGF-2 може да бъде важен за модулирането на нормални процеси като ангиогенеза, зарастване на рани и възстановяване на тъкани, както и действие против стареене [4,13,47]. За да развие действията си, FGF-2 се свързва с тирозин киназни рецептори с висок афинитет, чието активиране води до рецепторно автофосфорилиране и фосфорилиране на други субстрати, което може да стимулира клетъчни дейности като пролиферация, подвижност и диференциация [50].

За да се защити FGF-2 от термична протеолиза в стареещата кожа и да се запазят благоприятните му ефекти върху пролиферацията на фибробластите, проучване оцени активността на екстракта от семена на Hibiscus Abelmoschus като защитна съставка [51]. Резултатите показват, че екстрактът проявява дозозависима защитна активност на FGF-2, което позволява стимулиране на клетъчния обмен чрез този фактор. В същото това проучване Rival et al [51] оценяват при 60 здрави доброволци свойствата на екстракта против стареене в двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично проучване. Значителни подобрения в бръчките, текстурата, еластичността и плътността на кожата са демонстрирани, поне отчасти, поради подобни на хепаран сулфат свойства на това растение и защитата на FGF-2 от термично разграждане. В заключение, екстрактът от семена на H. Abelmoschus разкрива действие против стареене чрез защита на съдържанието на FGF-2, присъстващо в човешката кожа, така че да може да поддържа многобройните си функции в полза на подмладяването на кожата.

През последните години локалните и инжекционните растежни фактори се появиха като интригуващи терапевтични модалности, които могат да бъдат използвани за естетични и медицински цели. Група изследователи, които също са изучавали FGF, имаха за цел да оценят in vivo метод за подмладяване на стареещата кожа чрез директно инжектиране на интрадермален FGF-2[52]. Наблюдавани са следните подмладяващи ефекти: подобряване на гладкостта на кожата, атрофирана дебелина на кожата и подобрена вискоеластичност. Промените във вискоеластичността преди и след лечението са сравними с възрастова разлика от повече от 20 години.

Кератиноцитен растежен фактор (FGF-7, KGF)

Вече са разработени някои продукти против стареене, съдържащи фактори на растежа. Пример за това е кератиноцитният растежен фактор (KGF), който е член на FGF семейството. Докато повечето FGF влияят върху пролиферацията и/или диференциацията на различни видове клетки, KGF изглежда действа специфично върху епителните клетки [34].

Проучване имаше за цел да изследва ефикасността, поносимостта и употребата на продукт, съдържащ циклоартенол (пречистен екстракт), антиоксидантни пептиди и високи концентрации на три растежни фактора: трансформиращ растежен фактор-бета 1, епидермален растежен фактор и KGF. Способността за намаляване на видимите признаци на стареене, включително фини линии и бръчки, текстура, размер на порите, еластичност, зачервяване, хидратация и цялостно качество на кожата, беше оценена чрез наблюдение на видими признаци на снимки. Резултатите показват, че осемнадесет от двадесетте субекта са имали значително подобрение само след 2 седмици употреба за всички измерени категории и 100 процента от участниците в проучването са забелязали подобрение в поне 3 или повече от оценените 8 категории, като се заключава, че продуктът е ефективен за хора, които търсят значително подобрение във вида на остарялата кожа [53].

FGF и козметично приложение

Според цитираните доказателства за предотвратяване на стареенето на кожата, предизвикано от растежни фактори, са идентифицирани фармакологични продукти, съдържащи различни видове FGFs, и те са изброени в таблица 1.

Заключение

Използването на растежни фактори става стабилно на козметичния пазар като нова терапевтична възможност за предотвратяване и контрол на процеса на стареене, поради действието им в клетките

процес на диференциация. FGF играе важна роля в терапията против стареене, тъй като е свързан с индуцирането на синтеза на колаген и еластин, отговорни за еластичността и устойчивостта на кожата, характеристики, които намаляват със стареенето на кожата, както вътрешни, така и външни. Въпреки това са необходими допълнителни проучвания, за да се разберат напълно механизмите на действие на растежните фактори, особено на FGF. По-доброто разбиране на това как действат тези вещества би позволило разработването на по-ефективни и по-безопасни фармакологични продукти с естетична цел.

Тази статия е извлечена от Darízy Flávia Silva, PhD Institute of Health Sciences, Department of Bioregulation Federal University of Bahia, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Бразилия) Имейл darizy.silva@ufba.br