От увреждане на бъбреците до рак на бъбреците

за повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Anna Julie Peired и др

Епидемиологичните проучвания документират силни асоциации между остро или хронично бъбречно увреждане и бъбречни тумори. Не е ясно обаче дали тези асоциации са свързани с причинно-следствена връзка и в каква посока. Натрупването на данни от основни и клинични изследвания сега хвърля светлина върху този въпрос и ни подтиква да предложим нова патофизиологична концепция с присъщи последици в лечението на пациенти с бъбречно заболяване и пациенти с бъбречни тумори. Като централна парадигма този преглед предлага механизми за увреждане и възстановяване на бъбреците, които са активни по време на остро бъбречно увреждане, но също и по време на персистиращи увреждания вхронично бъбречно заболяванекато тригери на увреждане на ДНК, насърчаване на експанзията на (предварително) злокачествени клетъчни клонове. Тъй като бъбречните прогенитори са идентифицирани от различни проучвания като клетка на произход за няколко доброкачествени и злокачествени тумори на бъбреците, ние обсъждаме как различните типове бъбречни тумори се отнасят към бъбречните прогенитори в специфични места на увреждане и към зародишна линия или соматични мутации в различни сигнални пътища. Ние обясняваме колко известни рискови фактори забъбрекракпо-скоро представляват рискови фактори за увреждане на бъбреците като възходяща причина за рак. И накрая, ние предлагаме нова роля за нефролозите при рак на бъбреците (т.е. първична и вторична профилактика и лечение на бъбречно увреждане за намаляване на честотата, разпространението и повторната поява набъбрекрак).

КЛЮЧОВИ ДУМИ: остро бъбречно увреждане; хронично бъбречно заболяване; рак на бъбреците; рисков фактор; хирургия; оцеляване

Цистанчеможе да лекувабъбрекзаболяване

Кликнете върху Cistanche на урду за бъбречно заболяване

Канцерогенезата е сложен процес, включващ зародишна линия и/или соматични мутации, водещи до неконтролирано разрастване на мутирали клетки. Често това се случва в поредица от стъпки, при които многобройни комбинации от мутации само постепенно преминават прага за неограничен клетъчен растеж. 1 Увреждането на тъканите е известен тригер на канцерогенезата поради 2 причини: (i) потенциала му да индуцира увреждане на ДНК и соматични мутации, особено в тъканно резидентни дългоживеещи стволови клетки2; и (ii) неговия потенциал да насърчава разширяването на такива мутирали клетки по време на процеса на възстановяване на тъканите.3 Например, тези 2 механизма допринасят за свързан с възпалително заболяване на червата колоректален рак4 и за рак на белия дроб, свързан с излагане на токсичен дим и прахови частици,5 атрофичен гастрит– свързан рак на стомаха6 и свързан с цироза хепатоцелуларен карцином.7 Многобройни епидемиологични проучвания съобщават за връзката междухроничен бъбрекзаболяване(CKD) ибъбрекрак(Таблица 18–15). Въпреки че и двете се случват за предпочитане през втората половина от живота, остава неясно дали и как тези асоциации са свързани чрез причинно-следствена връзка. Например, причинно-следствената връзка може да е по един начин, тъй като туморната терапия, включително хирургия, и антиангиогенни агенти или механична цел на рапамицин (mTOR) и инхибитори на имунната контролна точка включва повишен риск отостра бъбречна травма(AKI) и ХБН(хроничен бъбрекболест).16,17 По същия начин дали увреждането на бъбреците причинявабъбрекракизобщо не е ясно, въпреки че някои проучвания предполагат товабъбрекраксе развива след AKI(остро бъбречно увреждане)епизод или след години на ХБН(хроничен бъбрекболест)на етапа на бъбречна недостатъчност (Таблица 218–25). В този преглед обсъждаме ролята на бъбречното увреждане като двигател набъбрекракЗапочвайки с епидемиологични и генетични доказателства, ние обсъждаме развиващата се експериментална подкрепа за бъбречно увреждане като тригер на увреждане на ДНК и клонална пролиферация на мутирали бъбречни клетки в различни бъбречни отделения, определяйки хистотипа на тумора. Ние обсъждаме последните прозрения относно предполагаемите клетки на произход на доброкачествени и злокачествени тумори на бъбреците и обясняваме как медиираните от нараняване промени в активирането на различни сигнални пътища допринасят за различните хистотипове на тумори на бъбреците. Ние допълнително изследваме как присъщите механизми за възстановяване на бъбреците, които временно действат върху AKI(остро бъбречно увреждане)епизоди и които продължават да действат при ХБН(хроничен бъбрекболест)насърчават растежа на тумора и рецидива на тумора. И накрая, предлагаме превенция на AKI(остро бъбречно увреждане)и ХБН(хроничен бъбрекболест)е най-добрият начин за спиране на развитието на бъбречноклетъчен карцином (RCC) и избягване на неговите последствия. Тази концепция за двупосочна причинно-следствена връзка между бъбречно заболяване и бъбречни тумори изисква централна роля на нефролога в превенцията и лечението на пациенти сбъбрекрак.

