Флавоноиди при предотвратяване и лечение на стареене на кожата
Jul 29, 2022
Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация
Резюме:Стареенето на кожата е свързано с натрупването на стареещи клетки и е свързано с много патологични промени, включително намалена защита срещу патогени, повишена чувствителност към дразнене, забавено зарастване на рани и повишена чувствителност към рак. Стареещите клетки отделят специфичен набор от провъзпалителни медиатори, наричан секреторен фенотип, свързан със стареенето (SASP), който може да причини дълбоки промени в тъканната структура и функция. По този начин, лекарства, които селективно елиминират стареещите клетки (сенолитици) или неутрализират SASP (сеностатици) представляват привлекателна терапевтична стратегия за свързано с възрастта влошаване на кожата. Има все повече доказателства, че съединенията с растителен произход (флавоноиди) могат да забавят или дори да предотвратят свързаното със стареенето влошаване на външния вид и функцията на кожата чрез насочване към клетъчните пътища, които са от решаващо значение за регулиране на клетъчното стареене и SASP. Този преглед обобщава термостатичния и сенолитичен потенциал на флавоноидите в контекста на предотвратяване на стареенето на кожата.
Ключови думи:стареещи клетки; секреторен фенотип, свързан със стареенето (SASP); флавоноиди; анализи; сеностатици
Моля, щракнете тук, за да научите повече
1. Въведение
Освен икономически и социален проблем, остаряването е предимно медицински проблем. По този начин има нарастваща необходимост от разбиране на механизмите, лежащи в основата на този изключително сложен процес [1], който неизбежно води до нарушена телесна хомеостаза и функция, повишен риск от сложни заболявания и накрая смърт.
Клетъчното стареене допринася за свързаната с възрастта тъканна и органна дисфункция и заболявания чрез механизми, които нарушават нишите на стволовите клетки, предизвикват аберантна клетъчна диференциация, разрушават извънклетъчния матрикс, стимулират тъканно възпаление и предизвикват стареене в съседни клетки [2-4] .отефлавоноидСтареещите клетки секретират специфичен набор от провъзпалителни цитокини, хемокини, растежни фактори, липиди и протеази, феномен, наречен секреторен фенотип, свързан със стареенето (SASP) [5]. Смята се, че натрупването на стареещи клетки в тъканите допринася за нарушаване на тяхната хомеостаза и повишава риска от много заболявания, свързани с възрастта [6]. SASP от своя страна може да доведе до хронично възпаление (напр. локално или генерализирано) и промени в тъканната структура и функция [7].пуритански витамин cСледователно елиминирането на стареещите клетки или неутрализирането на компонентите на SASP може да осигури благоприятни ефекти не само за засегнатата тъкан, но и за целия организъм. Лекарствата, които селективно елиминират стареещите клетки (сенолитици) или неутрализират SASP (сеностатици), представляват атрактивна терапевтична стратегия за забавяне на стареенето и свързаните с възрастта заболявания [8].
Стареенето на кожата е свързано с нарастващ брой стареещи клетки и е свързано с много патологични промени, включително намалена защита срещу патогени, повишена чувствителност към дразнене, забавено зарастване на рани и повишена чувствителност към рак [9]. Следователно, терапиите, които намаляват броя на стареещите клетки или блокират SASP, могат да бъдат ефективно лечение за свързано със стареенето влошаване на кожата [10]. Сенолитичната и хемостатичната активност на няколко лекарства (напр. метформин и рапамицин) вече са демонстрирани в предварителни клинични изпитвания[11,12]. Данните in vitro и in vivo обаче показват, че различните флавоноиди имат подобни свойства; следователно те могат да се считат за терапевтична възможност за предотвратяване и лечение на стареенето на кожата.
2. Стареене и стареене на кожата
Кожата се състои от външен епидермален слой (епидермис), който представлява бариера за околната среда, и вътрешен дермален слой (дермис), свързан с базалната мембрана. Епидермисът се състои от многослоен епител, съдържащ главно кератиноцити, които пролиферират от стволови клетки в базалния слой, прикрепен към базалната мембрана. Впоследствие те се отделят, спират да се размножават и преминават през програма за крайна диференциация, която завършва със специализирана форма на програмирана клетъчна смърт, известна като вроговяване. Епидермисът също така съдържа меланоцити, които предпазват от ултравиолетова (UV) радиация поради съдържанието на пигмент. Лангерхансовите клетки са трети тип клетки в епидермиса, които принадлежат към антиген-представящите дендритни клетки. Епидермалната хомеостаза разчита на правилната функция и взаимодействия на всички тези клетъчни компоненти [13]. Дермата се състои от папиларния слой точно под епидермалната базална мембрана и долния ретикуларен слой. Папиларният слой съдържа фибробласти, малък брой мастни клетки (адипоцити), кръвоносни съдове и фагоцити, докато ретикуларният слой съдържа по-малко фибробласти, но по-дебели колагенови влакна в дермалния матрикс. Дермата също се състои от нервни окончания, съдове, перицити и клетки на имунната система, включително мастоцити и макрофаги [14].
Cistanche може да спре стареенето
Стареенето на кожата може да се определи като вътрешно или външно. Вътрешното стареене на кожата е хронологично и зависи от ендогенни фактори, като генетика и метаболитен и хормонален статус. Външното стареене на кожата се причинява от фактори на околната среда. Както вътрешното, така и външното стареене на кожата се причинява от прекъсване на генната експресия, намаляване на рециклирането на дефектни митохондрии и натрупване на клетъчни странични продукти, които водят до намалена клетъчна биоенергия [15,16].
