Гломерулно отлагане на C4d и прогресиране на бъбречно заболяване при IgA нефропатия

За повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Гломерулно отлагане на C4d и прогресия на бъбречно заболяване при IgA нефропатия: систематичен преглед и мета-анализ

Yuanyuan Jiang, J и др

Заден план:

Гломерулното отлагане на C4d е широко използван биомаркер за активиране на лектиновата пътека в системата на комплемента и се съобщава, че е свързано сбъбрекпрогресираща имуноглобулинова А нефропатия (IgAN). Целта на това проучване беше да се оцени дали гломерулното отлагане на C4d, като нов биомаркер, подобрява прогнозата забъбрекпрогноза в IgAN.

Уча дизайн:

Систематичен преглед и метаанализ

Обстановка и население:

Пациенти с доказан чрез биопсия първичен IgAN без възрастови ограничения. Критерии за подбор за изследвания: Напречни или кохортни проучвания, отчитащи разпространението на гломерулно отлагане на C4d или оценяващи връзката му с прогресията на IgAN.

Предсказател:

Гломерулно отлагане на C4d.

Резултат:

Composite progression event of a >30 процента спад в очакваната скорост на гломерулна филтрация или краен стадийбъбрекзаболяване.

Резултати:

Включени са 12 проучвания с 1251 пациенти. Разпространението на гломерулно отлагане на C4d е 34 процента (95 процента CI, 27 процента -41 процента), с голяма хетерогенност (I2=86 процента; P < 0.0="" 01).="" пациентите="" с="" отлагане="" на="" c4d="" са="" имали="" по-ниски="" изчислени="" скорости="" на="" гломерулна="" филтрация="" (средна="" разлика="" [md],="" -11,48;="" 95="" процента="" ci,="" -18,27="" до="" -4,70;="" p="">< 0.0{{34="" }}1),="" както="" и="" по-високи="" съотношения="" протеин-креатинин="" в="" урината="" (md,="" 0.87;="" 95="" процента="" ci,="" 0.53-1.21;="" p=""><0,001) или="" {{30}="" }часова="" екскреция="" на="" протеин="" в="" урината="" (md,="" 0,99;="" 95="" процента="" ci,="" 0.50-1.47;="" p=""><0,001) и="" по-висок="" риск="" от="" хипертония="" (относителен="" риск="" [rr],="" 1,45;="" 95="" процента="" ci,="" 1.{{43="" }}.99;="" p="0.02)," отколкото="" пациентите="" без="" отлагане="" на="" c4d.="" гломерулно="" отлагане="" на="" c4d="" беше="" свързано="" с="" висок="" оксфордски="" класификационен="" резултат,="" включително="" m1,="" e1,="" s1="" и="" t1/2="" лезии="" (всички="" p="" по-малко="" или="" равно="" на="" 0,006).="" пациентите="" с="" отлагане="" на="" c4d="" са="" имали="" по-високи="" нива="" на="" употреба="" на="" блокери="" на="" системата="" ренин-ангиотензин="" и="" имуносупресори.="" установено="" е,="" че="" гломеруларен="" c4d="" е="" рисков="" фактор="" за="">бъбрексъбитие (RR, 3,17; 95 процента CI, 2.29-4.40; P < 0.001; коригиран HR, 2,05; 95 процента CI, 1.{{12} }.76; P <0.001) и краен стадийбъбрекзаболяване(RR, 4,37; 95 процента CI, 3.15-6.07; P <0,001) без доказателства за хетерогенност.

Ограничения:

Дефиницията на положителен C4d не е еднаква и не всички проучвания предоставят данни за товабъбрекрезултати.

Изводи:

Гломерулното отлагане на C4d е свързано с неблагоприятна прогноза и може би е полезен биомаркер за прогнозиране на заболяване в IgAN.

Щракнете, за да получите ползи и продукти от екстракта от Cistanche при бъбречни заболявания

Имуноглобулинова A (IgA) нефропатия (IgAN) е най-често срещаното първично гломерулно заболяване в световен мащаб и се характеризира с доминиращо отлагане на IgA1 и C3 в темезангиума.1,2 Клиничната изява и прогнозата на IgAN варират, вариращи от лека хематурия и протеинурия добъбрекнеуспех.2 Приблизително 20 процента до 40 процента от случаите ще прогресират до краен стадийзаболяване на бъбреците(ESKD) в рамките на 10 до 20 години.3,4 Следователно, изследването на показатели за прогресия на заболяването и ранното идентифициране на ESKD при лица с висок риск е от голямо значение.