Рисковите фактори за рак на бъбреците са рискови фактори за бъбречно заболяване

Епидемиологичните проучвания идентифицират асоциации, но без да потвърдят причинно-следствената връзка, такива асоциации често предизвикват подвеждащи тълкувания. Например в търсене на неизвестните причини забъбрекрак, епидемиологичните проучвания идентифицираха няколко „рискови фактора“, за които пряката причинно-следствена връзка с канцерогенезата не винаги е очевидна (Таблица 326–43). Затлъстяването, диабетът, хипертонията, тютюнопушенето, нефротоксичните лекарства и тежките метали допринасят за увреждане на бъбреците или AKI(остро бъбречно увреждане)или ХБН(хроничен бъбрекболест),и може да се свърже косвено с нараняванебъбрекрак44–46 Наистина нефротоксичните лекарства и тежките метали предизвикват епизоди на токсичен AKI(остро бъбречно увреждане)свързани с невровъзпаление и оксидативен стрес.45 Затлъстяването, диабетът и тютюнопушенето са добре установени рискови фактори за гломерулна хиперфилтрация и свързана с гломерулосклероза ХБН(хроничен бъбрекболест), налагайки загуба на нефрони и значителни адаптивни клетъчни промени в остатъчните нефрони, за да посрещнат метаболитните нужди.46 И накрая, хипертонията, а не причина, често е следствие от бъбречно заболяване и чувствителен индикатор за ранна ХБН(хроничен бъбрекболест).44

Уврежданията на бъбреците, специфични за мястото, причиняват уникални подвидове рак на бъбреците

Натрупаните доказателства предполагат, че различните подвидове бъбречни тумори произхождат от клетки, разположени на мястото на първоначалното увреждане. В допълнение, разпространението на различнибъбрекракхистотипове корелира с разпространението на специфични задействания на бъбречно увреждане.

Най-често: светлоклетъчен карцином, предизвикан от метаболитно претоварване на проксималния тубул на остатъчния нефрон при ХБН (сегмент S1/S2).Проспективните проучвания показват, че ХБН(хроничен бъбрекболест)пряко причинявабъбрекрак, особено на светлоклетъчния RCC (ccRCC) хистотип, който представлява 70 процента –80 процента отбъбрекракови заболявания. Последващо проучване на 33 346 субекта, на възраст от 26 до 61 години на изходно ниво със среден период на проследяване от 28 години, показа, че умерена ХБН(хроничен бъбрекболест)в началото увеличава последващия риск отбъбрекрак.19 Затлъстяването и диабетът, които насърчават ХБН(хроничен бъбрекболест), също стимулират развитието на RCC. Връзката между тези 2 състояния е представена от метаболитното претоварване на клетките на проксималния тубул в остатъчните нефрони, изпитващи драстично повишена хиперфилтрация на единичен нефрон (и тубулна хиперреабсорбция).47 Това води до хронично кортикално увреждане и ХБН(хроничен бъбрекболест)при пациенти със затлъстяване и диабет, с възможно последващо развитие на ccRCC, който обикновено произхожда от клетки на кортикалния проксимален тубул (S1/S2 сегмент)47 (Фигура 125,44–46,48–57).

Все още често: папиларен карцином, предизвикан от исхемична некроза на проксималните тубули (S3 сегмент).Данните, получени от италиански, както и датски кохортни проучвания, показват, че пациентите с предишна AKI(остро бъбречно увреждане)епизоди показват повишен риск от развитие на папиларен RCC (pRCC).25 Допълнителен мултицентров анализ показва, че пациентите, които са претърпели туморна резекция за pRCC и са преживели постоперативна AKI(остро бъбречно увреждане)епизод е имал по-висок риск от рецидив на тумора в сравнение с тези, които не са преживели постоперативна AKI(остро бъбречно увреждане), което предполага, че исхемичното увреждане насърчава растежа на тумора.25 Тази връзка беше допълнително потвърдена в експериментален модел на AKI(остро бъбречно увреждане), където авторите наблюдават, че постисхемичната AKI(остро бъбречно увреждане)насърчава дългосрочното развитие на папиларни тумори при мишки чрез активиране на пътища, стимулиращи растежа на тумора.25 Директно доказателство за причинно-следствената връзка между исхемичния AKI(остро бъбречно увреждане)ибъбрекракидват от експерименти, показващи появата на папиларни аденоми 3 до 6 месеца след исхемия, които в някои случаи по-късно се трансформират в pRCC в класическа последователност аденом-карцином.25 Папиларните аденоми и карциноми са локализирани предимно във външната ивица на външната медула, където исхемичната некроза засяга клетките на S3 сегмента на проксималните тубули25 (Фигура 1).

Фигура 1|Увреждането на бъбреците причинява доброкачествен тумор и рак на мястото на увреждане.

