Група I MGluRs в терапията и диагностиката на болестта на Паркинсон: Фокус върху MGluR5 подтип Част 1

Резюме

Показано е, че метаботропните глутаматни рецептори (mGluRs; членове на клас C G-протеин-свързани рецептори) модулират възбуждащата невротрансмисия, регулират пресинаптичните екстрацелуларни нива на глутамат и модулират постсинаптичните йонни канали на дендритни шипове. Установено е, че mGluRs активират безброй сигнални пътища за регулиране на образуването на синапси, дългосрочно потенциране, аутофагия, апоптоза, некроптоза и освобождаване на провъзпалителни цитокини. Известен модел на експресия на mGluRs е очевиден при няколко невродегенеративни заболявания, включително болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, болестта на Хънтингтън и шизофренията. Сред няколкото mGluR, mGluR5 е един от най-изследваните видове считани проспективни терапевтични цели и потенциални диагностични инструменти при невродегенеративни заболявания и невропсихиатрични разстройства. Скорошни изследвания показват, че радиолигандите mGluR5 могат да бъдат потенциален инструмент за оценка на прогресията на невродегенеративното заболяване и проследяване на кинетичните свойства на съответните лекарства. Тази статия дава представа за mGluRs от група I, по-специално mGluR5, в прогресията и възможната терапия на PD.

Ключови думи

глутаматно сигнализиране; метаботропни глутаматни рецептори; C G-протеин-свързани рецептори; невродегенеративни заболявания; позитронно-емисионна томография; радиолиганди;Cistanche ползи.

Щракнете тук, за да знаетеефектите на Cistanche

Въведение

Глутаматът, най-важният възбуждащ невротрансмитер на централната нервна система (ЦНС) на бозайниците, има критична роля в развитието на паметта и синаптичната пластичност. Въпреки това, хиперактивирането на глутамат може да предшества и/или да преувеличи патологията на невродегенеративното заболяване [1,2]. Има два различни глутаматни рецептора, а именно йонотропни глутаматни рецептори (iGluRs) и метаботропни глутаматни рецептори (mGluRs). За разлика от iGluRs, които са свързани с лиганд йонни канали, които насърчават възбуждащата невротрансмисия бързо [3], mGluRs насърчават отделянето на G-протеин. mGluR разединяват G-G-протеините и повишават G-медиираното вътреклетъчно ниво на втория месинджър или медиираната регулация на йонния канал и стимулират неканонични пътища [4,5]. mGluRs принадлежат към клас c G-протеин-свързани рецептори (GPCRs) и досега са идентифицирани осем подтипа. Тези подтипове са допълнително разделени на три подкатегории според фенотипове и вътреклетъчно сигнализиране [6–8]. Група I се състои от mGluR1 и mGluR5, които се свързват с G q/11 G-протеини, насърчавайки вътреклетъчния Са2 плюс ефлукс [9,10]. Група II съдържа mGluR2 и mGluR3; и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат към група III mGluR [8]. И двата mGluR от група II и III регулират негативно аденилил циклазата чрез G i и могат да инхибират освобождаването на глутамат или -аминомаслена киселина (GABA) чрез авторецепторно действие [11].

Болестта на Паркинсон (PD), второто най-разпространено невродегенеративно заболяване, се характеризира с проява на двигателни и немоторни увреждания и това хронично прогресивно невродегенеративно заболяване засяга предимно възрастни хора, но може да засегне и по-млади хора. Все повече доказателства сочат, че глутаматът и допаминът регулират невротрансмисията в нигростриаталната, мезокортикалната и мезолимбичната системи [1–4]. Доказано е обаче, че това взаимно сигнализиране значително засяга PD [5], където повишената експресия на mGluR води до отравяне на допаминергичните неврони в substantia nigra [6]. Повишеното освобождаване на глутамат при патологично състояние, поради нарушено обратно поемане на глутамат от пресинаптичната мембрана, повишава концентрацията на извънклетъчния глутамат. Прекомерното освобождаване на глутамат може да повиши концентрацията на Na плюс и Ca2 плюс и това може директно да предизвика смърт на невронни клетки и невродегенерация при PD. В допълнение, активираната микроглия и реактивните астроцити могат да влошат състоянието чрез увеличаване на големия обем освободен глутамат.