По време на хронологичното стареене стареещите клетки се натрупват в дермата и епидермиса. Това натрупване може да бъде предизвикано и ускорено от различни клетъчни смущения, включително увреждане на ДНК и митохондриална дисфункция [17]. Няколко външни фактора, като агенти, увреждащи ДНК (напр. рентгенови лъчи, UV и цигарен дим), могат да предизвикат стареене в епидермиса и дермата. UV радиацията играе централна роля в стареенето на кожата и развитието на рак на кожата. UV лъчението се състои от три основни компонента въз основа на дължината на вълната на фотона: UVA има най-дългата дължина на вълната (315-400 nm), UVB е среден диапазон (290-320 nm), а UVC е най-късата дължина на вълната ({{ 5}} nm). Всички видове ултравиолетови лъчи могат да действат като мутагени на околната среда, водещи до пряко и индиректно (чрез повишено производство на окислителни свободни радикали) увреждане на ДНК и всеки може да доведе до мутагенеза в клетките на кожата. UVA радиацията е най-разпространеният компонент на слънчевата UV радиация. Той прониква по-дълбоко от UVB (което има основно действие върху епидермиса) в кожата и предизвиква дълбоки промени в дермалната съединителна тъкан [18,19]. Проучванията in vitro показват също, че UVC има влошаващ ефект върху стабилността на генома, допринасяйки за стареенето на фибробластите и кератиноцитите [20,21].систанчеКато се има предвид обаче, че по-голямата част от това лъчение се абсорбира от озоновия слой, клиничното му значение е по-слабо изразено. За да се даде пълната картина, е важно също така да се спомене въздействието на инфрачервеното лъчение (IR) върху стареенето на кожата. Последните проучвания показват, че IR и топлината могат да предизвикат преждевременно стареене на кожата чрез стимулиране на експресията на матрични металопротеинази (MP) и модулиране на синтеза на еластин и фибрилин. Освен това в човешката кожа топлината стимулира образуването на нови съдове, набирането на възпалителни клетки и причинява окислително увреждане на ДНК [22].
Стареещите клетки в кожата могат да бъдат идентифицирани чрез повишена експресия на инхибиторите на клетъчния цикъл p21 и pl6 и протеини, участващи в възстановяването на ДНК, повишена активност на лизозомния ензим -галактозидаза и загуба на ядрена група с висока подвижност box1 (HMGB1), намален ламин B1 експресия и ремоделиране на хроматин[16,18].
Стареенето се проявява и чрез промяна в секреторния профил на клетката, като повишена секреция на интерлевкин (IL)-1o, IL-1, IL-6, IL-8, MMP-1 и -3, които разграждат дермалната матрица, и различни растежни и транскрипционни фактори[23]. Облъчването на кожата също играе централна роля в модулирането на SASP. Докато повечето UVC се блокират от озоновия слой, UVA и UVB допринасят за стареенето и възпалението на кожата чрез активиране на SASP гени като IL-1, IL-6 и MMPs[24]. На свой ред и двата UVA и UVB могат да регулират надолу туморния растежен фактор (TGF)-, което води до намален синтез на колаген тип I, което води до изтъняване на кожата и образуване на бръчки [25].
Тези отличителни белези на стареене се отнасят за множество типове клетки в кожата; въпреки това, клетките, които пребивават по-дълго в тъканта, са засегнати по-сериозно от загуба на клетъчни механизми за поддържане и възстановяване, отколкото тези, които са силно пролиферативни и често заменени [26] Феноменът на стареене засяга всички елементи на кожата.
2.1.Кератиноцити
Веднъж диференцирани, кератиноцитите напускат базалния слой на епидермиса. В този момент те не могат да пролиферират и показват някои промени в клетъчния метаболизъм и пренареждания на хроматина, типични за стареещите клетки. Въпреки това, настоящият консенсус на Международната асоциация за клетъчно стареене (ICSA) гласи, че крайната диференциация на клетките не ги квалифицира като стареещи клетки, тъй като процесът на диференциация не е резултат от стрес или увреждане [27]. Тези клетки нямат някои типични характеристики на стареещите клетки, като макромолекулно увреждане, протеиново окисление, скъсяване на теломерите и SASP.
Процесът на стареене на кератиноцитите е сложен и все още се изследва. Проучванията in vitro предполагат, че кератиноцитите развиват стареещ фенотип, докато им липсват маркери за крайна диференциация [28]. Клетъчната наличност на никотинамид аденин динуклеотид (NAD) изглежда е критичен фактор в регулирането на този процес. Високите нива на NAM (никотинамид), основният прекурсор на NAD, инхибират диференциацията на горните епидермални слоеве и поддържат пролиферацията в базалния слой. Предотвратяването на превръщането на NAM в NAD води до преждевременна диференциация на човешки първични кератиноцити и стареене [29].