Рядко, но специфично: литият е токсичен за събирателните канали и причинява тумори, произхождащи от клетките на събирателните канали.Терапията с литий е свързана с токсичност на събирателния канал, което води до нефрогенен безвкусен диабет при до 40 процента от пациентите.58 Проучванията показват, че литият причинява загуба на молекулярния воден канал аквапорин-2. Литият също така променя пътя на Notch, който участва в много аспекти на биологията на рака59 и има важна роля в регулирането на поддържането на зрели състояния на бъбречни епителни клетки.60 Дългосрочното излагане на литий води до тубулоинтерстициален нефрит и бъбречни кисти, произхождащи от дисталните тубули и събирателни канали.58 Въпреки че дългосрочната употреба на литий не е свързана с повишен кумулативен риск отбъбрекрак61 пациенти, лекувани с литий, показват висок риск от развитие на онкоцитоми/хромофобни RCC (които възникват от обща прогениторна лезия62 и са хистологично и морфологично сходни63) и карциноми на събирателния канал49 (Фигура 1). Всички тези тумори произхождат от събирателния канал и се съобщават като редки.48,49,64 Въпреки това Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност към Европейската агенция по лекарствата се съгласи, че доказателствата са достатъчни, за да се заключи, че дългосрочната употреба на литий може да предизвика микрокисти , онкоцитоми и бъбречни карциноми на събирателния канал (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_препоръка{{13} }на_сигнал/2015/ 01/WC500181043.pdf). Последователно животните, третирани с литий, показват повишена пролиферация на основните клетки, както и увеличен брой интеркалирани клетки, вероятно в резултат на пролиферация и диференциация на прогениторни клетки или превръщането на основните клетки в интеркалирани клетки.50 По този начин, свързани с терапията с литий онкоцитомите и карциномите на събирателния канал представляват друг пример за специфична за мястото на нараняване канцерогенеза в бъбрека.

Рядко, но специфично: сърповидно-клетъчната анемия предизвиква исхемично увреждане на медулата и медуларен карцином.Сърповидноклетъчната анемия (SCA) е моногенно хемоглобиново заболяване, свързано с повтарящи се епизоди на органна хипоперфузия, тъканна исхемия и некроза.65 Сърповидноклетъчната нефропатия е сериозно усложнение на SCA с възможна прогресия до ХБН(хроничен бъбрекболест)и бъбречна недостатъчност.66,67 В кръстосано проучване на деца със SCA, повишено кръвно налягане и ХБН(хроничен бъбрекболест)са идентифицирани съответно при 16,7% и 8,3% от пациентите.67 Исхемията по време на сърповидни епизоди може необратимо да увреди съдовата архитектура на медулата на бъбрека,52 понякога последвано от развитие на медуларен карцином,52,53 агресивна форма набъбрекракпочти изключително свързани със SCA.51 Наистина, екстремните състояния на хипоксия и хипертоничност на бъбречната медула, комбинирани с регионална исхемия, предизвикана от сърповидно образуване на червени кръвни клетки, активират механизми за възстановяване на ДНК, за да стимулират делеции и транслокации в свързаната с превключвател/захароза неферментируема матрица -свързан, актин-зависим регулатор на хроматин, подсемейство b, член 1 (SMARCB1), туморен супресорен ген, който е локализиран в крехка област на хромозома 2268 (Фигура 1).

Тази връзка показва причинно-следствена връзка от увреждане на рака, тъй като ракът не може да причини SCA, хемоглобиновите мутации не могат директно да причинят медуларен рак, а свързаният с SCA медуларен рак не възниква без бъбречно увреждане.52,53 Следователно, за разлика от моногенните форми набъбрекраккоито пряко включват мутации в бъбречните клетки, свързани със SCAбъбрекракпредоставя силна представа за ролята на увреждането при рак на бъбреците, тъй като причинителният ген отсъства в бъбречните клетки и единствено обяснява бъбречното увреждане като събитие нагоре по веригата набъбрекракоогенеза. Също така, ролята на аналгетиците и други потенциални трети фактори е малко вероятна в този контекст, тъй като медуларното местоположение на нараняването и подтипът на рака противоречат на токсичен тригер, но подкрепят причинната роля на SCA-медиирано исхемично увреждане на това място. По този начин ракът на бъбреците, свързан със SCA, предоставя още едно доказателство за концепцията, че увреждането на бъбреците може да бъде причина забъбрекрак.