Значителни доказателства показват, че фармакологичното инхибиране от глутаматергични антагонисти или отрицателна алостерична модулация на група 1 mGluRs е показало, че защитава допаминергичните неврони и облекчава дискинезията при PD животински модели [12–14]. Конкретното насочване към mGluR5 може да подобри двигателното и/или когнитивното увреждане. Тези проучвания предполагат, че аномалиите в експресията на mGluR от група 1 може да имат патологична връзка с прогресирането или преувеличаването на PD; следователно глутаматните рецептори са вълнуващи мишени за нов дизайн на лекарства.

Оценката както на пациенти с PD, така и на мозъци на животни съобщава за повишена регулация на експресията на mGluR5, която е пропорционално свързана с повишените нива на агрегация на -синуклеин (S) [15], добре известен отличителен белег на PD. Обратно, някои проучвания съобщават, че S селективно се свързва с mGluR5, а не с mGluR3, в неговия N-терминален участък и стимулира медиирано от микроглия невровъзпаление [16]. Проведени са малки проучвания на едно място на силно специфичен радиофармацевтик на mGluR5 при PD, за да се изясни патологичната връзка; обаче резултатът е сложен или неубедителен [17,18]. Този преглед обсъжда най-новите открития относно mGluR5 в прогресията на PD, като подчертава важността му при проектирането на нови терапевтични средства и диагностицирането на PD.

Cistanche хапчета

Локализация на mGluR от група I в мозъка

Членовете на mGluR от група I са широко разпространени в целия мозък. mGluR1 е силно експресиран в невроните на кората на малкия мозък, обонятелната луковица, латералния септум, глобус палидус, ентопедункуларното ядро, вентралния палидум, магноцелуларното преоптично ядро ​​и таламичните ядра [19–21]. mGluR5 се експресира най-вече в теленцефалона, по-специално в церебралния кортекс, хипокампуса, субикулума, обонятелната луковица, стриатума, nucleus accumbens и латералното септално ядро ​​[22–24]. Висока експресия на mGluR5 може да се види в повърхностния дорзален рог на гръбначния мозък [8]. В областта CA3 на хипокампуса, малкия мозък, обонятелната луковица и таламуса, mGluR1 е наблюдавано като силно експресиран, докато mGluR5 има висока експресия в CA1 и CA3 региона на хипокампуса, кортекса, стриатума и обонятелната луковица [25] . Сравнително проучване, използващо мозъци на плъхове и маймуни, показа, че експресията на mGluR1 с висока плътност е открита в плазмената мембрана, докато голямо количество mGluR5 се експресира във вътреклетъчното отделение на substantia nigra. Свързаните с плазмената мембрана mGluR от група I са предимно екстрасинаптични или експресирани в основното тяло на симетрични, GABAergic и стриатонигрални синапси при плъхове и маймуни [21].

И двата рецептора показват специфични за подтипа вариации в тяхната локализация и експресия по време на развитието на мозъка [26,27]. Например, експресията на mGluR1 се увеличава постепенно както в хипокампуса, така и в неокортекса по време на фазата на развитие [26]. В кората на главния мозък експресията на mGluR5a достига пик през втората следродилна седмица и впоследствие спада [26], докато нивото на mGluR5b иРНК се повишава постнатално и този подтип се експресира предимно при възрастни [28].

Моделът на активиране и експресия на mGluR от група I може да има регулаторна роля в различни аспекти на неврогенезата и синаптогенезата по време на фазата на развитие на кората [28,29]. Модел на разпределение на mGluR от група I в област на мозъка е свързан с техните различни функции. Микроскопският анализ на mGluR1 и mGluR5 показа, че те са локализирани извън постсинаптичните мембрани в перисинаптичния анулус около синаптичните връзки [30]. mGluRs от група I също присъстват в периферните клетки извън мозъка, регулирайки ноцицептивната сигнализация и възпалителната болка [31].

По отношение на клетъчната специфичност, въпреки че повечето от mGluRs се експресират в невронните клетки, по изключение mGluR3 и mGluR5 се експресират в глиалните клетки в целия мозък. Въпреки това, клетъчната генотипна вариация би била причината за разликата в експресията на mGluRs в различни типове клетки. За да се изясни този контекст и да се създаде база данни за интензитета на експресия на mGluRs в различни типове клетки в кората, Zhang et al. (2014) [32] са извършили транскриптом с висока разделителна способност, използвайки RNA-Seq на пречистени неврони, астроцити, микроглия и различни състояния на зреене на олигодендроцити от миши кортекс. Това проучване показва, че mGluR1 се експресира предимно в неврони, докато mGluR5 има по-интензивна експресия в астроцитите, отколкото в невроните в кората.