Друга характеристика на стареещите кератиноцити е натрупването на индуцирани от редокс стрес едноверижни счупвания на ДНК, които остават неремонтирани поради намаляване на активността на изтриване на поли-ADP-рибозилтран (PARP1) и насърчават спирането на клетъчния цикъл [30]. Стареещите кератиноцити също се характеризират с по-ниски нива на рецептора на инсулинов растежен фактор 1 (IGF-1R), което води до нарушени реакции на увреждане на ДНК[31]. Колаген 17A1 (Col17a1) изглежда играе съществена роля в стареенето на епидермалните стволови клетки in vivo. Изчерпването му стимулира крайната диференциация на старите кератиноцити, което води до образуване на корнеоцити [32].какво е цистанчеОсвен това загубата на Col17al в епидермалните базални кератиноцити нарушава епидермално-дермалното съединение [29].
Тези промени в кератиноцитите могат да бъдат ускорени от UVA и UVB радиация; следователно, излагането на ултравиолетови лъчи изглежда е водещият стимул за стареене на кератиноцитите [33] Тъй като пролиферацията на кератиноцитите е основният механизъм, допринасящ за обновяването на епидермиса, натрупването на непролифериращи стареещи епидермални клетки и продължителното излагане на свързани със стареещите клетки SASP причиняват смущения в регенерацията на епидермиса на по-възрастните индивиди и допринасят за развитието на неоплазия и нарушено зарастване на рани [34].
2.2.Фибробласти
Фибробластите са най-разпространените клетки на дермата и тяхната дисфункция сиг; значително допринася за стареенето на кожата. Основните характеристики на стареенето на фибробластите включват натрупване на двойноверижни разкъсвания на ДНК, окислително увреждане на ДНК, хромозомни и епигенетични аберации, скъсяване или окисление на теломерите и увреждане на механизмите за възстановяване на ДНК. Друга характеристика на стареенето на фибробластите е загубата на клетъчна протеомна хомеостаза, която се проявява като анормален синтез; посттранслационни модификации; разграждане на протеини; и промени в синтеза и секрецията на липиди, нуклеинови киселини и други метаболити. При стареенето на човешката кожа стареещите фибробласти се натрупват главно в дермата. В сравнение с не-стареещите клетки, стареещите фибробласти се характеризират с намален извънклетъчен матрикс и повишено производство на ММР. Интересно е, че стареещите кожни фибробласти могат да прехвърлят извънклетъчни везикули (EV), съдържащи биоактивни микроРНК и SASP компоненти, до клетки в пространствена близост (напр. кератиноцити), за да разпространят техните стареещи характеристики [35]. За разлика от кератиноцитите, UVA радиацията поради по-дълбокото си проникване е основният стимул, предизвикващ стареенето на фибробластите in vivo [18,19], докато всички видове UV радиация и рентгеновите лъчи са показали, че стимулират стареенето на фибробластите in vitro [36,37]. ]
2.3.Меланоцити
Въпреки че меланоцитите представляват 5-10 процента от клетките в базалния слой на епидермиса, те оказват значително влияние върху стареенето на кожата. Меланоцитите съдържат специализирани органели от лизозомна линия, наречени меланозоми, посветени на синтеза и съхранението на меланин, фотозащитен пигмент, който предпазва кожата от UVB, UVA и видима синя светлина. Меланозомите, съдържащи меланин, могат да бъдат прехвърлени от меланоцитите към околните кератиноцити, които заедно съставляват мелано-епидермална единица. Меланинът действа като редокс UV-абсорбиращ агент и по този начин директно предпазва ДНК на епидермалните клетки от фотоувреждане. Въпреки това, меланинът допринася за защитата на ДНК и индиректно чрез извличане на реактивни кислородни видове (ROS), образувани по време на UV-индуциращия оксидативен стрес в кожата [38]. Стареенето е свързано с няколко промени в пигментната система на кожата, които могат да бъдат ускорени чрез излагане на UV радиация, което води до структурни промени в меланоцитите и тяхната хиперактивност. Ектопичната повишена регулация на меланоцитите допринася за образуването на сенилни лентигини/лентиго и други свързани с възрастта хиперпигментационни разстройства и може да доведе до развитието на меланома – най-смъртоносният от всички видове рак на кожата – при който честотата нараства с възрастта [39] .Цистанче против стареенеОсвен това беше показано, че средата от стареещи меланоцити причинява намаляване на пролиферацията на фибробласти, когато се добави към фибробластна клетъчна култура, което предполага, че SASP компонентите, секретирани от тези меланоцити, медиират неблагоприятни паракринни ефекти [40] В допълнение, кератиноцитите в присъствието на стареещи меланоцити имат повишена експресия на маркери за стареене и намалена пролиферация. Интересното е, че премахването на остарелите меланоцити със сенолитичното лекарство ABT737 причинява инхибиране на стареенето и удебеляване на епидермиса. Подобни резултати са получени с антиоксиданта MitoQ, насочен към митохондриите, което показва критичната роля на оксидативния стрес при стареенето на кожата. Стареещите меланоцити също допринасят за свързаната с възрастта епидермална атрофия, предизвиквайки увреждане на теломерите и стареене в околните кератиноцити и фибробласти [4]. 2.4.Лангерхансови клетки
Стареенето въвежда няколко промени в имунната система на кожата, включително намален брой клетки на Лангерханс, намален антиген-специфичен имунитет и увеличени регулаторни популации (напр. регулаторни Т клетки). Тези промени водят до намален имунитет при възрастните хора, което води до повишена чувствителност към рак и инфекции. Освен това клетките на Лангерханс от по-стари донори имат намален капацитет да мигрират към лимфните възли[42] и експресират по-малко човешки b-дефензин-3, антимикробен пептид[43].