Цистанчее добър забъбрекрак

Моногенните ракови заболявания на бъбреците разкриват основните сигнални пътища в канцерогенезата на бъбреците и възстановяването на бъбреците. Няколко моногенни форми на рак на бъбреците показват, че основните онкогени и пътища, участващи в канцерогенезата на бъбреците, също участват в отговора на увреждане и възстановяване на бъбреците.69

Синдром на фон Хипел-Линдау.Мутациите в туморния супресорен ген на von Hippel-Lindau (VHL) могат да причинят автозомно доминантен раков синдром с висцерални кисти в бъбрека70 ибъбрекракот светлоклетъчния тип (RCC) при 24 процента до 45 процента от пациентите.71 Обратно, 90 процента от пациентите със спорадичен ccRCC носят мутации, водещи до инактивиране на VHL.72 VHL е ключов регулатор на протеини, участващи в отчитането на кислород чрез хипоксия - път на индуцируем фактор (HIF). VHL мутациите поставят засегнатите клетки в състояние на псевдохипоксия, насърчавайки уникално ангиогенно състояние и непрекъснато митогенно сигнализиране.71 Интересното е, че VHL мутациите са силно разпространени при придобито кистозно бъбречно заболяване и при ccRCC на пациенти в краен стадий на бъбречно заболяване, което предполага, че бъбречно увреждане може да упражнява селективен натиск за клетки, носещи VHL мутации и активиране на HIF.73 В допълнение, метаболитният стрес в остатъчните нефрони на бъбреците с ХБН се превръща в псевдохипоксия на клетъчно ниво, което трайно задейства активирането на HIF, което води до хроничен митогенен отговор за заместване на тубуларния епителен клетките се поддават на метаболитен стрес.74 Тези наблюдения биха могли да осигурят обосновката зад връзката между ccRCC и предишната ХБН(хроничен бъбрекболест)и обяснете защо ccRCC произлиза от проксималния извит тубул, където основно възниква метаболитно претоварване. Освен това, това би могло да обясни защо ccRCC, тъй като е свързан с ХБН, която е силно разпространена сред населението, е най-честатабъбрекрак. И накрая, хипоксията е основната причина за AKI(остро бъбречно увреждане)и пътят на HIF е силно активиран след AKI(остро бъбречно увреждане)епизоди за стимулиране на митогенния отговор, необходим за заместване на некротичните тубулни епителни клетки.75

Автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване.Мутациите в поликистозно бъбречно заболяване (PKD) 1 (кодираща полицистин-1) или PKD2 (кодираща полицистин-2)76 причиняват прогресивно увеличаващи се множество двустранни бъбречни кисти, които водят до бъбречна недостатъчност при 50 процента от автозомно доминантна поликистоза пациенти с бъбречно заболяване (ADPKD) до 60-годишна възраст.76 Кистозните и солидни бъбречни тумори споделят много прилики по отношение на неконтролираната хиперплазия на бъбречните епителни клетки77 поради много биологични прилики между ADPKD и рака. Наличните данни за случаите на рак при пациенти с ADPKD на диализа,78 или след трансплантация,22,79 показват повишен риск от бъбречни неоплазми в сравнение с общата популация, но не и при други пациенти на бъбречна заместителна терапия без ADPKD.80 Съвсем наскоро, вголямо кохортно проучване, проведено в Тайван, Yu et al. съобщават за повишена чувствителност къмбъбрекракпри пациенти с ADPKD преди получаване на бъбречна заместителна терапия, в сравнение с пациенти без заболяването, но с подобна (или без) степен на бъбречно увреждане,81 дори след корекция за всички потенциално объркващи фактори. Това подкрепя хипотезата, че типичните бъбречни кистозни промени при пациенти с ADPKD, и по-специално клъстероподобната папиларна хиперплазия, може да представляват предракови лезии, които могат да се развият в RCC, обикновено от папиларен хистотип.82,83 Друго възможно обяснение е свръхактивирането на покриващи епителни клетки84 на пътища, участващи в бъбречно увреждане85,86 както и в патогенезата набъбрекрак(т.е. анормално активиране на Notch и HIF-1a).87,88

Комплекс от туберозна склероза.Комплексът от туберозна склероза (TSC) е автозомно доминантно заболяване89, дължащо се на инактивиращи зародишна линия мутации на TSC1 (кодиращ хамартин) или TSC2 (кодиращ туберин) гени, образувайки комплекс, който регулира негативно mTOR комплекс 1, главен регулатор на клетъчната пролиферация и диференциация. 90 Проявите включват мултифокални ангиомиолипоми, епителни кисти и RCC при до 5 процента от пациентите, включително ccRCC,90 pRCC,90 хромофобен RCC,91 и невроендокринни тумори.89 Вторите попадения могат да бъдат идентифицирани в оставащия алел на TSC1 или TSC2 в повечето спорадични ангиомиолипоми92 и свързани с TSC RCC.93 Мутации в TSC2 са наблюдавани при 60 процента от пациентите с придобито кистозно бъбречно заболяване,94 което предполага роля в развитието на спорадични кисти/RCC. Силна връзка между възрастта, размера на ангиомиолипома и ХБН(хроничен бъбрекболест)докладвано е; пациентите с по-лош стадий на ХБН обикновено са по-възрастни и имат по-напреднал ангиомиолипом.95 ХБН може да се развие като следствие от хирургично отстраняване на бъбречен паренхим поради растеж на ангиомиолипома или кисти, или остър кръвоизлив от ангиомиолипоми и/или RCC.96,97 фактът, че свръхактивирането на mTOR е отговорно за бъбречните лезии при пациенти с TSC, се демонстрира от ефикасността на лечението с инхибитори на mTOR.90,98 В допълнение, инхибиторите на mTOR подобряват гломерулната хипертрофия и хиперфилтрация при пациенти с ХБН, свързана с диабета, което предполага, че този път играе важна роля решаваща роля при увреждане и възстановяване на бъбреците.87,99