Скорошни проучвания показват, че каскадата на комплемента участва в патогенезата и прогресията на IgAN.5,6 Няколко проучвания доказаха, че активирането на пътя на лектин е свързано със сериозни клинични и патологични прояви и лоша дългосрочна бъбречна преживяемост както при деца, така и при възрастни.7-16 C4d е продуктът на разцепване на C4, който ковалентно се свързва с клетъчната повърхност чрез тиоестерни връзки, 17, 18 и общ маркер надолу по веригата на телектина и класическите пътища. Тъй като класическият път не е включен в патогенезата на IgAN, се смята, че отлагането на C4d е свързано с активирането на лектиновия път. Спекулира се, че отлагането на C4d може да бъде индикатор за предсказване на тежестта на IgAN и рисков фактор забъбрекрезултати. Въпреки това, разпространението на гломерулни отлагания на C4d е непоследователно в различни проучвания или популации. Повечето проучвания имат малък размер на извадката или крайни събития, което ограничава силата на изследването.

Следователно, в този систематичен преглед и мета-анализ ние имахме за цел да изследваме разпространението на гломерулни C4d отлагания в IgAN, както и прогнозната стойност на C4d забъбрекрезултати при различни етнически популации, етапи набъбрекзаболяване, или нива на протеинурия.

МЕТОДИ

Стратегия за търсене

Търсихме статии в базите данни на PubMed и EMBASE, индексирани преди 29 март 2020 г., без езикови ограничения. Комбинирахме предметните думи и свободните думи, за да получим всички свързани статии, например „IGAнефропатия“ и „допълващ компонент 4d“ (подробна стратегия за търсене е предоставена в таблица S1). Всички документи бяха импортирани в Endnote X9 за премахване на дублирани документи. Двама автори (YJ и JZ) прочитат заглавието на статията, резюмето и пълния текст последователно според критериите за включване и изключване и филтрират статиите, които отговарят на критериите за включване. Критериите за включване и анализът бяха определени предварително и документирани в протокол. Регистрационният номер на изследването е CRD42020185862 (регистриран в PROSPERO).

Критерии за включване и изключване

Включихме напречно сечение или кохортни проучвания, съобщаващи за разпространението на гломерулно отлагане на C4d и оценихме връзката му с прогресията на IgAN. Изключихме проучвания, които измерват само C4d в урина или серум. Критериите за изключване също включват неоригинални изследвания, доклади за случаи, проучвания на вторичен IgAN и липса на сравнение между групите.

Оценка на качеството на изследването и извличане на данни

The Newcastle-Ottawa quality assessment scale was used to evaluate the quality of cohort studies, and the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) checklist was applied for cross-sectional studies. The results of the AHRQ checklist and Newcastle-Ottawa scale for relevant studies are shown in Tables S2 and S3, respectively. The following data were extracted: author, year, country, type of study, the definition of C4d positivity, baseline age, sex, number of patients with hypertension and microscopic hematuria, proteinuria, serum creatinine level, estimated glomerular filtration rate (eGFR), Oxford classification, use of angiotensin-converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blocker medication, immunosuppression, and follow-up time in years. The primary outcome was a composite of a >30 процента спад в eGFR спрямо изходната стойност или началото на ESKD по време на периода на проследяване. За дихотомни променливи бяха събрани броят на събитията и общият размер на извадката. За непрекъснати променливи бяха събрани средна стойност и стандартно отклонение или медиана и квартил. Хипертонията при деца се определя като стойност над 95-ия персентил на групата със същата възраст, пол и височина, а при възрастни се определя като кръвно налягане, по-голямо или равно на 140/90 mm Hg по време набъбрекбиопсия. MeaneGFR и средна албуминурия по време набъбрекбиопсия са използвани за анализ на подгрупи.

За да се осигури точност, търсенето и подборът на литература, извличането на данни и оценката на качеството на цялата допустима литература бяха извършени независимо от 2 автора (YJ и JZ). Трети рецензент (JL) разреши всички несъответствия по отношение на допустимостта или качеството на проучването.