3. Влиянието на стареещите клетки и SASP върху функцията на кожата
Продължителното присъствие на стареещи клетки в тъканите и техния секретом допринасят за свързания със стареенето тъканен спад и канцерогенеза. Въпреки това, стареенето и SASP представляват защитен механизъм, предотвратяващ трансформацията на увредени клетки в туморни клетки и играят съществена физиологична роля при заздравяването на рани.
3.1. Клетъчно стареене и заздравяване на рани
Стареещите клетки играят сложна роля по време на нормалното зарастване на рани и при хронични рани. Изследване, проведено от Demaria et al. показаха, че стареещите клетки се натрупват по време на зарастване на рани и секретират произхождащ от тромбоцитите растежен фактор АА (PDGF-AA), за да индуцират диференциация и съзряване на миофибробласти, необходими за затваряне на раната [44]. Елиминирането на стареещите клетки намалява броя на миофибробластите, забавяйки заздравяването на рани и увеличавайки фиброзата [45]. Обратно, стареещите клетки в кожата на възрастните хора предотвратяват затварянето на рани, което води до хронични рани. Освен това, в кожата, изложена на радиация, натрупването на стареещи клетки насърчава образуването на радиационни язви и тяхното елиминиране (напр. с лечение с дазатиниб и кверцетин) ускорява лечебния процес [46].
Това явление може частично да се обясни със съществуването на два вида стареещи клетки." Клетките с кратък живот действат като положителни регулатори на заздравяването на рани, тъй като насърчават образуването на гранулационна тъкан и ремоделирането на тъканите и предотвратяват хиперпролиферацията на потенциално премалигнени или злокачествени клетки. Обратно, „дългоживеещите“ или хронично стареещи тъканни клетки значително забавят процеса на оздравяване, като създават тъканна среда с хронично възпаление, което насърчава разграждането на колаген [26,48]. 3.2. Стареене на кожата и канцерогенеза
Клетъчното стареене предотвратява неконтролираната клетъчна пролиферация, инхибирайки образуването на тумори. Производството на SASP е от решаващо значение за набирането на имунни клетки с антитуморна активност. Въпреки това стареещите клетки и SASP също могат да допринесат за развитието на рак [49]. Хроничното излагане на SASP може да създаде тъканна микросреда, благоприятстваща тумора, която насърчава злокачествените фенотипове in vitro и in vivo [34]. Например, докато няколко компонента на SASP, произведени от фибробластите, са от съществено значение за ремоделирането и възстановяването на кожата, някои (напр. IL-6, IL-8 и някои микроРНК) могат да допринесат за миграцията на раковите клетки, растежа , инвазия, ангиогенеза и евентуално метастази [50-52]. Интересно е, че не-стареещите фибробласти, свързани с рак, имат секреторен модел, наподобяващ SASP, което предполага, че насочването към SASP може да повиши ефективността на терапията на рак [53].
4. Терапевтични стратегии, насочени към стареенето на кожата
Поради вредните ефекти на стареещите клетки и компонентите на SASP по много въпроси, понастоящем се изследват стратегии, насочени към селективна индукция на старееща клетъчна смърт или инхибиране на SASP, без да се засяга селективната индукция на смъртта на околните клетки [54]. Премахването на стареещите клетки от стареещите тъкани се счита за обещаваща терапия против стареене. Въпреки това, при определени обстоятелства, такива кожни клетки могат да играят и положителна роля[55]. Следователно модификацията на SASP и поддържането на полезните характеристики на стареенето на клетките изглежда е по-рационален терапевтичен подход от отстраняването на стареещи клетки.
Комплексните сигнални пътища контролират производството на SASP. Ядрен фактор k-лека верига усилвател на активирани В клетки (NF-kB) е решаващ транскрипционен фактор за индукция на SASP. Въпреки това, реакцията на увреждане на ДНК (DDR), p38 митоген-активирана протеин киназа (MAPK), CCAAT/енхансер-свързващ протеин b (C/EBPb), механична цел на рапамицин (mTOR), фосфоинозитид-3-киназа (PI3K ), Янус киназа/сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция (JAK/STAT), протеин киназа LD1 и няколко други фактора също участват в регулирането на производството на SASP от стареещи клетки [56].
Различни лекарства специфично блокират сигналите, свързани със секрецията на стареещи клетки. Например, глюкокортикостероидите могат да намалят секрецията на SASP и възпалението, предизвикано от стареещи клетки и SASP поради способността им да намаляват транскрипционната активност на NF-kB [2]. Въпреки това, няколко неблагоприятни странични ефекти от лечението с глюкокортикоиди (напр. изтъняване на кожата и нарушено зарастване на рани) ограничават приложението им като кожни сенолитици [57]. Други одобрени SASP регулатори са антидиабетното лекарство метформин (1,1-диметил бигуанид) и антибиотикът и имуносупресорът рапамицин, които и двете пречат на пътищата на NF-KB и mTOR и забавят процеса на стареене [23]. Има все повече доказателства, че флавоноидите могат да предотвратят стареенето на кожата чрез насочване към клетъчните пътища, които са от решаващо значение за регулиране на клетъчното стареене и производството на SASP.
5. Флавоноидите като сеностатична и сенолитична стратегия
Флавоноидите са естествени вещества с променлива фенолна структура, съдържащи 15 въглеродни атома. Те се състоят от два бензенови пръстена, свързани с къса тривъглеродна верига. Един от въглеродните атоми в тази верига е свързан въглерод в един от бензеновите пръстени, или чрез кислороден мост, или директно давайки трети среден пръстен [58], Фигура 1. Към днешна дата са идентифицирани над 8000 различни флавоноиди [59].
