Измерване на ролята и въздействието на лекарствените взаимодействия и пренасочване при невродегенеративни разстройства, част 8

MCI се нарича увреждане на когнитивното представяне и притежава висок риск от развитие на деменция на Алцхаймер. Въпреки това, намеса, водеща до забавяне на тази прогресия с 5 години, може да намали шансовете за развитие на деменция на Алцхаймер с 57%.

Когнитивната способност се отнася до способността на хората да получават, обработват и използват информация. Паметта се отнася до способността на хората да съхраняват и използват информация. Тези две способности са неразделни и си влияят взаимно.

Когнитивното увреждане може да повлияе негативно на паметта. Когнитивните увреждания включват невнимание, бавно мислене и намалено езиково разбиране и изразителни способности. Тези нарушения могат да доведат до загуба на паметта, забравяне, объркване, дезорганизация и други явления.

Не бива обаче да сме прекалено загрижени за отрицателното въздействие на когнитивното увреждане върху паметта. Вместо това трябва да се съсредоточим върху методи и техники, които подобряват когнитивните способности и паметта.

На първо място, в ежедневието можем да упражняваме нашите когнитивни способности и памет, като четем книги, гледаме филми, играем игри и т.н. Тези дейности могат да стимулират нашето мислене и да имат добър ефект за трениране на паметта. Второ, можем да подобрим когнитивните способности и паметта чрез здравословен начин на живот. Редовните упражнения, поддържането на положително отношение и получаването на достатъчно сън могат да помогнат за подобряване на когнитивните способности и паметта.

И накрая, можем да потърсим професионална помощ, като например да отидем в болница на лекар, да посетим лекции, да участваме в обучение и т.н., за да подобрим когнитивните способности и паметта. Тези методи могат да ни помогнат да преодолеем когнитивните увреждания и да подобрим паметта.

За да обобщим, връзката между когнитивното увреждане и паметта е неделима. Не можем обаче да се откажем от преследването на паметта поради когнитивно увреждане. Вместо това трябва да използваме различни методи за подобряване на нашите когнитивни способности и памет, така че да можем по-добре да се справяме с различни предизвикателства в живота и работата. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, ученето и скоростта на мислене и могат също така да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

Проучването, проведено от Bartels et al. показаха, че хроничното приложение на SSRI забавя прогресирането на MCI в деменция на Алцхаймер при пациенти с анамнеза за депресия (Bartels et al., 2018). Наскоро Torrisi et al. изследва невропротективния ефект на антидепресанти от второ поколение, т.е. SSRI, флуоксетин и вортиоксетин в доза от 10 mg/kg интраперитонеално за 24 дни.

В това проучване фенотип, подобен на депресия, е индуциран в 2--месечни мишки C57BL/6 чрез интрацеребровентрикуларно инжектиране на амилоид (1–42) (A 1-42) олигомери. Флуоксетин (10 mg/kg) и вортиоксетин (5 mg/kg, 10 mg/kg) се прилагат интраперитонеално преди 7 дни от инжектирането на А.

Прилагането на А олигомер води до значителни дефицити на паметта, недостиг на трансформиращ растежен фактор - 1 (TGF- 1) и фенотип, подобен на депресия, заедно със значително намаляване на синаптичните протеини като синаптофизин и PSD95 в хипокампуса на мишки мозък.

Хроничното приложение на флуоксетин и вортиоксетин поддържа нивата на TGF- 1, синаптофизин и PSD95 в хипокампуса на мозъка на мишкия модел. Това проучване показа, че прилагането на флуоксетин и вортиоксетин предотвратява когнитивни дефекти и фенотип, подобен на депресия, в модела на AD мишки (Torrisi et al., 2019).

6.5.3. Множествена склероза

МС е автоимунно разстройство на централната нервна система, което се характеризира главно с неврални увреждания като загуба на невроаксони, демиелинизация и т.н. и представя различни фенотипове като първично прогресивна множествена склероза (PPMS) (по-рядко), рецидивираща ремитираща множествена склероза (RRMS), която се развива до вторично прогресивна множествена склероза (SPMS) с течение на времето (по-често) (Ransohoffet al., 2015; Lublin et al., 2014).