Статистически анализ

Относителният риск (RR) и съответните 95 процента CI бяха използвани за измерване на ефекта на дихотомичните променливи. В няколко проучвания непрекъснатите променливи с ненормално разпределение бяха обобщени като медиана и долна квартилна горна квартила. В тези случаи използвахме метода, предложен от Hozo et al19 за оценка на средното и стандартното отклонение. Претеглената средна разлика (MD) беше използвана за сравняване на груповите разлики. Ние приложихме модел на произволни ефекти, за да синтезираме данните от първичните проучвания. Оценката на хетерогенността беше извършена с помощта на χ2 тест и I2 тест. Граничните стойности за ниска, умерена и висока хетерогенност бяха съответно 25 процента, 50 процента и 75 процента. Анализът на подгрупите също беше проведен за изследване на потенциални източници на хетерогенност. Пристрастието на публикацията беше оценено чрез проверка на фуния. Всички статистически тестове са двустранни и P <0,05 се="" счита="" за="" значимо.="" статистическите="" анализи="" бяха="" извършени="" със="" софтуер="" revman="" (версия="" 5.3;="" cochrane="">

РЕЗУЛТАТИ

Characteristics of Included Studies A total of 12 studies8-14,16,20-23 with 1,251 patients were included. Reasons for exclusion are listed in Fig 1. All 12 studies in the present analysis provided clinical and pathologic data; however, the data presentations differed. Characteristics of the included studies are summarized in Tables 1 and 2. The studies involved 7 cohorts and 5 cross-sectional studies. Nine studies9-14,16,21,22 described the definition of glomerular C4d deposition, but the definition was inconsistent: "C4d positive" was defined as C4d deposition in >25% of nonsclerotic glomeruli in 3 studies,12,14,21 >50% in 4 studies,10,11,16,22 >75 процента в 1 проучване13 или повече от всеки 1 от несклеротични гломерули в друго проучване.9 Четири проучвания10,11,21,23 (n=484) набират пациенти от азиатски популации, включително японски и корейски пациенти, и 8 проучвания8,9, 12-14,16,20,22 (n=767), набирани главно от европейски и южноамерикански популации. Пет от 7-те кохортни проучвания12,13,16,21,22(n=817) със средно проследяване от 5,7 години предоставиха 199 съставенбъбрексъбития и 126 ESKD събития; тези 5 проучвания бяха използвани за анализ на прогнозната стойност на отлагането на C4dбъбрексъбития.

Разпространение на C4d отлагане при пациенти с IgAN

A total of 12 studies with 1,251 participants reported the prevalence of glomerular C4d deposition in IgAN. Overall, the prevalence of C4d deposits was 34% (95% CI, 27%-41%; Fig 2), with high heterogeneity (I 2 = 86%; P < 0.001). Subgroup analysis was performed based on age, race, and the definition of C4d positivity and showed no heterogeneity (all P > 0.05). The prevalence in studies defining C4d positivity as C4d deposition in >25%,12,14,21 >50%, 10,11,16,22 >75 процента,13 или който и да е9 от несклеротичните гломерули беше 33 процента (95 процента CI, 16 процента -49 процента), 40 процента (95 процента CI, 24 процента -56 процента), 33 процента (95 процента CI, 17 процента -49 процента) и 20 процента (95 процента CI, 14 процента -26 процента) съответно (Фигура S1). Въпреки че разпространението на отлагането на C4d показва по-висока тенденция в азиатското население (46 процента; 95 процента CI, 21 процента -71 процента), отколкото в неазиатското население (30 процента; 95 процента CI, 23 процента {{ 29}} процента), значимостта не е достигната (P=0.22; Фигура 2).