Флавоноидите се разделят на различни подвидове: флавони, флавоноли, изофлавони, флаванони, антоксантини, антоцианини и халкони. Те присъстват в плодовете, зеленчуците, зърнените храни, цветята, чая и виното и са добре известни с благотворния си ефект върху здравето. Флавоноидите са незаменим компонент на различни фармацевтични, медицински и козметични приложения поради техните антиоксидантни, противовъзпалителни, антимутагенни и антиканцерогенни свойства, съчетани с техния капацитет да модулират критичните ензимни функции. Всички тези характеристики правят флавоноидите отлични кандидати за терапии против стареене.
Засиленото свързване на NF-kB с ядрената ДНК е един от отличителните белези на стареенето и се наблюдава в няколко тъкани. NF-kB е критичен транскрипционен фактор, участващ в производството на SASP и патогенезата на много свързани с възрастта разстройства, включително възпалителни и метаболитни заболявания [60]. Няколко флавоноида могат да нарушат активирането на NF-kB и свързаните с него пътища, включително сигналния път на киназа 1, свързан с IL-1 рецептора (IRAK1)/IkBo и IkBL, който блокира SASP in vitro [61]. Структурните анализи, използващи синтетични флавони, разкриха, че хидроксилните замествания при C-2,3,4,5' и 7 са от съществено значение за инхибирането на производството на SASP [62]. Освен това, флавоноидите имат защитен ефект при животински модели на свързани с възрастта разстройства, като предотвратяват повишеното производство на IL-1 и фактор на туморна некроза (TNF)- [63].
В този преглед се фокусирахме върху избрани представители на флавони, флавоноли, изофлавони и флаванони, чийто противовъзпалителен потенциал в контекста на стареенето на кожните клетки е демонстриран in vitro или in vivo (Фигура 1). Все пак трябва да се спомене, че няколко други съединения от групата на флавоноидите (напр. куркумин) се тестват за техните сенолитични и хемостатични свойства в контекста на кожни заболявания [64].
5.1.Флавони
Флавоните се срещат в голямо разнообразие от плодове, зеленчуци и зърнени култури под формата на гликозиди. Както при другите флавоноидни гликозиди в храните, флавоните трябва да бъдат хидролизирани до агликони, за да бъдат абсорбирани. След това те се метаболизират до глюкуронирани или сулфатирани форми, преди да достигнат системното кръвообращение. Основните флавони в диетата са апигенин и лутеолин; Въпреки това, някои други съединения (напр. байкалин и вогонин) също си струва да бъдат споменати [65].
5.1.1. апигенин
Апигенинът, флавон, присъстващ в избрани плодове, зеленчуци и билки, може да индуцира апоптоза и да инхибира пролиферацията и ангиогенезата в няколко ракови клетъчни линии [66]. Противораковите активности на апигенин са резултат от способността му да взаимодейства с PI3K/протеин киназа B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-kB, MAPK и Wnt/-катенин пътища [67. Интерференцията с mTOR сигнализирането е доминиращ механизъм, чрез който апигенинът инхибира развитието и прогресията на рак на кожата [68]. Освен това апигенинът има антиоксидантни и противовъзпалителни свойства и може да възстанови правилната функция на кожата (напр. възстановяване на ДНК и жизнеспособност на човешки кератиноцити и дермални фибробласти) след увреждане, причинено от излагане на UVA и UVB радиация [69-71] . Молекулярните механизми, лежащи в основата на тези явления, включват способността на апигенина да инхибира експресията на циклооксигеназа-2 (COX-2) и NF-kB пътя, който контролира възпалението, причинено от UVA и UVB радиация [66] . Взаимодействието между апигенин и NF-KB пътя също изглежда е ключов механизъм за намаляване на секрецията на няколко SASP фактора (напр. IL-6 и IL-8) в човешки фибробласти, индуцирани да претърпят стареене от блеомицин [62]. Освен това, локалното приложение на апигенин на мишки, изложени на UVB радиация, намалява кожното възпаление чрез индуциране на експресия на тромбоспондин 1 (TSP-1) и потискане на нивата на IL-6 и IL-12 и възпалителни инфилтрати [72] .
Стареенето е свързано с повишени нива на интерферон-у-индуцируем протеин 10 (IP10), които могат да предизвикат анормални имунни отговори при възрастните хора [73]. Интересното е, че апигенинът инхибира производството на IP10, компонент на SASP, секретиран от стареещи фибробласти. IP10 и други хемокини (CXCL9 и CXCL11) насърчават отговора на клетъчното увреждане. Апигенинът предпазва кожата от индуцирано от UVA и UVB лъчение разрушаване на колагеновата матрица, което причинява загуба на еластичност и сухота на кожата, като намалява активността на MMP{{10 }}. Той също така индуцира синтез на колаген тип и III de novo в дермалните фибробласти in vitro и увеличава дебелината на кожата и отлагането на колаген в дермата in vivo при мишки [74,75]. Тези анти-стареещи ефекти на апигенин са потвърдени в клинични проучвания; неговото локално приложение подобрява маркерите на стареенето на кожата, като стегнатост, еластичност и фини бръчки, и поддържа хидратацията [70,76].