Точната етиология на МС все още не е проучена, но въз основа на различни нововъзникващи технологии като оперативни инструменти в невробиологията, невроизобразяването и невроимунологията се смята, че появата на МС е многофакторна, което в крайна сметка причинява свръхактивиране на невронни аксони, задействащи възпалителни имунни реакции, водещи до необратима невронална инвалидност .

Вероятните промотори на невродегенерация включват оксидативно увреждане, натрупване на желязо, недостатъчност на ремиелинизацията и увреждане на митохондриите, което накрая води до локализирано възпаление (т.е. микроглиално активиране или дисрегулация на В-клетките) или увеличена невродегенерация (Mahad et al., 2015; Kawachi andLassmann, 2017).

Постиженията в лечението могат да бъдат постигнати чрез блокиране навлизането на В и Т лимфоцити от периферната кръв към ЦНС, което предизвиква възпалителни имунни отговори, които впоследствие водят до увреждане на невроните.

Различни противовъзпалителни лекарства, имуномодулатори, невропротективни агенти и химиотерапевтични лекарства са в процес на проучване за повторно използване при лечението на рецидивиращ и прогресиращ тип MS.

6.5.3.1. Лекарства, преназначени при лечението на RRMS. RRMS е фенотип на МС, при който пациентите страдат от остри междинни рецидиви заедно с периоди на стабилност между тях, които постепенно преминават към влошен стадий на прогресивна МС, при който рефлексът на двигателно увреждане се увеличава независимо от рецидивите (Lublin et al., 2014).

Интерферон-бета (IFN-) е сред основните одобрени лекарства за лечение на RRMS, които имат основно значително имуномодулиращо действие върху възпалителните цитокини (повишаване на противовъзпалителните цитокини и понижаване на провъзпалителните цитокини), но не е доказано, че има потенциални ефекти върху намаляването на прогресията на уврежданията (Weinstock- Guttman et al., 1995; Kieseier, 2011).

Няколко страни като Европа и Северна Америка са провели рандомизирани клинични изпитвания, за да докажат ефективността на IFN- при лечение на увреждания, но остават безсмислени (Kappos et al., 2001; Wolinskyet al., 2007). Други лекарства като глатирамер ацетат и митоксантрон имаха само най-малко въздействие върху лечението на МС и изследването беше прекратено поради потенциални недостатъци (Wolinsky et al., 2007; Krapfet al., 2005).

Потенциалната ефикасност при лечението на RRMS се постига чрез пренасочване на лекарства като ритуксимаб и окрелизумаб, които са IgG1 моноклонални антитела, които са насочени основно към CD20 B клетките, водещи до изчерпване чрез апоптоза, цитотоксичност и цитолиза, медиирана от комплемента, и показват значително намаляване на броя на рецидиви в сравнение с плацебо.

Въз основа на тези успешни резултати от проучванията на ORATORIO при лечението на прогресивна МС, окрелизумаб доказа, че има значителна степен на намаляване на инвалидността (24%) и е одобрен от USFDA за лечение на прогресивна МС (Bhargava et al., 2018; Montalban et al. , 2017).

BG-12 (диметилфумарат), първоначално одобрен за псориазис, е преназначен като ново показание при лечение на RRMS поради неговата невро- и цитопротективна активност.

Резултатите потвърдиха, че годишната честота на рецидиви е намалена с 58% в групата на BG-12 заедно с намаляване на MRI лезиите в сравнение с плацебо за период от 2 години (Gold et al., 2012).

Финголимод фосфат (FTY720) е естествен референт на сфингозин и е първата одобрена перорална терапия при лечение на RRMS. Той се намесва главно в трафика на лимфоцити, като предотвратява изтичането на лимфоцити от лимфоидните органи, както и инфилтрацията им в ЦНС, като инхибира автореактивните взаимодействия. Той упражнява имуномодулираща активност при свързване с рецепторите на сфингозин-1-фосфат (S1P1) (понижаване на рецепторите, инхибиране на синтеза на възпалителни медиатори като цитокини, IL-6, 1, TNF- и също така регулира производството на микроглия), като по този начин повишава невропротективната активност (Hoffmann et al., 2015; Noda et al., 2013).