Асоциация между C4d и клинико-патологични характеристики

Връзките между отлагането на C4d и клиничните характеристики са илюстрирани на Фигура 3А. В сравнение с пациенти без гломерулно отлагане на C4d, тези с такова отлагане (8 проучвания с 1051 пациенти) имат по-ниска eGFR (MD, -11,48; 95 процента CI, -18,27 до -4,70; P < 0.001),="" с="" хетерогенност="" (i2="80" процента;="" p="">< 0.001)="" .9,10,{{20}},16,21,23="" гломерулни="" c4d-положителни="" пациенти="" също="" показват="" по-високи="" съотношения="" на="" протеин="" в="" урината="" креатинин="" (md,="" 0.87;="" 95="" процента="" ci,="" 0.53-1.21;="" p=""><0,001) или="" 24-часова="" екскреция="" на="" протеин="" в="" урината="" (md,="" 0,99;="" 95="" процента="" ci,="" 0.50-1.47;="" p=""><0,001)9 ,10,12-14,16,21,23от="" гломерулни="" c4d-отрицателни="" пациенти.="" осем="" проучвания8,9,12-14,16,21,23="" съобщават,="" че="" c4d-позитивните="" пациенти="" имат="" висок="" риск="" от="" хипертония="" (rr,="" 1,45;="" 95="" процента="" ci,="" 1.06-1.99;="" p="" {{65="" }}.02).="" няма="" значима="" разлика="" между="" c4d-позитивни="" и="" -отрицателни="" групи="" по="" отношение="" на="" хематурия9,10,12,14,20,23="" (rr,="" 0,83;="" 95="" процента="" ci,="" 0.63-1.09;="" p="0" .18).="" девет="" проучвания8-10,12-14,16,21,23с="" 1094="" пациенти="" откриха="" връзки="" между="" отлагането="" на="" c4d="" и="" патологичните="" лезии="" въз="" основа="" на="" оксфордската="" класификация="" (фигура="" 3b).="" пациентите="" с="" отлагане="" на="" c4d="" по-често="" показват="" m1="" (rr,="" 1,50;="" 95="" процента="" ci,="" 1.12-1.99;="" p="0.006)," e1="" (rr,="" 1,65;="" 95="" процента="" ci,="" 1.{{="" 108}}.22;="" p="">< 0,001),="" s1="" (rr,="" 1,50;="" 95="" процента="" ci,="" 1.12-1.99;="" p="0.006)" и="" t1/t2="" (rr,="" 2,53;="" 95="" процента="" ci,=""><0.001) lesions="" than="" those="" without="" c4d="" deposition.="" patients="" with="" c4d="" deposition="" had="" higher="" rates="" of="" use="" of="" renin-angiotensin="" system="" blockers="" (rr,="" 1.13;="" 95%="" ci,="" 1.00-1.28;="" p="0.05)" and="" immunosuppressants="" (rr,="" 1.83;="" 95%="" ci,="" 1.13="" -2.97;="" p="0.01)" than="" those="" without="" c4d="">

C4d отлагане, свързано с прогресия на заболяването

Пет проучвания14,15,18,21,22 с 817 пациенти описват 199композитенбъбрексъбития и 126 ESKD събития. При сборен анализ (5 проучвания с 817 участници), пациентите с гломерулно отлагане на C4d показват висок риск от комбинирани бъбречни събития (RR, 3,17; 95 процента CI, 2.29-4).4{{10} };P < {{40}}.001;="" i2="32" процента;="" p="0.21)" или="" eskd="" (rr,="" 4.37;="" 95="" процента="" ci,3.{{19="" }}.07;="" p=""><0,001; i2="0" процента;="" p="0.80)," без="" хетерогенност="" (фигура="" 4).="" след="" коригиране="" за="" потенциални="" объркващи="" фактори="" (проучвания="" 9,12,16,21,22="" с="" 974="" пациенти),="" гломерулното="" отлагане="" на="" c4d="" е="" независим="" рисков="" фактор="" за="" прогресия="" на="" igan="" (коефициент="" на="" риск="" [hr],="" 2,05;="" 95="" процента="" ci,="" 1.{{38}="" }.76;="" p="">< 0,001;="" i2="0" процента;="" p="0.42;" фигура="" 4).="" освен="" това="" проведохме="" анализ="" на="" чувствителността,="" като="" използвахме="" твърда="" крайна="" точка="" от="" 50="" процента="" понижение="" на="" egfr="" или="" eskd.="" установихме,="" че="" c4d="" все="" още="" е="" независим="" рисков="" фактор="" за="" igan="" (rr,="" 4,06;="" 95="" процента="" ci,="" 3.06-5.41;="" p=""><0,001; i2="0" процента;="" p="0).">

Извършихме и подгрупов анализ според стадия на хроничензаболяване на бъбрецитеили протеинурия, с подобни резултати за гломерулни отлагания на C4d при хроничнизаболяване на бъбрецитеетапи. Важно е, че гломерулното отлагане на C4d е независим рисков фактор за бъбречна прогресия в ранния стадий на IgAN със среден eGFR, по-голям или равен на 90 mL/min/1,73 m2 (HR, 2,52; 95 процента CI, 1.12-5). 70; P=0.03; Фигура S2).