Сигнализиране на mGluR от група I в мозъка

Основно сигнализиране на mGluR от група I

И двата члена на mGluR от група I съдържат извънклетъчен домен за свързване на естествен лиганд и седем-трансмембранен домен (7TM) за свързване на синтетичен алостеричен модулатор. Мястото за свързване на mGluR1 лиганда има кристална структура, която разделя два глобуларни домена чрез шарнирна област и експресира покойната или активната форма на рецепторите чрез отваряне или затваряне, съответно, в отсъствието на лиганд [33]. Кристалните структури на човешки mGluR1 и mGluR50s на изолирания 7TM домен са добре проучени [34,35]. Интересното е, че тези структурни изследвания установиха, че mGluR1 има голямо фиби потвърждение на 2-ра извънклетъчна позиция на бримка, подобно на клас А GPCR. Друго интересно наблюдение е, че трансмембранната област на mGluR1 може да образува димер чрез TM1-TM1 взаимодействия и тези взаимодействия се стабилизират от холестеролови молекули [34].

Съобщава се, че активирането на mGluR от група I индуцира безброй осцилаторни отговори с различни честоти, до голяма степен поради единичен аминокиселинен остатък в G-протеиновия домен на свързване на mGluR1 (D854) и mGluR5 (T840) [25]. Освен това съдържанието на липиди в плазмената мембрана може да окаже влияние върху активността на група I mGluRs. Вижда се, че и двата члена на тази група присъстват в мембрани с липидно-усилена среда [36,37]. Въпреки това не е установено, че нито един от тези рецептори е свързан с богатите на липиди салове, което предполага, че връзката може да е преходна. Едно проучване съобщава, че тази връзка между липидния сал и mGluR1 зависи от съдържанието на холестерол в мембраната и може да бъде подобрена чрез свързване на агониста [38]. TM5 и третата вътреклетъчна верига на рецептора имат холестерол-свързващ мотив, който повишава нивата на холестерол в мембраната, засилвайки медиираното от агонист активиране на рецептора. Въпреки това, изчерпването на нивото на холестерола инхибира mGluR1-зависимата екстрацелуларна сигнално-регулирана киназа (ERK) сигнализиращо активиране [25,38]. Тези данни показват асоцииране и положителна регулация на mGluR сигнализиращо активиране на група I от липидните салове и мембранния холестерол.

Herba Cistanche

mGluR от група I са положително свързани с G-протеина G q/11, който надолу по веригата стимулира фосфолипаза C 1 (PLC 1) и активира диацилглицерол (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3). След това IP3 рецепторите (IP3R) задействат вътреклетъчното освобождаване на Ca2 plus [8], докато DAG в плазмената мембрана, заедно с извънклетъчния Ca2 plus, активира протеин киназа C (PKC) и активира фосфолипаза D (PLD), фосфолипаза A2 (PLA2) , и митоген-активирана протеин киназа (MAPKs) пътища [39]. Активирането на PKC чрез mGluR5 може също да стимулира NMDAR [40]. Въпреки това, зависимо от N-метил-D-аспартат рецептор (NMDAR) активиране на калциневрин, зависима от Ca2 плюс канал фосфатаза, обръща медиираната от PKC десенсибилизация на mGluR5 [41]. Освен това, mGluR1 може да регулира нагоре NMDAR каскадата в кортикалните неврони чрез активиране на богата на пролин тирозин киназа (Pyk2) на Ca2 плюс -, калмодулин и Src [42]. В допълнение, медиираните от mGluR1/5- взаимодействия на Homer протеин също са значими. Homer може да фосфорилира IP3 и да активира рианодинови рецептори и Shank протеини, които са част от протеиновия комплекс NMDAR [43,44]. Свързването на Homer протеини и mGluR1/5 също активира Akt чрез включване на фосфоинозитид 3-киназа (PI3K), фосфоинозитид-зависима киназа (PDK1) и PI3K енхансер (PIKE), което води до невропротекция (Фигура 1) [45] ,46]. Въпреки че mGluR от група I се свързват с G q/11, свръхекспресията на тези рецептори показва свързване и с G s и G i/o. По подобен начин е показано, че mGluR1a се свързва с G i/o, което води до стимулиране на cAMP в свръхекспресирани клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO) [47]. Този пример предполага, че mGluR от група I могат да се свързват с различни G-протеини и разбирането им може да разкрие ендогенни рецепторни механизми в нативна форма, което може да доведе до разбиране на тези рецепторни механизми и in vivo.