Учените са провели различни опити върху възрастни мъжки CD1 мишки чрез вмъкване на колагеназа VII-S (0.5 mL, 0.06 U) в доза 0.5 μL за развитие на интрацеребрален кръвоизлив, последвано от въвеждане на финголимод (0,5 mg/kg) след 30 минути и веднъж дневно в продължение на 2 дни.

Резултатите подкрепят невропротективното поведение на финголимод заедно с намалено възпаление (Watts et al., 2018). Скорошни предклинични доказателства разкриха потенциалната активност на (FTY720) при намаляване на атопията на мозъка и загубата на обем, но показаха по-малка ефективност при намаляване на прогресията на увреждането, което беше заключение от фаза III проучване INFORMS (Lublin et al., 2016 г.

6.5.3.2. Лекарства, преназначени за лечение на прогресивна МС. Друга категория лекарства, които се изследват за лечение на прогресивна МС, включва модулатори на сфингозин-1-фосфат (SIP) рецептори като сипонимод и финголимод.

Сипонимод е селективен SIP{0}},5 рецепторен модулатор, който може да преминава през BBB и има директен невропротективен ефект върху ЦНС и глиалните клетки чрез намаляване на рециркулацията и инфилтрацията на потенциално автоактивни лимфоцити.

Пациентите, лекувани с това лекарство, показват значително намаляване на рецидивите (80%) и също така имат статистическа полза по отношение на обема на Т2 лезията и мозъчните MRI лезии, но страдат от някои неблагоприятни ефекти като лимфопения, оток на макулата, повишени чернодробни трансаминази, реактивиране на варицела-зостер, брадикардия и хипертония, подобна на финголимод (Gentile et al., 2016).

Биотинът е В-комплекс, водоразтворим витамин, важен като кофактор за декарбоксилазните ензими и е оценен за неговата активност при прогресираща МС (Shirani et al., 2016). Предварителните резултати от изпитване във фаза III на (MD1003) висока доза биотин при прогресираща МС (NCT02220933) показват подобрение в резултатите от двигателни увреждания (13% от експонираната група срещу 0% от плацебо групата) сравнително при доза от 100–300 mg /ден).

Също така е проучено, че високата доза биотин също има положително въздействие върху повторната миелинизация и производството на мозъчна енергия, а също така спомага за намаляване на виртуалната хипоксия при МС (Tourbah et al., 2015; Sedel et al., 2016). Ibudilast, първоначално одобрен за исхемичен инсулт и астма, се изследва за безопасност и ефикасност при вторична и първична прогресивна МС.

Предклиничните доклади разкриват неговата невропротективна активност и също така забавят темпото на прогресия, но имат незначително въздействие върху намаляването на лезиите с ЯМР (Mizuno et al., 2004). Алфа-липоевата киселина (ALA) е естествен антиоксидант, синтезиран в черния дроб, който основно намалява нивата на противовъзпалителни маркери като IFNgamma, TGF-бета, ICAM-1 и IL-4, при пациенти, получаващи ALA, в сравнение с плацебо.

Първичният резултат е значително намаляване на процентната промяна на обема на мозъка ({{0}}.21%) в сравнение с плацебо (0,65%) и мозъчната атрофия намалява с 68% (Spain et al., 2017). Симвастатин, антихиперлипидемично лекарство, беше изследвано за неговата активност при RRMS и прогресираща MS, разкривайки неговата клетъчно-протективна и противовъзпалителна роля, но не оказва голямо влияние върху намаляването на лезиите или прогресията на заболяването, когато се използва като самостоятелно лекарство или в комбинация с INF- (Bhardwaj и др., 2012; Baldassari и Fox, 2018).

Няколко други лекарства в момента са в процес на клинично изпитване за тяхната имуномодулираща, невропротективна и ефикасност при възстановяване на миелин при МС и някои примери включват MIS416 (NCT02228213), рилузол, амилорид и флуоксетин (NCT01910259), NeuroVax, пептидна ваксина срещу Т-клетъчен рецептор (NCT02057159), Сунфенон епигалокатехин-3-галат, анантиоксидант (NCT00799890) и маситиниб (NCT01433497).

Освен тези лекарства, в ход е непрекъснато търсене на модифициращи заболяването стратегии, които насърчават възстановяването на миелина, което основно помага за смекчаване на основната причина за това заболяване. Имидазоловите противогъбични средства и клемастин фумарат са две групи съединения, които са интензивно проверени за насърчаване на ремиелинизация (Hubler et al., 2018; Green et al., 2017).