ДИСКУСИЯ

Гломерулното отлагане на C4d е широко използван биомаркер за активиране на пътя на лектина на комплемента в IgAN. В този мета-анализ на проучвания, включващи 1251 пациенти и 199бъбрексъбития, ние оценихме връзката между гломерулното отлагане на C4d и тежестта на IgAN заболяването. Констатациите подкрепят, че гломерулното отлагане на C4d е силно свързано с висока протеинурия, хипертония и намален GFR. Пациентите с отлагане на C4d са по-тежкибъбреклезии при биопсия, включително лезии M1, E1, S1 и T1/2, според

Оксфордски класификационен резултат. В сборен многовариантен анализ гломерулният C4d е силен независим рисков фактор за развитието набъбрекнеуспех, дори при пациенти с ранен стадий на IgAN. Тези резултати предполагат, че гломерулното отлагане на C4d може да служи като стабилен биомаркер набъбрекпрогресия.

Активирането на комплемента играе роля в развитието и прогресирането на IgAN. IgA1 може да активира както лектина, така и алтернативни пътища in vitro и компонентите на пътя присъстват в мезангиалните отлагания, включително пропердин и фактор Н в алтернативния път и манан-свързващ лектин, манан-свързващи лектин-асоциирани серинови протеази 1 и 2 и C4d в лектиновия път. Последните проучвания предполагат, че факторите на комплемента и техните фрагменти в серум, урина илибъбректъкан може да служи като биомаркери на IgAN; повечето обаче все още не са валидирани.

В този мета-анализ, включващ 8 проучвания на неазиатски популации и 4 проучвания на азиатски популации, открихме, че приблизително една трета от пациентите са имали гломерулно отлагане на C4d. Освен това, обобщеният анализ демонстрира, че гломерулният C4d е последователно свързан с неблагоприятна прогноза при IgAN. Интересното е, че пропорцията на C4d депозити в азиатските популации е по-висока от тази в неазиатските популации, което предполага, че повече пациенти в азиатската популация изпитват активиране на комплемента на пътя на лектин. Това е в съответствие с констатацията за увеличени пропорции на възпалителни лезии (ендокапилярна хиперцелуларност и/или наличие на полумесеци) и по-висок риск от прогресия на ESKD при азиатски популации с IgAN, отколкото при неазиатски популации с IgAN.24

However, the definitions of C4d positivity in different studies were inconsistent. In Asian cohort studies, the definition of C4d positivity was reported as C4d deposition > 50%10,11 or >25% of nonsclerotic glomeruli.21 In non-Asian cohorts, the definition reported as C4d deposition was >75%,12,13 >50%,16,22 or >25 процента от несклеротични гломерули.14 По този начин, дали разликата в отлагането на C4d между азиатските и неазиатските популации е резултат от различна раса или определението се нуждае от допълнително изследване. Също така, отлаганията на C4d са по-чести при тежки случаи на IgAN, включително по-тежка протеинурия или понижена GFR; по този начин пристрастията при избора на пациенти може също да са повлияли на докладваното разпространение.14

При трансплантациябъбрекбиопсични проби, оцветяването на C4 е дълготраен маркер, който идентифицира местата, в които антителата са се свързали с ендотела на присадката и активирали комплемента. В допълнение, той е потенциален диагностичен инструмент за С3 гломерулонефрит или тромботична микроангиопатия. 25, 26 В настоящото проучване с повече от 1000 пациенти ние потвърдихме, че гломерулното оцветяване с C4d може също да се използва като стабилен биомаркер за прогресия на заболяването при IgAN .

However, before it is used in clinical practice, a number of issues need to be resolved. First, there is still no uniform definition of glomerular C4d positivity. We observed that the definition of C4d staining positivity varied among studies, including C4d deposition in >25%, >50%, >75 процента или всякакви несклеротични гломерули. Второ, различни методи за гломерулно оцветяване с C4d са използвани в различни изследвания. Трето, повечето проучвания са ретроспективни и все още са необходими проспективни кохортни проучвания, за да се информира клиничната употреба на този биомаркер. Произходът на отлагането на C4d в IgAN е неясен; спекулира се, че C4d е резултат от активиране на пътя на лектин, тъй като C1q винаги е отрицателен в IgAN. Въпреки това, IgG може да бъде открит в мезангиалната област на гломерула в IgAN с помощта на имунофлуоресценция или много по-високо при спектрометричен анализ. Причината за отлагането на C4d изисква допълнително изследване в бъдещи проучвания.