Освен това, mGluRs от група I също модулират ERK сигнализиращата каскада чрез IP3- стимулирано Ca2 плюс освобождаване, Homer протеини и Pyk2 [48,49]. Активирането на ERK е важно за модулирането на клетъчния растеж, диференциация и оцеляване, както и за увеличаването на невротрофични фактори като невротрофичен фактор, получен от мозъка (BDNF) [50], което показва, че mGluR-медиираната невропротекция от група I може да разчита на активиране на ERK сигнализация. Въпреки това, както беше обсъдено по-горе, mGluR5 е по-силно експресиран в глиалните клетки, отколкото в невроните, по-специално в астроцитите (Фигура 2), където те образуват комплекси с IP3 и увеличават вътреклетъчния Ca2 плюс, за да улеснят освобождаването на глутамат и да допринесат за апоптозата на астроцитите [ 51–54]. Проучванията също установиха, че активирането на mGluR5 в кортикалните и хипокампалните астроцити може да стимулира MAPK пътищата и PLD сигнализирането [55,56]. Селективното активиране на mGluR5 от агонист инхибира микроглиалното активиране и свързаното с него невровъзпаление и невротоксичност чрез G q-сигналния трансдукционен път [57].

Група I mGluR десенсибилизация и трафик

Много GPCR претърпяват десенсибилизация чрез активиране на втория път на информатора, за да предпазят рецепторите от продължителна свръхстимулация. Десенсибилизацията е резултат от отделянето на специфичен GPCR от съответния включен G-протеин. Бяха оценени няколко механизма за десенсибилизация на GPCR и наблюденията показват, че процесът зависи от няколко факта, включително вида на рецептора, вида на лиганда и типа на системата [59–61]. Фосфорилирането играе решаваща роля в някои GPPCR десенсибилизация; фосфорилирането кара рецептора да се свърже с адапторни протеини, като -арестин, който пречи на свързването на G-протеин и води до генериране на втори път на информационен път [59]. За други ендоцитозата играе решаваща роля в десенсибилизацията [61].

Няколко киназа-зависими десенсибилизации на група I mGluRs са тествани досега и се вижда, че РКС е важен при агонист-медиираната десенсибилизация на група I mGluRs. Например, фосфорилирането на mGluR1a от PKC води до десенсибилизация на рецептора [62]. Интересно е, че е показано, че активирането на PKC засяга пътя на mGluR1, свързан с G q, но не засяга свързването на рецептора към пътя на cAMP. Тези данни показват селективна десенсибилизация на mGluR1 чрез PKC активиране [10]. Десенсибилизирането на mGluR5 е добре проучено, отколкото на mGluR1. Наличието на няколко серин/треонинови остатъка в mGluR5 вероятно участва в РКС-медиирания процес на десенсибилизация. mGluR5 има калмодулин-свързващо място и в базално състояние калмодулин взаимодейства с mGluR5 в областта на S881 и S890 местата на аминокиселинните остатъци на рецептора и е показано, че PKC фосфорилира тези две свързващи места [63]. За разлика от PKC-медиираното инхибиране на калмодулин, свързващ се с mGluR5 чрез фосфорилиране, калмодулин може да инхибира PKC-зависимото фосфорилиране на рецептора [64]. Тези данни предполагат, че PKC-зависимото фосфорилиране и калмодулин-свързването се противопоставят взаимно. PKA, друга зависима от втория месингър протеин киназа, показва противоположния ефект върху процеса на десенсибилизация на група I mGluR. Активирането на РКА води до дисоциация на адапторни протеини от С-терминала на рецептора и води до инхибиране на рецепторната ендоцитоза и агонист-зависима десенсибилизация на mGluR1 [62]. За много GPCR десенсибилизации G-протеин свързаните рецепторни кинази (GRKs) играят решаваща роля. GRK-медиирано фосфорилиране на специфични остатъци на рецептора води до свързване на -арестин, който разединява рецептора от съответните G-протеини [59–61]. Беше предложено от няколко проучвания, че GRK могат да регулират десенсибилизацията и на двата члена на група I mGluR, когато хетероложно се експресират в HEK293 клетки и първични неврони [65–67]. GRK2 е участвал в процеса на десенсибилизация на mGluR1 и mGluR5, който изглежда е независим от фосфорилирането [66,68]. Обратно, GRK4 показва селективна десенсибилизация на mGluR1 в церебеларните неврони на Purkinje, но не и на mGluR5 [67]; по същия начин, GRK5 засяга mGluR1-медиирания обмен на Purkinje [69]. Тъй като GRK обикновено не се ограничават до тяхната субстратна специфичност, беше предизвикателство да се намери GRK-медиирана остатъчна модификация в група I mGluRs.