Подобрената обективност и чувствителност на показателите за увреждания при МС допълнително ще подобри способността на клиничните изпитвания да дават по-чувствителни оценки на ефективността на лекарствата.

6.5.4. Болест на Хънтингтън
HD е ND с начало в зряла възраст, което се характеризира главно с психиатрични смущения, двигателни увреждания и деменция (Martin and Gusella, 1986). Невропатологичните промени се свързват главно с мутации, криптиращи гена на хънтингтин (HTT) на хромозома 4 при нечовеци (MacDonald et al., 1993).

HTT генът кодира главно различни функционални способности като транслационни, пост-транслационни модификации, свързано с мембраната сигнализиране, апоптотична превенция, везикуларен, митохондриален транспорт и взаимодействия на свързване на протеини (Rigamontiet al., 2000; Smith et al., 2009; Tian et al. , 2014).

Интензивни проучвания върху неврохимията на този ген разкриха, че HTT генът е сложен протеин и е разделен на поддомейни, притежаващи различни способности за свързване.

N-терминалът на гена съдържа CAG тринуклеотидни последователности, кодиращи полиглутаминово разтягане, обикновено в брой от 4 до 35, последвани от три групи HEAT повторения, които са от съществено значение за свързването на протеина и също така съдържат места за пост-транслационни модификации (DiFiglia et al., 1995) .

Any sort of mutations in this expansion leads to abnormalities in the number of CAG nucleotides (>40), което води до протеолиза, причиняваща натрупване на полиглутаминови фрагменти в различни цитоплазмени части на стриатума и други мозъчни тъкани, което накрая води до HD (DiFiglia et al., 1997). Проведени са няколко in vivo проучвания върху животни, за да се изследва активността на HTT гена.

Моделно изследване на мишки, съдържащи само 7 CAGrepeats в HTT гена, показва когнитивни дефекти и двигателни увреждания, докато мишки със свръхекспресиран HTT ген без полиглутаминово разтягане, засилени мутации, намаляващи катаболната автофагия (Claboughand Zeitlin, 2006). Освен това беше установено, че HTT е субстрат за различни протеази като каспази и активирани с калций протеази като калпаини.

Каспазите са цистеин-аспартат протеази, които основно разцепват HTT гена чрез насърчаване на апоптотичния път, водещ до неврално увреждане (Orrenius et al., 2003; Wellington et al., 2002), докато калпаините се активират поради повишени вътреклетъчни нива на Caþ2 (главно поради повишено освобождаване на глутамат или чрез мембранна деполяризация), което допълнително води до протеолитично разцепване на HTT гена, което води до цитотоксичност (Goll et al., 2003; Gafni and Ellerby, 2002). Понастоящем се използват няколко подхода за управление на това заболяване, но повечето от тях са за симптоматично облекчение и са по-малко достъпни за пълно излекуване.

Провеждат се обширни клинични проучвания, насочени към различни ядрени, транскрипционни и транслационни протеинови фактори за постигане на модифициращи заболяването терапии и някои стратегии са обсъдени по-долу:

6.5.4.1. Стратегии, насърчаващи разграждането на мутант HTT. Двата предпочитани подхода при лечението на HD са да се насърчи разграждането на мутантния HTT ген или чрез макроавтофагия, или чрез регулиране на протеостазата (Bano et al., 2011).

Автофагията е катаболитен процес, считан за първичен разрушителен път в патогенезата на рака, както и на различни ND, който включва главно образуването на автофагозома и прехвърляне на нежеланото и токсично съдържание към лизозомата за разграждане, което основно улеснява оцеляването на клетката при стрес, изкупуването на енергия и клетъчната хомеостаза ( Levine and Kroemer, 2008; Nodaet al., 2009; Longatti и Tooze, 2009).

Насърчаването на този процес помага за унищожаването на различни агрегирани токсични протеини (полиглутаминови агрегати), което води до подобрено възстановяване на състоянието.