Наследствен pRCC.Наследствените папиларни ракови заболявания на бъбреците се наблюдават при различни редки генетични синдроми.72,100 По-специално, наследственият pRCC от тип 1 е свързан с чести увеличения на хромозома 7, включващи активиращи мутации на MET.72 По същия начин, соматични или зародишни мутации или други генетични изменения, включващи MET гена се наблюдават при 81,3 процента от тип 1 pRCCs.101 MET генът кодира рецептор за тирозин киназа, който свързва хепатоцитен растежен фактор, който предпазва от тубулна клетъчна смърт102 и участва в AKI(остро бъбречно увреждане).

Увреждането на бъбреците води до канцерогенеза от дългоживеещи прогениторни клетки, които пролиферират по време на възстановяване на бъбреците

Все повече доказателства сочат, че предполагаемите бъбречни предшественици представляват решаваща връзка между много видовебъбрекрак,103–105 AKI(остро бъбречно увреждане),25 и ХБН(хроничен бъбрекболест).106–109 Бъбречните прогенитори са незрели предшественици на епителни клетки, локализирани в гломерула и във всички сегменти на нефрона и в събирателния канал. като кожата или червата, бъбречните прогенитори са предимно в покой и показват ограничена спонтанна пролиферативна способност да заместват физиологичните загуби на подоцити и тубулни епителни клетки.108,109,111 Традиционният възглед за възстановяването на бъбреците предполага, че повечето тубулни епителни клетки са способни на пролиферация, подложени на дедиференциация на нараняването.116,117 Въпреки това, по-нови данни предполагат, че по-скоро съществуваща популация от предполагаеми бъбречни предшественици претърпява клонална пролиферация, за да замени диференцирани епителни клетки, загубени от отделяне (напр. подоцити) или некроза (напр. тубулни епителни клетки).109,111,118,119

През 2011 г. Lindgren et al. демонстрира значително сходство в нивата на транскрипция и протеини между бъбречните прогенитори и pRCCs, както и папиларни аденоми.112 По-нататъшно проучване показа, че адхезионната молекула на васкуларните клетки -1 – положителна подгрупа от бъбречни прогенитори е надарена с висока устойчивост на смърт , пролиферативен капацитет и мултипотентен капацитет за диференциация.108 През 2017 г. Cho et al. и Goncalves et al. предполагат произхода на ангиомиолипомите от мултипотентни бъбречни епителни клетки, локализирани вътре в тубула, подложени на клонова експанзия в отговор на делеция на TSC ген.103,104 И двете проучвания предполагат, че тези клетки могат да бъдат бъбречни прогенитори103,104, които са надарени с многолинейна способност за диференциация113 и които при определени условия генерират множество линии, съжителстващи в спорадични ангиомиолипоми и ангиомиолипоми, свързани с TSC103,104 (Фигура 225,103–105,112). През 2018 г. Young et al. използваха технология за секвениране на едноклетъчна РНК, за да идентифицират клетката на произход на ccRCC и pRCC.105 Те идентифицираха клъстерната проксимална тубула 1, съставена от специфичен подтип на адхезионна молекула на разпръсната васкуларна клетка-1–положителни клетки в извита проксимална тубула който съответства на каноничния транскриптом на рак на pRCC и ccRCC.105 Скорошен повторен анализ на Young et al. Базата данни за секвениране на едноклетъчна РНК показа, че проксималната тубула 1 споделя прилики с човешки бъбречни прогениторни клетки25 (Фигура 2). И накрая, чрез използване на подход за проследяване на родословието, базиран на репортера на Confetti, 25 Paired et al. директно доказа, че pRCC се получава чрез клонова експанзия на бъбречни предшественици чрез последователност на аденом-карцином в отговор на AKI(остро бъбречно увреждане).25 Бъбречните прогенитори представляват популация, надарена с висок пролиферативен капацитет и резистентност към смърт и образуват клонове, които генерират цели тубулни сегменти след AKI(остро бъбречно увреждане).111 Свръхактивирането на пътя Notch1, който е изключително включен в отговора на AKI чрез насърчаване на бъбречната прогениторна пролиферация,120 може също да възпроизведе папиларни аденоми и образуване на pRCC в модели на трансгенни животни25 (Фигура 2). В събирателните канали, бъбречните прогенитори бяха предложени като клетката на произхода на онкоцитома и карцинома RCC, получени от събирателния канал. 50,62 Защо бъбречните прогенитори могат да предизвикат множество бъбречни тумори? и как това е свързано с процеса на възстановяване на бъбреците?