Cistanche добавки

Препратки

1. Ферагути, Ф.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Метаботропен глутамат 1 рецептор: Текущи концепции и перспективи. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Джакария, М.; Парк, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Ким, И.-С.; Ganesan, P.; Чой, Д.-К. Индуцирано от невротоксичен агент увреждане при модел на невродегенеративно заболяване: Фокус върху участието на глутаматните рецептори. Отпред. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Борхес, К.; Боуи, Д.; Traynelis, SF Йонните канали на глутаматния рецептор. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Галвез, Т.; Prézeau, L. Еволюция, структура и механизъм на активиране на семейство 3/C G-протеин-свързани рецептори. Pharmacol. Там. 2003, 98, 325–354.

5. Уилард, SS; Koochekpour, S. Глутамат, глутаматни рецептори и сигнални пътища надолу по веригата. Вътр. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. Гербер, У.; Gee, C.; Benquet, P. Метаботропни глутаматни рецептори: Вътреклетъчни сигнални пътища. Curr. мнение Pharmacol. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Метаботропните глутаматни рецептори: Структура и функции. Неврофармакология 1995, 34, 1–26.

8. Рибейро, Ф.; Виейра, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Метаботропни глутаматни рецептори и невродегенеративни заболявания. Pharmacol. Рез. 2017, 115, 179–191.

9. Абдул-Гани, MA; Valiante, TA; Карлен, Полша; Pennefather, PS Метаботропни глутаматни рецептори, свързани с производството на IP3, медиират инхибирането на IAHP в зъбчати гранулирани неврони на плъх. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.

10. Дхами, ГК; Ferguson, SS Регулиране на метаботропното глутаматно рецепторно сигнализиране, десенсибилизация и ендоцитоза. Pharmacol. Там. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Разкриване на функциите на пресинаптичните метаботропни глутаматни рецептори в централната нервна система. J. Pharmacol. Exp. Там. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Верма, А.; Vallabhajosula, S.; Той, Б.; Kothari, PJ; Прайър, К.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT показва повишена регулация на mGluR5 при болестта на Паркинсон. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.

13. Берг, Д.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Егерт, К.; Чоти, И.; Storch, A.; Huber, H.; Морели-Канело, М.; Стамелу, М.; Ries, V.; et al. AFQ056 лечение на дискинезии, предизвикани от леводопа: Резултати от 2 рандомизирани контролирани проучвания. пн. Разстройство. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Браманти, П.; Blandini, F. Продължителната блокада на NMDA или mGluR5 глутаматните рецептори намалява нигростриаталната дегенерация, като същевременно индуцира селективни метаболитни промени в базалните ганглийни вериги в модел на гризачи на болестта на Паркинсон. Neurobiol. дис. 2006, 22, 1–9.

15. Цена, DL; Rockenstein, E.; Убхи, К.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Картие, А.; Спенсър, Б.; Патрик, C.; Desplats, P.; et al. Промени в експресията и сигнализирането на mGluR5 при болест на Lewy Body и трансгенни модели на алфа-синуклеинопатия - последствия за екситотоксичността. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Джан, Ю.-Н.; Фан, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Жан, S.-Q.; Zhang, H. Метаботропният глутаматен рецептор 5 инхибира индуцираното от синуклеин възпаление на микроглията, за да се предпази от невротоксичност при болестта на Паркинсон. J. Невровъзпаление 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Джан, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Чен, Дж.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Ефекти на mGluR5 антагонисти върху пациенти с болест на Паркинсон с L-Dopa-индуцирана дискинезия: систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. Отпред. Стареене на неврологията. 2018, 10, 262.