Ключовият регулатор на аутофагията е „мишената на рапамицин“ (TOR), която при инхибиране от рапамицин активира механизма на отрицателна обратна връзка на лизозомно автофагично разграждане на агрегирани протеини (Kroemer et al., 2010). Използването на блокери на L-тип Caþ2 канали, като фелодипин, разкри непрякото активиране на аутофагията главно чрез инактивиране на калпаини и чрез повишаване на нивата на Beclin-1- и Atg протеини, които насърчават автофагията, когато се прилагат чрез минипомпи през подкожния път при мишки (Williams et al., 2008; Russo et al., 2011; Yousefi et al., 2006).

Въпреки че тази стратегия (автофагия) изглежда достъпна, но не е много ефективна поради липсата на способност за разпознаване на протеини (p62 или полиубиквитин) и по-малък капацитет на секвестиране (Martinez-Vicenteet al., 2010).

Съединенията, известни като звук на автофагозома-тетър (ATTEC), се свързват както с мутантен HTT, така и с автофагозома, насърчаваща автофагичния път е доста приятелски (Li et al., 2019). Проведени са няколко проучвания върху ефекта на протеостазата при неврогенеративни заболявания и едно такова проучване разкрива, че намаляването на нивото на инсулиноподобния растежен фактор -1 (IGF-1) намалява протеотоксичността и увеличава продължителността на живота на нематодите и мишките (Cohen et al., 2006, 2009).

Скорошни открития в C. elegans разкриха наличието на протеин MOAG-4/SERF1-2, който при загуба на функцията си намалява агрегацията на мутантен протеин на -синуклеин или -амилоид и хънтингтин (van Ham et al., 2010). Като се вземат предвид всички тези факти, автофагията и протеостазата имат дълбока роля при лечението на HD.

6.5.4.2. Генетични подходи. Генетичните подходи се считат за ефективни терапии, модифициращи заболяването, които селективно действат върху мутантен HTT (алел-специфични терапии) или могат да действат както върху мутантен HTT, така и върху див HTT (не-алел-специфична терапия).

Антисенс олигонуклеотидите (ASO) са къси, едноверижни ДНК фрагменти, съдържащи 8–50 нуклеотида и главно се свързват с иРНК и спират транслационната прогресия на мутантния ген чрез насърчаване на деградацията на рибонуклеаза Н (Rossor et al., 2018).

RG6042 (известен също като HTTRX) е неспецифичен за алел ASO, който основно улеснява разграждането на РНК при сдвояване с иРНК, чрез повишаване на нивата на РНКаза H1, което допълнително спира транслационните модификации на мутантния и дивия тип на HTT гена с до 63% когато се прилага интратекално, последвано от период без дозиране от 4 месеца (Tabrizi et al., 2019; Kordasiewicz et al., 2012).

Основният недостатък на този ASO е неговата неспецифичност, която се превръща във важен проблем при елиминирането на пълния HTT ген по време на ембрионални и постнатални етапи. rs362307 и rs362331 са два алел-специфични ASO, които са в клинични изпитвания, които са насочени главно към единичен нуклеотиден полиморфизъм (SNP), свързан с мутантния HTTген (Datson et al., 2017). Дългосрочната употреба на ASO (неспецифична) е показала неблагоприятни ефекти като тромбоцитемия, чернодробни и бъбречни ефекти, артралгии и т.н. (Liu and Zeitlin, 2017).

РНК интерференцията (RNAi) е защитен механизъм, при който РНК спира експресията си, за да защити клетките от патогени, произвеждайки двойноверижна РНК (ds РНК), която сега разделя РНК на 21 фрагмента, които се зареждат в комплекс за заглушаване, където фрагментите или двата претърпяват разграждане или може да действа като шаблонна верига за ДНК (Aguiar et al., 2017; Shannon, 2020).

Тази RNAi може да бъде селективна или неселективна и да не преминава през BBB, поради което не може да се прилага интратекално. Няколко некодиращи РНК конструкции също са включени в изследването, като малка интерферираща РНК (siRNA), микроРНК (miRNA) и РНК с къси фиби, които се оказаха ефективни при намаляване на експресията на мутация при HTT (Aguiar et al., 2017).

AMT-130, AAV5 и VY-HTT01 са miPHK, които в момента се изследват за тяхната активност, но ранните резултати имат голяма ефикасност при лечението на HD, когато се прилагат по интрапаренхимния път (Barker et al., 2020).