Няколко проучвания са установили пряка връзка между резидентните стволови клетки и патогенезата на рака в много органи на тялото.1-3 Основни примери са тези на кожата или червата, където натрупването на увреждане на ДНК и мутации в резидентните стволовите клетки инициират онкогенния процес.1–3 Ключът към процеса е, че резидентните стволови клетки са дълготрайни клетки, които са силно устойчиви на смърт и претърпяват множество цикли на клетъчно делене по време на живота, за да се справят с обмяната на органи или реакцията на нараняване .2 Това благоприятства натрупването на увреждане на ДНК без изчистване на клетките, насърчавайки канцерогенезата.1 Появяващите се доказателства сочат, че подобни явления възникват и в бъбреците. Подобно на резидентните стволови клетки на други органи, бъбречните прогенитори са дългоживеещи клетки 100,111 с висока устойчивост на смърт 108,111,121, които претърпяват бавен обмен по време на жизнения цикъл на бъбреците 109,111 и се амплифицират клонално, претърпяват множество деления в отговор на увреждане.122 Анализ на соматични мутации123 в подгрупата от бъбречни предшественици, съответстващи на фенотипа на проксималната тубула 1, открити от Young et al.105 разкриват обогатяване на неактивен хроматин, регулаторни и транскрибирани региони, които нарастват постепенно през годините, което води до повишен риск от туморна трансформация.123 Исхемичното увреждане, излагането на нефротоксични агенти, като химиотерапевтици, е свързано с едноверижни прекъсвания, двойноверижни прекъсвания, ковалентно свързани химически ДНК адукти, оксидативно-индуцирани лезии и ДНК ДНК или ДНК-протеинови напречни връзки.124 Активиране на пътищата, свързани с увреждане на тъканите, които стимулират бързата пролиферация, могат да осигурят втори удар на прогениторите, благоприятствайки натрупването на допълнителна ДНК да маг и по-бърза канцерогенеза.125

Цистанчее добър забъбрекрак

Развитието на рак на бъбреците след нараняване се индуцира чрез активиране на специфични пътища

Всеки тип нараняване, възникващо на различни места, за предпочитане активира различен път, участващ в нараняване и възстановяване на тъканите. Последователно, много скорошни проучвания предполагат, че механизмите, водещи до трансформация на бъбречни прогенитори в клетка, инициираща тумор, също са свързани с активиране на сигнални пътища, 25 като HIF, Notch, mTOR и Hippo (Фигура 2). Доказателство за тази взаимовръзка идва не само от моногенни синдроми, но и от споделени рискови фактори, както и от животински модели.

VHL-HIF път.Отговорът на хипоксия през пътя на HIF играе важна роля при увреждане и възстановяване на бъбреците при пациенти, засегнати от AKI(остро бъбречно увреждане)и CKD75 и ccRCC.126 По подобен начин, при пациенти с хипертония, хипоксията и HIF пътят, в резултат на свиването на кръвоносните съдове поради системата ренин-ангиотензин, простагландини и ендотелин,127,128 е възможен механизъм, водещ добъбрекраки ХБН(хроничен бъбрекболест). При животински модели непрекъснатата трансгенна експресия на HIF-2a в тубулни клетки води до бъбречна фиброза и недостатъчност, до множество бъбречни кисти. 129 Трансгенни мишки с VHL делеция, специфична за бъбречния епител, не успяха да развият ccRCC, което предполага, че второ- бяха необходими мутации със загуба на функция.130 Модели, комбиниращи делеция на VHL със загуба на PTEN, KIF3a, TRP53 или BAP1, или с активиране на вътреклетъчната част на Notch1, причиняват образуването на прости и атипични кистозни лезии, гнезда на диспластични клетки с чиста цитоплазма или дори малки тумори, имитиращи прекурсорни лезии на ccRCC130 (Фигура 2). В крайна сметка делецията на VHL заедно с TRP53 и RB1 доведе до образуването на лезии, много подобни на човешки ccRCC.130 Интересното е, че всички пътища, активирани от Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 и Notch1, участват в процеса на възстановяване на бъбреците от нараняване, подчертавайки взаимовръзката между бъбречните заболявания ибъбрекраки предполага, че вторият удар може често да идва от увреждане на бъбреците.25 Като допълнително доказателство, възрастни мишки с бъбречно-специфична инактивация на KIF3a развиват бързо кисти, по подобен начин, отколкото при VHL KIF3a мишка с двоен нокаут,131 само когато са подложени на AKI епизод.132

mTOR път.При захарен диабет пътят на протеин киназата B/mTOR, заедно с предизвиканото от хипергликемия и хиперинсулинемия активиране на молекулярните пътища, допринася за развитието на RCC и диабетно бъбречно заболяване.133,134 Мутация на фосфоинозитид 3-киназа–протеин киназа B– Гените на пътя на mTOR (включително PTEN, MTOR и PIK3CA) често се съобщават при RCC.135 В допълнение, мутациите в TSC1/TSC2 водят до активиране на mTOR сигнализиране чрез Ras хомолог, обогатен в мозъка (RHEB)–Notch RHEB регулаторна верига,90,103,104 което води до развитие на ангиомиолипом (Фигура 2).