18. Крабе, М.; Ван дер Перен, А.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Променен mGluR5 потенциал за свързване и концентрация на глутамин в 6-OHDA плъх модел на остра болест на Паркинсон и леводопа-индуцирана дискинезия. Neurobiol. Стареене 2018, 61, 82–92.

19. Мартин, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Price, DL Клетъчна локализация на метаботропен глутаматен рецептор в мозъка на плъх. Neuron 1992, 9, 259–270.

20. Абе, Т.; Сугихара, Х.; Nawa, H.; Шигемото, Р.; Мизуно, Н.; Nakanishi, S. Молекулярна характеристика на нов метаботропен глутаматен рецептор mGluR5, свързан с инозитол фосфат/Ca2 плюс сигнална трансдукция. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Пакет, М.; Smith, Y. Диференциална субклетъчна локализация на mGluR1a и mGluR5 в Substantia Nigra на плъх и маймуна. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Шигемото, Р.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Сугихара, Х.; Наканиши, С.; Mizuno, N. Имунохистохимична локализация на метаботропен глутаматен рецептор, mGluR5, в мозъка на плъх. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53–57.

23. Романо, С.; Sesma, MA; Макдоналд, Кънектикът; О'Мали, К.; Van den Pol, AN; Olney, JW Разпределение на имунореактивността на метаботропния глутаматен рецептор mGluR5 в мозъка на плъх. J. Comp. неврол. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Вътрешна история на група I метаботропни глутаматни рецептори (mGluRs). Вътр. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.

25. Катания, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Метаботропните глутаматни рецептори се регулират различно по време на развитието. Neuroscience 1994, 61, 481–495.

26. Лопес-Бендито, Г.; Шигемото, Р.; Fairén, A.; Luján, R. Диференциално разпределение на група I метаботропни глутаматни рецептори по време на кортикалното развитие на плъх. Церебр. Cortex 2002, 12, 625–638.

27. Романо, С.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Подобрена ранна експресия на развитие на метаботропния глутаматен рецептор mGluR5 в мозъка на плъх: протеин, варианти на снаждане на иРНК и регионално разпределение. J. Comp. неврол. 1996, 367, 403–412.

28. Мартинес-Галан, JR; Лопес-Бендито, Г.; Лухан, Р.; Шигемото, Р.; Fairén, A.; Valdeolmillos, М. Cajal-Retzius клетки в ранния постнатален миши кортекс селективно експресират функционални метаботропни глутаматни рецептори. Евро. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Лухан, Р.; Nusser, Z.; Робъртс, JDB; Шигемото, Р.; Somogyi, P. Перисинаптично местоположение на метаботропни глутаматни рецептори mGluR1 и mGluR5 върху дендрити и дендритни шипове в хипокампуса на плъх. Евро. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Карим, Ф.; Carlton, SM; Iv, RWG Метаботропните глутаматни рецептори от периферна група I модулират ноцицепцията при мишки. Нац. Neurosci. 2001, 4, 417–423.

31. Джан, Й.; Чен, К.; Слоун, SA; Бенет, ML; Scholze, AR; О'Кийф, С.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Рудериш, Н.; et al. РНК-секвениращ транскриптом и база данни за снаждане на глия, неврони и васкуларни клетки на мозъчната кора. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Цучия, Д.; Кунишима, Н.; Камия, Н.; Jingami, H.; Morikawa, K. Структурни изгледи на лиганд-свързващите ядра на метаботропен глутаматен рецептор, комплексиран с антагонист и глутамат и Gd 3 плюс. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2002, 99, 2660–2665.

33. Ву, Х.; Wang, C.; Грегъри, KJ; Хан, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Катрич, В.; Meiler, J.; Черезов, В.; et al. Структура на клас C GPCR метаботропен глутаматен рецептор 1, свързан с алостеричен модулатор. Наука 2014, 344, 58–64.

34. Доре, AS; Окраса, К.; Пател, JC; Серановега, MJ; Бенет, Калифорния; Кук, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Хан, С.; Техан, Б.; et al. Структура на клас С GPCR метаботропен глутаматен рецептор 5 трансмембранен домен. Нац. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Enrich, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Франко, Р.; Ciruela, F. Метаботропен глутаматен рецептор тип 1 се локализира в богати на кавеолин плазмени мембранни фракции с ниска плътност. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Франческони, А.; Кумари, Р.; Zukin, RS Регулиране на трафика и сигнализирането на метаботропния глутаматен рецептор от група I по пътя на кавеоларния/липидния сал. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Кумари, Р.; Кастило, С.; Francesconi, A. Агонист-зависимото сигнализиране от група I метаботропни глутаматни рецептори се регулира от асоцииране с липидни домейни. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. Херманс, Е.; Challiss, J. Структурни, сигнални и регулаторни свойства на метаботропните глутаматни рецептори от група I: Прототипно семейство C G-протеин-свързани рецептори. Biochem. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Лей, С.; Orser, BA; Дудек, Е.; Browning, MD; Macdonald, JF G-протеин-свързаните рецептори действат чрез протеин киназа С и Src за регулиране на NMDA рецепторите. Нац. Neurosci. 1999, 2, 331–338.