Нашето проучване предоставя изчерпателни доказателства за гломерулно отлагане на C4d като потенциално полезен биомаркерин IgAN. Това проучване се възползва от обем от данни от различни популации и използваната строга методология.

Въпреки това, нашето проучване има няколко ограничения. Основното ограничение на проучването е, че то се основава главно на малки проучвания с ограничени размери на извадката и крайни събития, без подобен метод или дефиниция на C4d оцветяване. Второ, повечето проучвания включват неазиатски популации. Все още са необходими повече данни от азиатските популации, тъй като това заболяването е най-често при азиатски пациенти. И накрая, ние оценихме само ролята на гломерулните отлагания на C4d без анализ на отлагането на C4d на други места. Скорошно проучване показа, че гломерулните C4d и артериоларните C4d са свързани сбъбрекрезултати, но че последното има по-силна връзка с прогресивното бъбречно заболяване от първото.27 Също така не можахме да оценим дали отлаганията на C4d могат да предскажат отговора на пациента към имуносупресивна терапия. По този начин са необходими повече проучвания за изследване на отлаганията на C4d в артериолите и асоциациите с прогресията на IgAN.

В заключение, нашето проучване предоставя убедителни доказателства, че гломерулните C4d отлагания са свързани с неблагоприятни клинични и патологични характеристики и са независим рисков фактор забъбрекнедостатъчност в IgAN. Тези резултати предполагат, че гломерулният C4d може да бъде потенциално полезен биомаркер за прогнозиране на прогнозата при IgAN. Бъдещите проучвания трябва да оценят дали добавянето на отлагане на C4d подобрява предсказващата сила на International IgAN PredictionTool.

ДОПЪЛНИТЕЛЕН МАТЕРИАЛ

Допълнителен файл (PDF)

Фигура S1: Подгрупов анализ на разпространението на C4d отлагане в IgAN (подгруповият анализ е извършен по възраст и положителна дефиниция на C4d).

Фигура S2: Подгрупов анализ на C4d депозити набъбрексъбития на прогресиране според стадия на ХБН или протеинурия.

Таблица S1: Стратегия за търсене. Таблица S2: Контролен списък на AHRQ.

Таблица S3: NOS.

От: „Гломерулно отлагане на C4d иЗаболяване на бъбрецитеПрогресия при IgA нефропатия: систематичен преглед и мета-анализ“ от Yuanyuan Jiang, J et al