Моногенните разстройства могат да бъдат лекувани в по-голяма степен със стратегии за редактиране на генома (промяна на генната последователност чрез вмъкване, изтриване или нарязване на ДНК последователност) като протеини с цинков пръст или чрез транскрипционни активатори. Протеините на цинковия пръст (ZFP) са специфични аминокиселинни последователности, които се свързват основно с нуклеазите или транскрипционните фактори и модифицират процеса на транскрипция чрез разцепване на ДНК.

Проектиран ZFP върху CAGexpands, успешно намалява прогресията на mHTT (90%) и wHTT (15%) в произхождащи от стволови невронни влакна, а също и във фибробласти, поддържайки своята селективна природа (Caron et al., 2018; Zeitler et al., 2019 ).

От друга страна, ефекторите, подобни на активатор на транскрипция, са по-специфични свързващи протеини, които при свързване с mHTT последователности причиняват заглушаване на гените, намалявайки допълнителната мутагенеза (Fink et al., 2016). В повечето случаи генетичните подходи се считат за ефективен начин за лечение на HD в сравнение с други стратегии. Няколко повторно използвани лекарства са в процес на проучване за лечение на HD, включително цефтриаксон (CFM), апоморфин и др.

Предклинични проучвания върху мъжки трансгенни мишки R6/2 разкриха, че CFM регулира главно експресията на GLT-1, което допълнително увеличава усвояването на глутамат, намалявайки отлагането му (Sari et al., 2010; Yimer et al., 2019). Подкожното приложение на апоморфин (1 mg) има значителен ефект на възстановяване на двигателната дисфункция с 10–20 минути и този ефект се дължи главно на неговия седативен и хипнотичен ефект, който може да бъде обърнат с помощта на халоперидол (2 mg) (Auffret et al., 2019) .

Мед (II) хелатиращи лекарства се изследват за повторно използване на такива като асметформин, циклодипептиди и т.н. поради техните невропротективни ефекти върху различни ND (Lanza et al., 2018). Все още продължават непрекъснати изследвания в областта на генетичната морфология, които при успех имат положително въздействие върху лечението на тази рядка автозомна ND скоро.

6.5.5. Болест на Батен

Невроналните цероидни липофусцинози (NCLs), известни също като Battendisease, са наследствено, автозомно невропедиатрично разстройство, характеризиращо се главно с гърчове, деменция, зрителни и неврални увреждания и психомоторни увреждания, водещи в крайна сметка до преждевременна смърт.

Точната патофизиология на това заболяване все още е неуловима, но поради появата на напреднали експериментални технологии се установява, че причината за това разстройство се дължи на мутации, възникващи в един от 13-те гена (PPT1, TPP1, DNAJC5, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, GRN, ATP13A2, CTSF и KCDT7) и другият отличителен белег на това заболяване е натрупването на автофлуоресцентни (липофусцин или цероид), вещества в лизозомите, които основно диференцират това заболяване с други подобни NDs (Zeman and Dyken, 1969). ).

Диагнозата на това заболяване може да бъде направена чрез начало на заболяването, визуални оценки, ЯМР на мозъка и ЕЕГ или чрез изследване на ултраструктурната патология на отлаганията чрез генетични и биологични тестове (Kohan et al., 2009; Aldrich and Kielian, 2011).

Най-надеждният подход, избран в страни с напреднала генетична технология, е да се премине към ензимна активност и генетично тестване, докато в страни, в които липсват тези съоръжения, биопсията на кожата или изследването на кръвта може да бъде алтернативен подход за откриване на лизозомни складирани вещества.

В случай на ензимни анализи, проби от пациенти като фибробласти, левкоцити, хорионни въси, амниоцити и петна от изсъхнала кръв се събират и смесват със специфични субстрати (хемоглобин-свързани синтетични субстрати и Ala-Ala-Phe-свързани субстрати за CTSD и TPP1), в които ензимът, представляващ интерес, разцепва субстрата за образуване на флуорофор и липсата на флуорофор потвърждава съответно наличието на подтип на болестта на Батен (Vines and Warburton, 1999; Sohar et al., 2000).

Обещаващите терапевтични подходи включват генна терапия, терапии със стволови клетки, ензимни заместителни терапии и използването на няколко малки молекулни лекарства, които са преназначени за тази цел.