40. Алагарсами, С.; Марино, MJ; Роуз, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Активирането на NMDA рецепторите обръща десенсибилизацията на mGluR5 в естествени и рекомбинантни системи. Нац. Neurosci. 1999, 2, 234–240.

41. Хайдингер, В.; Manzerra, P.; Уанг, XQ; Strasser, U.; Ю, SP; Чой, DW; Behrens, MM Метаботропен глутаматен рецептор 1-индуцира регулиране на потока на NMDA рецептора: медиация чрез Pyk2/Src-семейство киназен път в кортикални неврони. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Юан, JP; Ланахан, АА; Leoffert, K.; Ли, М.; Линден, DJ; Worley, PF Homer свързва нов богат на пролин мотив и свързва група 1 метаботропни глутаматни рецептори с IP3 рецептори. Neuron 1998, 21, 717–726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Юан, JP; Петралия, RS; Brakeman, P.; Доан, А.; Аакалу, ВК; Ланахан, АА; Шенг, М.; et al. Свързване на mGluR/Homer и PSD-95 комплекси от фамилията Shank на постсинаптични протеини на плътност. Neuron 1999, 23, 583–592.

44. Ронг, Р.; Ahn, J.-Y.; Хуанг, Х.; Нагата, Е.; Калман, Д.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Снайдер, SH; Ye, K. PI3 киназа енхансер — Homer комплекс свързва mGluR1 с PI3 киназа, предотвратявайки невронна апоптоза. Нац. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Хоу, Л.; Klann, E. Активирането на фосфоинозитид 3-Kinase-Akt-Mammalian Target на Rapamycin Signal Pathway е необходимо за дългосрочна депресия, зависима от метаботропния глутаматен рецептор. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Арамори, И.; Nakanishi, S. Сигнална трансдукция и фармакологични характеристики на метаботропен глутаматен рецептор, mGluRl, в трансфектирани СНО клетки. Neuron 1992, 8, 757–765.

47. Мао, Л.; Янг, Л.; Танг, Q.; Самдани, С.; Джан, Г.; Wang, JQ Протеинът на скелето Homer1b/c свързва метаботропния глутаматен рецептор 5 с извънклетъчните сигнално-регулирани протеин киназни каскади в невроните. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Никодемо, А.А.; Пампило, М.; Ферейра, LT; Дейл, LB; Cregan, T.; Рибейро, FM; Ferguson, SS Pyk2 разединява сигнализирането на G протеин на метаботропния глутаматен рецептор, но улеснява активирането на ERK1/2. Mol. Мозък 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Трофичен ефект на глутамата. Curr. Връх. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.

50. Бибер, К.; Лори, DJ; Berthele, A.; Зомър, Б.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Ван Калкър, Д.; Boddeke, HWGM експресия и сигнализиране на група I метаботропни глутаматни рецептори в астроцити и микроглия. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Милър, С.; Romano, C.; Cotman, CW Повишена регулация на растежен фактор на фосфоинозитид-свързан метаботропен глутаматен рецептор в кортикални астроцити. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

52. Пасти, Л.; Волтера, А.; Позан, Т.; Carmignoto, P. Вътреклетъчни калциеви осцилации в астроцитите: Силно пластична, двупосочна форма на комуникация между неврони и астроцити In situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Метаботропни глутаматни рецептори: Физиология, фармакология и болест. Annu. Rev. Pharmacol. Токсикол. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Сари, Е.; Picatoste, F. Група I метаботропни глутаматни рецептори медиират фосфолипаза D стимулация в култивирани астроцити на плъхове. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Фосфорилиране на митоген-активирана протеин киназа в култивирана кортикална глия на плъх чрез стимулиране на метаботропни глутаматни рецептори. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.