Пътека на прорез.Анормалното сигнализиране на Notch може да причини няколко патологии, включително рак, в различни органи, чрез запазване на самообновяването и амплификацията на ракови стволови клетки.136 Активирането на пътя на Notch играе основна роля при увреждане и възстановяване на бъбреците120, но може също да предизвика злокачествена трансформация на бъбречни прогенитори и развитие на папиларни аденоми и RCC при хора и мишки (Фигура 2). Експерименти, проведени в трансгенни мишки, свръхекспресиращи Notch1 вътреклетъчен домен в тубулни клетки, показват развитието на ХБН(хроничен бъбрекболест)както и pRCC и ускоряване на канцерогенезата, индуцирана от AKI(остро бъбречно увреждане)епизоди, което допълнително потвърждава тясната връзка между AKI(остро бъбречно увреждане), ХБН(хроничен бъбрекболест), и pRCC.25 Notch има важна роля в контрола на полярността и ориентацията на митотичното вретено в няколко типа клетки.25,137–139 Всъщност, аберантното активиране на Notch нарушава сигнализирането на полярността на клетките, което води до значителен брой анормални митози в бъбречните прогенитори , чрез дерегулация на пътища, включени в контролните точки на клетъчния цикъл и/или контрола на митотичното вретено.25

Пътят на хипопотамите.Дерегулиран път на Hippo (да-свързан протеин 1/транскрипционен коактиватор с PDZ-свързващ мотив [YAP/TAZ] цел надолу) се наблюдава при няколко форми на кистозна бъбречна болест, 140,141 в отговор на AKI(остро бъбречно увреждане),142 и при няколко спорадични рака, което предполага, че този път може също да бъде връзка между клетъчната пролиферация при образуване на кисти и RCC.143,144 Понижаване на регулацията на Salvador homolog-1 (SAV1), компонент на пътя на Hippo, поради броя на копията загубата е включена в патогенезата на високостепенен ccRCC чрез регулиране на пролиферацията на RCC клетки чрез Hippo-YAP1 сигнализиране.145 В допълнение, загуба на хромозома 22, която съдържа тумор супресорните гени NF2 (кодиращи регулатор на пътя на Hippo, SAV1)72 и SMARCB1 (кодиращ протеин на хроматин-модифициращия превключвател/сукроза неферментиращ комплекс), е свързан със спорадичен pRCC.146 И накрая, анализът на pRCC в атласа на генома на рака разкрива голям брой мутации както в тумори тип 1, така и в тип 2, включващи Hippo сигнален път (2,8 процента и 10.0 процента, съответно).72 Целевата делеция на SAV1 в тубулните епителни клетки причинява YAP1 ядрена транслокация, което е показателно за неактивен Hippo път.147 Освен това, SAV{{26} }нокаут (SAV1^ет/ет) мишки демонстрират морфологични аномалии в бъбречните тубули, като големи неправилни ядра, увеличена клетъчност, многослоен епител и образуване на бъбречни кисти.147

c-Met–път на растежен фактор на хепатоцитите.Претоварването с желязо се свързва с карциногенезата при хората.41 При мишки многократното приложение на желязо причинява вътреклетъчно освобождаване на реактивни кислородни видове (т.е. реакция на Fenton) в проксималните бъбречни тубули, което в крайна сметка води до висока честота на RCC.148 Животните представи обширни геномни промени и 2 от най-често променените локуси съответстват на MET амплификация и CDKN2a/2b делеция.148 Интересното е, че размерите на тумора са пропорционално свързани с Met експресията и/или амплификацията, както е потвърдено от клъстерен анализ.148

Ремоделиране на хроматин.Аберациите в протеините за ремоделиране на хроматин се свързват с човешки заболявания, включително рак.149,150 Пътищата за ремоделиране на хроматин се активират след увреждане на ДНК, отговор на нараняване и отговор на канцерогени, включително тютюнопушене.124 В ccRCC участващите пътища са хромозомно рамо 3p гени полибромо 1 (PBRM1), протеин 2, съдържащ SET домейн (SETD2) и BRCA-свързан протеин -1 (BAP1) или в SMARCB1. 151,152 Загуба на CDKN2A поради мутация, делеция или хиперметилиране на промотор и мутация на TP53 също често се съобщава при ccRCC.72,152