5.1.2.Байкалин
Baicalin е флавон, изолиран от корените на Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin в Китай), който играе роля в защитата на кожата срещу UVB-индуцирано фотоувреждане [7] Тази функция е свързана с неговите противовъзпалителни и антиоксидантни свойства чрез модулиране на NF-KB , COX-1 и индуцируема активност на азотен оксид синтаза (iNOS) [78]. Чрез инхибиране на UV-индуцираното генериране на ROSin фибробласти, байкалинът предотвратява активирането на транскрипционни фактори (напр. активаторен протеин 1, AP-1), отговорни за транскрипцията на MMP-кодиращи гени и последващото разграждане на колаген. Аналитичните свойства на байкалина не се ограничават до неговите ефекти върху SASP. Този флавон може също да намали процента на -галактозидаза-позитивните клетки и експресията на р16, р21 и р53 в третирани с UVB фибробласти култури [79]. Освен това, третирането на кожни фибробласти с байкалин намалява броя на двуверижните разкъсвания на ДНК, предизвикани от UVB[79]. Антимутагенните свойства на байкалина също са демонстрирани в кератиноцитите, където този флавон предотвратява образуването на окислителни адукти, индуцирани от UVC [21]. Все пак трябва да се подчертае, че байкалинът не засяга клетките, които не са били изложени на ултравиолетово лъчение.
5.1.3.Лутеолин
Флавонът лутеолин е гликозид, намиращ се в цветя, билки, зеленчуци и подправки. След консумация се метаболизира до активния агликон, който има антиоксидантни свойства поради уникалната химична структура на лутеолина. C2-C3 двойната връзка отдава водород/електрон и стабилизира радикалните видове и оксо групата при C4, която свързва преходните метални йони (напр. желязо и мед), за да предотврати окислително увреждане. Чрез намаляване на производството на ROS, лутеолинът модулира няколко клетъчни пътя, включително MAPK и NF-KB, и няколко гена надолу по веригата (напр. COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , предизвиквайки противовъзпалителен ефект [80]. Тези свойства са от особено значение в контекста на фотостареенето на кожата. Лутеолинът намалява UV-индуцираното производство на ROS и последващото освобождаване на провъзпалителни цитокини (напр. IL-6 и IL-20) от кератиноцитите и MMP1 от фибробластите [81,82]. Чрез намаляване на производството на ROS, лутеолинът предотвратява повишеното разграждане на хиалуроновата киселина, която, заедно с колагена, е основният нефиброзен компонент на извънклетъчния матрикс на дермата и епидермиса [83]. Освен това лутеолинът самостоятелно или в комбинация с апигенин може директно да инхибира UVB-индуцираното производство на MMP-1 във фибробластите чрез инхибиране на притока на Calt, което предотвратява фосфорилирането на Ca2 плюс /калмодулин-зависимите MAPKs и свързването на AP{{23} } транскрипционен фактор към промотора на MMP-1 гена [84,85].
5.1.4.Вогонин
Wogonin е флавон, извлечен от Scutellaria baicalensis с доказана ефикасност като SASP регулатор при рак [86]. Чрез инактивиране на сигналните пътища MAPK/AP-1 и NF-kB/IKBo, вогонинът понижава експресията на COX-2 и iNOS в кожните фибробласти и MMP-1 и IL-6 в UVB -индуцирани кератиноцити [87,8]. Освен това лечението с вогонин ефективно възстановява нивата на проколаген тип I и повишава експресията на цитопротективни антиоксиданти (напр. хемоксигеназа-1 [HO-1] и NAD(P)H дехидрогеназа [хинон] 1 [NQ- O1]) в кератиноцитите чрез активиране на пътя на туморния растежен фактор (TGF-)/Smad [88]. Wogonin също намалява нивата на простагландин E2 (PGE2), TNF-a, междуклетъчна адхезионна молекула-1 (ICAM1) и IL-1 в животински модел на възпаление на кожата, когато се прилага локално [87,89,90 ]. 5.2.Флавоноли
Флавонолите са най-разпространените флавоноиди в храните, включително плодове, зеленчуци, червено вино и чай, и са представени от кверцетин, кемпферол и физетин. Подобно на други флавоноиди, флавонолите се натрупват в растителната тъкан в гликозилирани форми, свързани с моно-, ди- и тризахариди. Благодарение на своите антиоксидантни, противовъзпалителни, антиканцерогенни и вазодилататорни свойства, флавонолите имат много ползи за човешкото здраве, включително техните ефекти върху стареенето [91]. 5.2.1.Кверцетин
Кверцетинът присъства в червеното вино, плодовете и зеленчуците. Той може да взаимодейства с протеин киназа C（PKC） δ и Janus киназа 2（JAK2）, за да блокира UV-индуцираната експресия на COX-2 и MMP-1 и разграждането на колаген в човешката кожа и кожните фибробласти [92] .JAK2 ki-nase е регулатор нагоре по веригата на STAT3. STAT3 пътят участва в стимулирането на възпалителните реакции. От своя страна PKCS е регулатор на сигналните пътища MAPK и Akt и модулира експресията на колагенови гени в кожните клетки [93]. Подобни констатации идват от проучването с повърхностно функционализирани наночастици FegOa (MNPQ) на кверцетин. Стимулираната с MNPQ 5' AMP-активирана протеин киназа (AMPK) активност в кожните фибробласти е придружена от намаляване на броя на индуцираните от стрес стареещи клетки и потискане на свързана със стареенето секреция на възпалителните медиатори IL-8 и интерферон- [94] В кератиноцитите кверцетинът намалява UV-индуцираното активиране на NF-kB, което води до потиснато експресиране на IL-1, IL{ {24}}, IL-8 и TNF-a. Не повлиява UV-медиираното активиране на ERK, JNK или p38. Освен това, индукцията на AP-1 целевите гени (напр. MMP-1 и MMP-3) не се потиска от кверцетин [95]. Освен хемостатично, кверцетинът има и сенолитични свойства. Комбинацията от лапатиниб и кверцетин ефективно елиминира стареещите фибробласти in vitro и намалява стареенето на първичните миши ембрионални фибробласти (MEF) in vivo при хронологично остарели или изложени на радиация мишки, както и модели на прогероидни мишки [8].