6.5.5.1. Генна терапия. ND се лекуват най-добре с генна терапия, тъй като промяната може да бъде на ядрено генетично ниво, което главно забранява по-нататъшното прогресиране и AAV-медиираната генна терапия е най-обещаващият подход. В този процес повторното въвеждане на лизозомни ензими се осъществява чрез вирусни протеини (AAV) в ЦНС, които помагат да се регулира нагоре ензимната активност, намалявайки натрупването на протеини. Казус от 2018 г. съобщава, че пациенти с мукополизахаридоза тип IA (разстройство на лизозомно съхранение, свързано с мутации в SGSH лизозомалензим), когато им се прилага единична интравенозна доза от самокомплементарния AAV9 (scAAV9), съдържащ човешки SGSH (hSGSH), пресичащи BBB, увеличават ензимната активност и намалява натрупването на хепарин сулфат в урината и CSF, като по този начин подобрява когнитивните способности (Sawamoto et al., 2018). Успешната AAV-медиирана генна терапия към ЦНС се медиира от няколко фактора, включително пътя на приложение, дозата, тропизма и имунните отговори към вирусен капсид или трансген. Тъй като AAV естествено засяга хората, нашата имунна система лесно произвежда антитела, които могат да окажат отрицателно въздействие върху процеса на генна терапия, което налага непрекъснато наблюдение на пациента. Няколко предклинични и клинични изпитвания са в процес на изследване за откриване на активността на AAV-медиирано доставяне на ензими за борба с различни подтипове на болестта на Батен. За тази цел се използват различни AAV серотипове (AAV1, AAV2, AAV5, AAV6, AAV9) или като единичен вектор, или в комбинация с други вектори (Johnson et al., 2019).

6.5.5.2. Терапия със стволови клетки. Клетъчните терапии са в ранен стадий на напредък, който има за цел главно да възстанови активността на заразените части от клетките чрез регенерация. Повторното използване на този подход в ефективното лечение е сложно, но може да се коригира, за да се осигури възстановяване до известна степен.

Проучване съобщава, че клонова линия на неврални стволови клетки (NSC), свързана с лентивирус, експресира цитокин, известен като цилиарен невротрофичен фактор (CNTF), има положителен ефект върху възстановяването на зрението, когато се прилага интравитреално (Jankowiak et al., 2015). Човешки стволови клетки, получени от ЦНС (HuCNS-SCs), които секретират ендогенни TPP1 и PTT1, бяха присадени на пациенти с подтипове на болестта на Батен (CLN1 и CLN2) във фаза I изпитване, бяха добре поносими без нежелани ефекти за по-дълго време и помогнаха за възстановяване на състоянието (Selden et al., 2013).

6.5.5.3. Малкомолекулярни терапевтични/фармакологични подходи.

Малкомолекулната терапия е комбинация от биологични и фармацевтични агенти, които основно помагат при наблюдението на активността на лизозомата. Натрупването на протеини в лизозомата може да се дължи на неправилен трафик на ензими от ендоплазмения ретикулум или от комплекса на Голджи преди Текущо изпитване фаза 1 (NCT01586455) е в ход, за да тества дали трансплантацията на стволови клетки, получени от човешка плацента, помага на пациенти с редица заболявания, включително NCLs. навлизане в лизозомата за разграждане (Arvan et al., 2002).

Фармакологичните шаперони са една такава молекула, която се свързва с целевите протеини и следи трафика към лизозомата за разграждане (Fan, 2008). Прочитаните съединения са единиците, които основно предотвратяват преждевременните терминиращи кодони, които водят до безсмислени мутации.

Аталурен (известен също като PTC124) е малка молекула, прилагана орално за предотвратяване на преждевременно прекъсване чрез взаимодействие с рибозомата и насърчаване на вмъкването на почти сродни тРНК в безсмисленото място (Royet al., 2016), докато гентамицинът, аминогликозиден антибиотик се свързва към мястото на аминоацил-tRNA на 30S субединицата, повишени нива на PPT1 и TPP1 транскрипт и ензимна активност при пациенти с CLN1 и CLN2 тип (Sleat et al., 2001).

For more information:1950477648nn@gmail.com