56. Бърнс, КР; Стоика, Б.; Loane, D.; Ричо, А.; Дейвис, М.; Faden, AI Активирането на метаботропния глутаматен рецептор 5 инхибира микроглиалното свързано възпаление и невротоксичност. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Яковели, Л.; Бруно, В.; Салваторе, Л.; Melchiorri, D.; Градини, Р.; Caricasole, A.; Барлета, Е.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Нативните метаботропни глутаматни рецептори от група III са свързани с митоген-активираните протеин киназни/фосфатидилинозитол-3-киназни пътища. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Ролята на рецепторните кинази и арестините в G протеин - свързана рецепторна регулация. Annu. Rev. Pharmacol. Токсикол. 1998, 38, 289–319.

59. Кели, Е.; Бейли, С.; Henderson, G. Агонист-селективни механизми на GPCR десенсибилизация. бр. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Развиващи се концепции в G протеин-свързаната рецепторна ендоцитоза: Ролята в рецепторната десенсибилизация и сигнализиране. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 1–24.

61. Франческони, А.; Duvoisin, RM Противоположни ефекти на протеин киназа С и протеин киназа А върху сигнализирането на метаботропния глутаматен рецептор: Селективна десенсибилизация на пътя на инозитол трифосфат/Ca 2 плюс чрез фосфорилиране на домейна на свързване на рецептор-G протеин. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Роля на фосфорилирането на протеин киназа С при бърза десенсибилизация на метаботропния глутаматен рецептор. Neuron 1998, 20, 143–151.

63. Минаками, Р.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Фосфорилирането и калмодулиновото свързване на метаботропния глутаматен рецептор подтип 5 (mGluR5) са антагонистични in vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. Дейл, ЛБ; Бхаттачаря, М.; Anborgh, PH; Мърдок, Б.; Бхатия, М.; Наканиши, С.; Ferguson, SS G Протеин-свързан рецептор Киназа-медиирана десенсибилизация на метаботропния глутаматен рецептор 1A предпазва от клетъчна смърт. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. Дейл, ЛБ; Babwah, AV; Бхаттачаря, М.; Келвин, DJ; Ferguson, SS Пространствено-времеви модели на медиирани от метаботропен глутаматен рецептор инозитол 1,4,5-трифосфат, калций и протеин киназа С колебания: Не се изисква фосфорилиране на зависим от протеин киназа С рецептор. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. Соренсен, SD; Conn, P. G протеин-свързани рецепторни кинази регулират функцията и експресията на метаботропния глутаматен рецептор 5. Неврофармакология 2003, 44, 699–706.

67. Рибейро, Ф.; Ферейра, LT; Пакет, М.; Cregan, T.; Динг, К.; Грос, Р.; Ferguson, SS Независимо от фосфорилирането регулиране на десенсибилизация и интернализация на метаботропен глутаматен рецептор 5 от G протеин-свързана рецепторна киназа 2 в неврони. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Салезе, М.; Салваторе, Л.; Д'Урбано, Е.; Сала, Г.; Сторто, М.; Launey, T.; De Blasi, A.; Николети, Ф.; Knopfel, T. G-протеин-свързаната рецепторна киназа GRK4 медиира хомоложна десенсибилизация на метаботропни глутаматни рецептори. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Ямасаки, Т.; Фуджинага, М.; Кавамура, К.; Фуруцука, К.; Ненгаки, Н.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Такей, М.; Хашимото, Х.; Юи, Дж.; et al. Динамични промени в striatal mGluR1, но не и mGluR5 по време на патологична прогресия на болестта на Паркинсон при човешки алфа-синуклеин A53T трансгенни плъхове: мулти-PET образно изследване. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* и Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Катедра по приложни науки за живота, висше училище, програма BK21, университет Konkuk, Chungju 27478, Корея; шофиул_azam@hotmail.com (СА); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Изследователски център за деменция в Мелбърн, Институтът по неврология и психично здраве на Флори, Университетът в Мелбърн, Парквил, VIC 3052, Австралия

3 Катедра по биотехнологии, Колеж по биомедицински и здравни науки, Изследователски институт по възпалителни заболявания (RID), Университет Конкук, Chungju 27478, Корея

* Кореспонденция: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Тел.: плюс 82-43-840-3905 (I.-SK); плюс 82-43-840-3610 (D.-KC); Факс: плюс 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Тези автори допринесоха еднакво за тази работа.