5.2.2. Кемпферол
Флавонолът кемпферол се намира в много ядливи или традиционни медицински растения и има антиоксидантни и противовъзпалителни свойства чрез инхибиране на пътищата iNOS, COX-2 и NF-KB[96]. Прилагането на кемпферол на стари (24-седмични) плъхове намалява натрупването на напреднали крайни продукти на гликиране (AGE) в различни органи и намалява експресията на AGE рецептор (RAGE) и AGE-индуцирани реактивни видове (RS)
Тъй като RS са мощни активатори на NF-KB, както третирани с кемпферол фибробласти, така и животни имат по-ниска експресия на MMP-9, адхезионни молекули (напр. ICAM-1) и няколко провъзпалителни гени. Съответно, в индуцирани от блеомицин стареещи фибробласти и възрастни плъхове, кемпферолът инхибира индукцията на подгрупа от SASP иРНК и активирането на NF-KB пътя [62].
5.2.3. Физетин
Физетинът е флавонол с химична структура, подобна на кверцетина. Той присъства в много плодове и зеленчуци (ябълки, райска ябълка, грозде, лук и краставици) в относително ниски концентрации и във високи концентрации в ягодите. Физетин е показал мощни сенолитични и хемостатични свойства in vitro и in vivo. Прилагането на физетин на прогероид и стари мишки от див тип намалява маркерите за стареене (т.е. pl6 и p21), модифицира състава на SASP в множество тъкани и възстановява тъканната хомеостаза чрез инхибиране на PI3K/AKT/mTOR и NF-KB пътищата и антиоксидантната активност [9].
В контекста на стареенето на кожата физетин може да инхибира TNF- -индуцираното възпаление и предизвиканото от водороден пероксид окислително увреждане в човешките кератиноцити [9]. Може също така да намали UVB-индуцираното увреждане чрез инхибиране на генерирането на ROS и MAPK/AP-1/MP сигналния път и намаляване на разграждането на колаген и възпалителния отговор във фибробластите на човешката кожа [99]. Когато се прилага локално върху мишки без косми, физетинът инхибира iNOS, MMP-1, MMP-2 и COX-2 и повишава кожната експресия на филагрин и аквапорини, предпазвайки животните от фотовъзпаление и изсушаване на кожата [10]. В момента се провеждат клинични изпитвания за оценка на ползите от лечението с физетин върху няколко аспекта на стареенето[101].
5.3.Изофлавони
Изофлавоните са неактивни хидрофилни гликозиди (напр. даидзин и генистеин в соевите зърна) или метилирани липофилни производни (напр. формононетин и биоханин А в червена детелина) в растенията от семейство Leguminosae, които се хидролизират от -глюкозидази в стомашно-чревния тракт . Тези биоактивни агликони (напр. даидзеин и генистеин, образувани съответно от даидзин и генистин) се абсорбират през чревния епител и се метаболизират до -глюкурониди и сулфатни естери в клетките на чревната лигавица. Тези метаболити впоследствие се екскретират в плазмата и жлъчката [102].
Плейотропните ефекти на изофлавоните зависят от способността им да взаимодействат с няколко ядрени рецептора, включително естрогенните рецептори (ER) o и ; рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор (PPARs) o, $ и y; рецептор на ретиноидна киселина (RAR); и арил въглеводороден рецептор (AhR). Изофлавоните обаче действат и чрез независими от ядрените рецептори механизми, включително инхибиране на протеинови тирозин кинази (напр. ERK1/2, от решаващо значение за регулиране на клетъчната пролиферация и диференциация), намаляване на нивата на ROS, индукция на антиоксидантни ензими и инхибиране на COX{ {4}} и NF-кВ активност и синтез на тромбоксан А2(ТХА2). Всички тези функции допринасят за противовъзпалителните свойства на изофлавоните [60]. Дайдзейн и Генистейн
Daidzein самостоятелно или в комбинация с генистеин инхибира UV-индуцираната експресия на MMP-1 и MMP-2 и разграждането на колаген във фибробласти на човешка кожа in vitro и в мишки без коса in vivo [103]. UV радиацията може да наруши матрицата на колагена на кожата чрез инхибиране на TGF-пътя [94]. Дайдзеин повишава експресията на TGF и активира неговите рецептори (сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 2/3—Smad2/3) в кожните фибробласти. Важно е, че дайдзеинът не засяга жизнеспособността на кожните клетки [104]. Освен това, чрез взаимодействието си с RAR в човешки кератиноцити, daidzein може да инхибира експресията на MMP-9, металопротеиназа, участваща в развитието на хронични язви при пациенти с диабет [105,106].