--БъбрекMed том 3|Брой 6|ноември/декември 2021 г

ПРЕПРАТКИ

1. Cattran DC, Feehally J, Cook HT, et al. Насоки за клинична практика на KDIGO за гломерулонефрит.БъбрекInt Suppl. 2012; 2 (2): 139-274.
2. Wyatt RJ, Julian BA. IgA нефропатия. N Engl J Med. 2013;368(25):2402-2414.
3. Le W, Liang S, Hu Y, et al. Дългосрочна бъбречна преживяемост и свързани рискови фактори при пациенти с IgA нефропатия: резултати от кохорта от 1155 случая при китайско възрастно население. Трансплантация на Nephrol Dial. 2012;27(4):1479-1485.
4. Tam FWK, Pusey CD. Тестване на кортикостероиди при IgA нефропатия: продължаващо предизвикателство. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(1):158-160.
5. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, et al. Текущо разбиране за ролята на комплемента при IgA нефропатия. J Am Soc Nephrol. 2015; 26 (7): 1503-1512.
6. Daha MR, van Kooten C. Роля на комплемента при IgA нефропатия. J Nephrol. 2016;29(1):1-4.
7. Espinosa M, Ortega R, Gomez-Carrasco JM, et al. Мезангиално отлагане на C4d: нов прогностичен фактор при IgA нефропатия. Трансплантация на Nephrol Dial. 2009; 24 (3): 886-891.
8. Wągrowska-Danilewicz M, Danilewicz M. Ползата от гломерулно C4d имунооцветяване при бъбречни биопсии при пациенти с имуноглобулинова А нефропатия. Клинико-патологично изследване. Пол Джей Патол. 2017; 68 (2): 148-152.
9. Segarra A, Romero K, Agraz I, et al. Мезангиални C4d отлагания при ранна IgA нефропатия. Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13 (2): 258-264.
10. Sato Y, Sasaki S, Okamoto T, et al. Мезангиално отлагане на C4d при диагностициране на детска имуноглобулинова А нефропатия. Pediatr Int. 2019;61(11):1133-1139.
11. Maeng YI, Kim MK, Park JB, et al. Гломерулни и тубулни C4d отлагания при IgA нефропатия: връзки с хистопатологията и с албуминурия. Int J Clin Exp Pathol. 2013; 6 (5): 904-910.
12. Espinosa M, Ortega R, Sanchez M, et al. Асоциация на отлагане на C4d с клинични резултати при IgA нефропатия. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(5):897-904.
13. Sahin OZ, Yavas H, Taslı F, et al. Прогностична стойност на гломерулно оцветяване с C4d при пациенти с IgA нефрит. Int J Clin Exp Pathol. 2014; 7 (6): 3299-3304.
14. Heybeli C, Unlu M, Yildiz S, Çavdar C, Sarioglu S, Camsari T. IgA нефропатия: асоциация на C4d с клинични и хистопатологични находки и възможната роля на IgM. Бъбречна недостатъчност. 2015;37(9):1464-1469.
15. Rath A, Tewari R, Mendonca S, Badwal S, Nijhawan VS. Оксфордска класификация на IgA нефропатия и отлагане на C4d; корелация и нейните последици. J Nephropharmacol. 2016; 5 (2): 75-79.
16. Fabiano RCG, de Almeida Araujo S, Bambirra EA, Oliveira EA, Simoes ESAC, Pinheiro SVB. Мезангиалното отлагане на C4d може да предскаже прогресията назаболяване на бъбрецитепри педиатрични пациенти с IgA нефропатия. Педиатр Нефрол. 2017;32(7):1211-1220.
17. Coppo R. C4d отлагания при IgA нефропатия: откъде идва активирането на комплемента? Педиатр Нефрол. 2017;32(7):1097-1101.
18. Chandra P. C4d при естествени гломерулни заболявания. Am J Nephrol. 2019; 49 (1): 81-92.
19. Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Оценка на средната стойност и дисперсията от медианата, диапазона и размера на извадката. BMC Med Res Methodol. 2005;5:13.
20. Roos A, Rastaldi MP, Calvaresi N, et al. Гломерулното активиране на лектиновия път на комплемента при IgA нефропатия е свързано с по-тежко бъбречно заболяване. J Am Soc Nephrol. 2006;17(6):1724-1734.
21. Nam KH, Joo YS, LeeC и др. Прогностична стойност на мезангиалното отлагане на C3 и C4d при IgA нефропатия. Clin Immunol. 2020; 211: 108331.
22. Faria B, Henriques C, Matos AC, Daha MR, Pestana M, Seelen M. Комбинирано C4d и CD3 имунооцветяване предсказва прогресия на имуноглобулинова (Ig)A нефропатия. Clin Exp Immunol. 2015; 179 (2): 354-361.
23. Baek HS, Hoon Han M, Jin Kim Y, Hyun Cho M. Клинично значение на отлагането на C4d при педиатрична имуноглобулинова А нефропатия. Fetal Pediatr Pathol. 2018;37(5):326-336.
24. Lv J, Shi S, Xu D, et al. Оценка на Оксфордската класификация на IgA нефропатия: систематичен преглед и мета-анализ. съм ДжБъбрекдис. 2013;62(5):891-899.
25. Chua JS, Baelde HJ, Zandbergen M, et al. Факторът на комплемента C4d е общ знаменател при тромботичната микроангиопатия. J Am Soc Nephrol. 2015; 26 (9): 2239-2247.
26. Гответе HT. C4d оцветяване при диагностицирането на C3 гломерулопатия. J Am Soc Nephrol. 2015;26(11):2609-2611.
27. Faria B, Can~ao P, Cai Q, et al. Артериоларен C4d при IgA нефропатия: кохортно проучване. съм ДжБъбрекдис. 2020;76(5):669-678.