Цистанчее добър забъбрекрак

Призив за нова роля на нефролозите в грижите за рак на бъбреците

Увреждането, включващо увреждане на ДНК, е известен двигател на злокачествената трансформация на пролифериращите клетки.3 Тази концепция произлиза от свързаната с облъчване левкемия и се превръща в солидни тумори, възникващи от дългоживеещи прогениторни/стволови клетки, живеещи в тъканите.2 Все повече доказателства сега демонстрират същото за неменделските форми набъбрекрак.153 Свързани със сърповидно-клетъчна болестбъбрекраке парадигматичен пример за това как повтарящото се исхемично увреждане на бъбреците може да причини рак на бъбрека в увредената област на бъбрека.52–54 Епидемиологични и експериментални проучвания сега показват същото за по-широк диапазон от рак на бъбреците и предполагат предполагаемо премалигнено състояние, почти около когато се обсъждат нови стратегии за скрининг на рак на бъбреците.154 Но защо наблюдаваме относително ниско разпространение на RCC въпреки високото разпространение на ХБН(хроничен бъбрекболест)/АКИ(остро бъбречно увреждане)пациенти? Първо, доброкачествените/ранни форми на бъбречни тумори често остават неоткрити, тъй като се появяват при по-възрастни пациенти и отнема време, за да се развият в злокачествени форми. Като важен пример, изследванията на аутопсията предполагат, че папиларните аденоми са чести, с разпространение, вариращо от 5 процента до 10 процента преди 40-годишна възраст и нарастващо до почти 40 процента над 70-годишна възраст.155 В допълнение, преходът от доброкачествените до злокачествени тумори представляват процес с множество удари, който изисква допълнителни екологични или генетични фактори освен ХБН(хроничен бъбрекболест)/АКИ(остро бъбречно увреждане)да се развие напълно.25 И накрая, AKI и CKD(хроничен бъбрекболест)пациентите имат по-кратка продължителност на живота156, особено когато са свързани със затлъстяване и диабет. Лечение на ХБН(хроничен бъбрекболест)с блокерите на ренин-ангиотензиновата система не само забавя ХБН(хроничен бъбрекболест)прогресия, но също така намалява честотата на RCC,157 осигурявайки доказателство за концепцията, че лечението на бъбречно увреждане може да бъде ефикасен подход за предотвратяване на развитието на бъбречни тумори.

В момента участието на нефролозите в лечението на пациенти сбъбрекракчесто се ограничава до лечението на ХБН(хроничен бъбрекболест)след операция и, когато е необходимо, бъбречна заместителна терапия. Въпреки това концепцията за нараняване набъбрекракпредполага нови възможности за предотвратяване на нефролозитебъбрекраки за подобряване на резултатите при пациенти сбъбрекрак

Заедно с лекарите от първичната медицинска помощ, нефролозите могат да повишат осведомеността за бъбречни заболявания в общността, да подобрят контрола на кръвното налягане, да насърчават образованието за здравословен начин на живот и да улеснят избягването или правилната употреба на нефротоксични лекарства (първична превенция).

• Нефролозите могат да участват в идентифицирането на онези пациенти в риск, които ще имат най-голяма полза от целевото лечениебъбрекракскринингови програми.

• Нефролозите могат да допринесат за ограничаване на увреждането на бъбреците и, след като то възникне, да осигурят директно лечение (напр. чрез идентифициране на причиняващото лекарство и спиране на експозицията при остро токсично увреждане или откриване и лечение на подостро и хронично бъбречно увреждане възможно най-рано). Това може да изисква първо повишаване на информираността на лицата, вземащи решения, за да се осигури насочване на пациентите към нефролози още на етапа на аномалии на урината, а не само веднъж на ХБН(хроничен бъбрекболест)е достигнат стадий 3 или 4, което е твърде късно, за да се ограничи въздействието на бъбречното увреждане върху канцерогенезата.

• Нефролозите могат да заемат централна роля във вторичната превенция на бъбречно увреждане, за да ограничат туморния растеж чрез осигуряване на оптимизирана ХБН(хроничен бъбрекболест)грижи, чрез намаляване на ХБН(хроничен бъбрекболест)рискови фактори, чрез ограничаване на метаболитния стрес до остатъчните нефрони и евентуално чрез обмисляне на туморен скрининг с периодични ултразвукови прегледи при пациенти с по-висок риск.

• Нефролозите биха могли да работят ръка за ръка с уролози и онколози, за да намалят въздействието на хирургичното и медицинско лечение върху бъбречното увреждане, като по този начин намалят риска от рецидив на тумора.

„От увреждане на бъбреците добъбрекрак“, както може да определи една нова концепциябъбрекраккато нов дългосрочен резултат от AKI(остро бъбречно увреждане)и ХБН(хроничен бъбрекболест), обърнете повече внимание на предотвратяването на бъбречно увреждане при пациенти сбъбрекраки създават нова роля за нефролозите в лечението на пациенти сбъбрекрак.

Цистанчее добър забъбрекнараняване

РАЗКРИВАНЕ

Всички автори декларираха липса на конкуриращи се интереси.

БЛАГОДАРНОСТИ

Този проект е получил финансиране от Европейския съвет за научни изследвания по програмата за научни изследвания и иновации Horizon 2020 на Европейския съюз (споразумение за безвъзмездна помощ 648274) и от Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro и Fondazione CR Firenze по проект IG 2018—ID.21821—към PR . H-JA беше подкрепен от Deutsche Forschungsgemeinschaft (AN372/23-1, 24-1 и 27-1). AJP е получател на стипендията на Fondazione Umberto Veronesi.

От: „От увреждане на бъбреците до рак на бъбреците“ отAnna Julie Peired и др

---Kidney International (2021) 100, 55–66