Генистеинът предотвратява UV-зависимата експресия на COX-2 в човешки кератиноцити in vitro и освобождаването на провъзпалителни медиатори [107]. Освен това локалният генистеин или неговият метаболит equol предпазват от UVB-индуцирано окислително увреждане на ДНК (образуване на ДНК пиримидинов димер) и производство на ROS в кожата на мишки без коса [108]. Подобно на дайдзеин, генистеинът увеличава дебелината на кожните колагенови влакна чрез индуциране на TGF-експресия и увеличаване на нивата на тъканния инхибитор на металопротеиназния (TIMP) протеин [109]. И генистеинът, и дайдзеинът имат значителни противовъзпалителни ефекти и насърчават възстановяването на геномна и митохондриална ДНК във фибробласти на човешка кожа, изложени на UVB радиация (REF). Те също така работят синергично, за да произведат фотозащитен ефект [110,11]. Нещо повече, даидзеинът и генистеинът стимулират производството на хиалуронова киселина в трансформирана човешка кератиноцитна култура и кожа на мишка без косми [112].
Има проучвания, които предполагат, че прилагането на изофлавони може да обърне симптомите на стареене на кожата при хората. Например, 12-седмично системно лечение с 40 mg соеви изофлавон агликони подобри фините бръчки и еластичността на кожата при японски жени на средна възраст [113]. Въпреки това, 24-седмичното локално приложение на генистеин няма превъзходство пред естрадиола и е по-малко ефективно от този хормон за подобряване на епидермалната дебелина, броя на дермалните папили, фибробластите и съдовете при жени след менопауза [114].
5.4.Флаванони
Флаваноните се намират главно в цитрусовите плодове; най-изобилният флаванон е нарингенинът, присъстващ в грейпфрути, лимони, мандарини и портокали. Нарингенинът има много фармакологични свойства, включително антиатерогенни, противоракови, антиоксидантни и противовъзпалителни. В контекста на стареенето на кожата, нарингенинът може да защити човешките кератиноцити срещу UVB-индуцирана канцерогенеза и стареене in vitro и генериран от UVB оксидативен стрес и възпаление in vivo [115,116]. Локалният нарингенин предпазва мишки без косми от UVB-индуцирано увреждане на кожата чрез инхибиране на производството на SASP компоненти (TNF-a, IL-1, IL-6 и IL-10) и липидни хидропероксиди, докато поддържане на експресията на антиоксидантни гени, включително глутатион пероксидаза 1, глутатион редуктаза и транскрипционния фактор на ядрения фактор еритроиден 2-свързан фактор 2 (Nrf2) [117]. Тези ефекти се дължат отчасти на способността на нарингенина да намалява нивата на NF-kB, MMP-1 и MMP-3 [118].
Механизмите на хемостатичните и сенолитичните действия на различните подвидове флавоноиди в контекста на стареенето на кожата са обобщени в таблица 1.
6. Обобщение и заключения
Насочването към стареещи клетки се превърна в алтернативна терапия за лечение на различни състояния и заболявания, свързани с възрастта. Това насочване може да бъде постигнато на две нива: специфично елиминиране на стареещи клетки и инхибиране на техния секреторен фенотип. Тъй като стареещите клетки играят значителна роля във физиологията и патофизиологията на кожата, тяхното елиминиране може да има непредвидими неблагоприятни ефекти. Следователно, модулирането на SASP може да бъде по-безопасна стратегия за противодействие на стареенето на кожните клетки. Проучванията in vitro и in vivo показват, че прилагането на флавоноиди както локално, така и системно има много ползи в това отношение. Въпреки това, поради хетерогенността на протоколите за изследване, тези предклинични открития не могат да бъдат преведени директно в клиничната практика. Следователно все още липсват убедителни клинични проучвания, които да потвърдят ефективността и безопасността на флавоноидите при лечение на свързани с възрастта кожни промени и лезии. Необходими са допълнителни изследвания за оптимизиране на подходящото лечение и оценка на потенциалните неблагоприятни ефекти от прилагането на флавоноиди. Клиничните изпитвания трябва да бъдат подкрепени от солидни предклинични резултати, получени в подходящи клетъчни и животински модели. Необходимо е също да се разработи схема на лечение и подходящи клетъчни маркери за оценка на ефективността на терапията. Освен това изследователските протоколи трябва да бъдат унифицирани, така че резултатите, получени с различни изследователски модели, да са сравними и преносими в клиничната практика.
Като се има предвид потенциалният благоприятен ефект на флавоноидите върху стареенето на кожата, диета, богата на зеленчуци, плодове и зърнени храни, които са естествен източник на тези съединения, трябва да се препоръча при общото управление на стареенето. Важно е, че естествените продукти представляват смес от различни флавоноиди, които могат да действат цялостно и синергично и следователно са по-ефективни от съединенията, оценени в експериментални условия. Освен това, тъй като флавоноидите в природните продукти присъстват в леки/умерени концентрации, те могат безопасно да се прилагат без риск от предозиране. Освен това, предклиничните изпитвания демонстрират широк безопасен терапевтичен диапазон от флавоноиди. Следователно хранителните добавки и хранителните добавки, съдържащи както естествени флавоноиди, така и полусинтетични и синтетични съединения с разнообразни заместители и доказана активност, могат да се считат за рационален метод за предотвратяване на стареенето на кожата.
Тази статия е извлечена от Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms
